Помощь студентам в учебе
КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ
|
Список сокращений 4
Введение 5
Актуальность проблемы 5
Цель исследования: 5
Задачи исследования: 5
Теоретическое значение исследования: 6
Практическое значение исследования: 7
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Современные представления об определении и классификации нейроэпителиальных опухолей 8
1.2. Эпидемиология нейроэпителиальных опухолей 11
1.3. Обзор клинических проявлений, характерных для нейроэпителиальных опухолей
1.4. Основные аспекты диагностики нейроэпителиальных опухолей различных типов
1.5. Молекулярно-генетические маркеры, связанные с этиологией и патогенезом нейроэпителиальных опухолей 25
1.6. Злокачественная трансформация нейроэпителиальных опухолей 30
Глава 2. Материал и методы 35
2.1. Материал исследования 35
2.2. Методы исследования 35
2.2. Статистическая обработка результатов 36
Глава 3. Результаты собственных исследований. 37
3.1. Частота встречаемости мутации IDH в глиомах GII/GIII 37
3.2. Частота встречаемости ко-делеции 1p19q в глиомах GII/GIII 37
3.3. Частота встречаемости уровней экспрессии генов TP, MGMT, PDGFR-α, VEGF, C-kit, β-тубулина в глиомах GII/GIII 38
3.4. Частота злокачественной трансформации у больных с астроцитомами GII/GIII 39
3.5. Частота злокачественной трансформации у больных с олигодендроглиомами GII/GIII 40
3.6. Сравнительная морфо-генетическая характеристика ДАGII и ОДГGII при их злокачественной трансформации в ААGIII, АОДГGIII или вторичную ГБGIV 41
3.7. Сравнительная морфо-генетическая характеристика ААGIII и АОДГGIII при их злокачественной трансформации во вторичную ГБGIV 45
3.8. Изменения экспрессии генов при злокачественной трансформации опухолей 48
3.9. Зависимость безрецидивной выживаемости от экспрессии генов и тактики лечения 50
3.11. Зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ДАGII/ОДГGII 52
3.12. Зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ААGIII/АОДГGIII 55
3.13. Анализ клинических и молекулярно-генетических факторов риска наступления злокачественной трансформации 58
Глава 4. Заключение 60
Выводы 62
Список литературы 65
Приложения 75
Приложение 1. Классификация опухолей ЦНС ВОЗ (2016) [5,6] 75
Введение 5
Актуальность проблемы 5
Цель исследования: 5
Задачи исследования: 5
Теоретическое значение исследования: 6
Практическое значение исследования: 7
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Современные представления об определении и классификации нейроэпителиальных опухолей 8
1.2. Эпидемиология нейроэпителиальных опухолей 11
1.3. Обзор клинических проявлений, характерных для нейроэпителиальных опухолей
1.4. Основные аспекты диагностики нейроэпителиальных опухолей различных типов
1.5. Молекулярно-генетические маркеры, связанные с этиологией и патогенезом нейроэпителиальных опухолей 25
1.6. Злокачественная трансформация нейроэпителиальных опухолей 30
Глава 2. Материал и методы 35
2.1. Материал исследования 35
2.2. Методы исследования 35
2.2. Статистическая обработка результатов 36
Глава 3. Результаты собственных исследований. 37
3.1. Частота встречаемости мутации IDH в глиомах GII/GIII 37
3.2. Частота встречаемости ко-делеции 1p19q в глиомах GII/GIII 37
3.3. Частота встречаемости уровней экспрессии генов TP, MGMT, PDGFR-α, VEGF, C-kit, β-тубулина в глиомах GII/GIII 38
3.4. Частота злокачественной трансформации у больных с астроцитомами GII/GIII 39
3.5. Частота злокачественной трансформации у больных с олигодендроглиомами GII/GIII 40
3.6. Сравнительная морфо-генетическая характеристика ДАGII и ОДГGII при их злокачественной трансформации в ААGIII, АОДГGIII или вторичную ГБGIV 41
3.7. Сравнительная морфо-генетическая характеристика ААGIII и АОДГGIII при их злокачественной трансформации во вторичную ГБGIV 45
3.8. Изменения экспрессии генов при злокачественной трансформации опухолей 48
3.9. Зависимость безрецидивной выживаемости от экспрессии генов и тактики лечения 50
3.11. Зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ДАGII/ОДГGII 52
3.12. Зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ААGIII/АОДГGIII 55
3.13. Анализ клинических и молекулярно-генетических факторов риска наступления злокачественной трансформации 58
Глава 4. Заключение 60
Выводы 62
Список литературы 65
Приложения 75
Приложение 1. Классификация опухолей ЦНС ВОЗ (2016) [5,6] 75
Актуальность проблемы
На данный момент хирургический метод является господствующим в лечении таких нейроэндокринных опухолей, как глиомы головного мозга, и можно констатировать, что несмотря на возможности современной нейрохирургии, подавляющее большинство опухолей склонно к рецидивированию, которое с высокой долей вероятности сопровождается злокачественной трансформацией первичного новообразования. Данная тенденция наблюдается повсеместно и существенно ухудшает прогноз пациентов с этой патологией, несколько нивелируя прогностическое значение гистологической структуры опухоли в связи с высокой частотой последующей трансформации. Кроме того, современные стандарты и рекомендации по лекарственному лечению глиом головного мозга не имеют четкой доказательной базы и зачастую противоречат друг другу, основываясь на небольшом числе исследований. На нынешнем этапе развития нейроонкологии не существует четких маркеров и предикторов лекарственного лечения опухолей головного мозга, а действующие стандарты не всегда позволяют добиваться эффективных терапевтических результатов. Наряду с проблемами стратегии лечения обращает на себя внимание отсутствие прогностических маркеров течения глиальных опухолей головного мозга, как клинических, так и молекулярно-генетических факторов, позволяющих так или иначе предсказать вероятность рецидивирования и злокачественной трансформации.
