Содержание 2
Введение 3
Постановка задачи 5
Обзорлитературы 6
Глава 1. Клинические исследования 7
1.1 Определение клинических исследований 7
1.2 Виды и фазы КИ 9
1.3 Рандомизация в КИ 15
Глава 2. Поиск дисбаланса 19
2.1 Теоретический поиск дисбаланса 19
2.2 Поиск дисбаланса на практике 23
Выводы 32
Заключение 33
Список литературы 34
Приложения 36
Приложение 1 36
Приложение 2 40
Обычно, в клинических исследованиях пациенты случайным образом назначаются в контрольные группы терапии равного размера. Контрольные группы равного размера планируются как по статистическим, так и по нормативным, эстетическим причинам. Статистический анализ наиболее эффективен, когда размеры группы равны, мощность исследования максимальна. Выбор равных групп также согласуется с предположением в начале исследования, что каждое из назначений лечения в равной степени может принести пользу пациенту, а также, что каждое из назначений лечения равновероятно может достаться участнику исследования. Предпочтительно поддерживать равные группы применения лечения в течение всего исследования. Если период регистрации достаточно длинный, чтобы произошли изменения в потенциальных переменных смешивания, таких как новые вспомогательные процедуры или новые критерии направления, поддержание равных групп в ходе исследования уменьшает потенциальный источник предвзятости регуляторными органами. В испытаниях, в которых пациентов вводят последовательно, используется модификация строгих случайных назначений, чтобы гарантировать, что группы будут иметь примерно одинаковый размер и будут уравновешиваться в течении всего времени исследования.
Один из способов достижения баланса в числе пациентов, назначенных для каждого лечения во времени, заключается в планировании назначений с использованием блоковой рандомизации [16]. В каждом блоке содержится равное количество присвоений к группе, которые перечислены в произвольном порядке. Назначения лечения участникам выдаются последовательно в блоках. По мере заполнения каждого блока, количество пациентов во всех группах лечения возвращается в идеальный баланс. В идеале группы терапии сходны по отношению к прогностическим факторам, которые могут повлиять на ход лечения. Исходя из того, что важные различия между группами могут произойти случайно, схема рандомизации может быть стратифицирована для важных ковариат, чтобы обеспечить в них баланс по группам терапии. Если используется стратификация, блоковая рандомизация может быть выполнена в пределах страт, чтобы обеспечить равные группы в каждой страте. При блоковой рандомизации со стратификацией дисбаланс все еще может иметь место для испытания в целом, особенно если имеется большое количество страт или размеры блока слишком велики по сравнению с количеством пациентов и групп лечения. При планировании должен быть достигнут некоторый компромисс между желанием стратифицировать все важные ковариаты и желанием иметь равные группы лечения как внутри слоев, так и в целом.
В диссертации рассматриваются известные подходы для поиска дисбаланса в момент старта исследования, дорабатываются, а также создается новый подход к решению данной проблемы.
Актуальность рассматриваемой темы заключается в том, что на старте клинического исследования очень часто не уделяется внимание прогнозам распределения участников по группам лечения. Из-за этого в конце исследования получается не равное распределение пациентов по группам терапии, нарушение правовых документов, таких как информированное согласие, в котором сказано, что участник может попасть в каждую из групп лечения равновероятно. А также в худшем случае невозможность правильно анализировать полученные данные, что приведет к повторению того же самого исследования с уже оцененными прогнозами дисбаланса и измененным количеством прогностических факторов. А это повторение огромных затрат бюджетов.
Постановка задачи
При планировании рандомизационного клинического исследования со стратификацией необходимо учитывать прогнозы для дисбаланса количества участников исследования между группами терапии. А также вычислить потенциал рандомизационного списка для невозможности статистического анализа получившихся данных.
Задачи магистерской диссертации:
1. Поиск и рассмотрение существующих решений данной проблемы
2. Исследование путей вычисления оценки возможности проведения исследования с входными параметрами в виде количества участников и количества страт;
3. Практическая проверка полученных теоретических вычислений;
4. Создание программного продукта для оценки рандомизационных списков.
В ходе выполнения магистерской диссертации были исследованы существующие методы поиска дисбаланса между группами лечения в клиническом исследовании. Были найдены новые пути решения данной проблемы, проверены на практике. Также был разработан программный продукт с использованием языка программирования SAS9.4 (Statistical Analysis System) для оценки рандомизационных списков.