Цель исследования:
Определить клинические и молекулярно-генетические характеристики глиом головного мозга до и после их злокачественной трансформации
Задачи исследования:
1. Изучить частоту встречаемости молекулярно-генетических маркеров (мутаций в генах IDH1, IDH2, ко-делеции 1p19q, уровней экспрессии генов: MGMT, VEGF, PDGFR, TP, c-kit) в ДАGII, ААGIII, ОДГGII и АОДГGIII
2. Определить частоту злокачественной трансформации глиом GII/GIII
3. Выявить группы риска злокачественной трансформации у больных с глиомами GII/GIIIв зависимости от клинических и молекулярно-генетических аспектов с целью оптимизации тактики лечения
4. Оценить изменения уровней экспрессии генов MGMT, VEGF, PDGFR, TP, c-kit после злокачественной трансформации глиом GII/GIII
5. Выявить зависимость длительности безрецидивной и общей выживаемости от наличия мутации в генах IDH1 и IDH2, ко-делеции 1p19q, проводимого лечения и уровня экспрессии генов MGMT, VEGF, PDGFR, TP, c-kit.
6. Провести сравнительную морфо-генетическую характеристику опухолей при их злокачественной трансформации
Теоретическое значение исследования:
В рамках данного исследования было проанализирована молекулярно-генетическая картина нейроэпителиальных опухолей с учетом их биологической гетерогенности, произведена оценка экспрессии основных генов, характерных для данных опухолевых подтипов как до рецидива и злокачественной трансформации, так и после. Была проанализирована частота рецидивирования и злокачественной трансформации нейроэпителиальных опухолей на примере популяции г. Санкт-Петербурга, выявлены биологические и молекулярно-генетические факторы риска злокачественной трансформации, оценены показатели выживаемости, такие как безрецидивная выживаемость и общая выживаемость и рассчитана возможная зависимость данных показателей от молекулярной структуры опухоли, тактики лечения и различных клинических факторов, а также была описана морфологическая характеристика новообразований головного мозга до и после их злокачественной трансформации. Данная работа дает представление об этиопатогенезе развития нейроэпителиальных опухолей, формирует понятие о комплексе изменений клинического, генетического и морфологического характера, сопутствующих такому распространенному и малоизученному событию, как злокачественная трансформация, что имеет несомненную теоретическую ценность для понимая природы этой группы новообразований.
Практическое значение исследования:
В ходе исследования было проанализировано влияние клинических и молекулярных факторов на злокачественную трансформацию нейроэпителиальных опухолей, что имеет очевидное практическое значение, так как позволяет стратифицировать опухоли головного мозга на этапе диагностики для установления приблизительного риска возможной малигнизации. Кроме того, была изучена взаимосвязь молекулярно-генетических и клинических факторов и показателей выживаемости, что позволяет вывести возможные прогностические паттерны общей и безрецидивной выживаемости ещё на уровне обследования первичной опухоли. Немаловажным также представляется тот факт, что в рамках работы была оценена корреляция показателей выживаемости и терапевтического подхода, на основе чего можно указать предпочтительные с точки зрения более благоприятного прогноза лекарственные тактики и, наоборот, нежелательные для нейроэпителиальных опухолей лечебные стратегии. В дополнение к этому была проанализирована эффективность исследования определенных молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов лекарственного лечения и была выявлена корреляция экспрессии тех или иных генов и терапевтического ответа на определенные фармакологические средства. Вышеупомянутые этапы проведенной работы обладают практическим значением и способны оказать положительное влияние на лечебный подход к нейроэпителиальным опухолям.
На данный момент хирургический метод является господствующим в лечении таких нейроэндокринных опухолей, как глиомы головного мозга, и можно констатировать, что несмотря на возможности современной нейрохирургии, подавляющее большинство опухолей склонно к рецидивированию, которое с высокой долей вероятности сопровождается злокачественной трансформацией первичного новообразования. Данная тенденция наблюдается повсеместно и существенно ухудшает прогноз пациентов с этой патологией, несколько нивелируя прогностическое значение гистологической структуры опухоли в связи с высокой частотой последующей трансформации. Кроме того, современные стандарты и рекомендации по лекарственному лечению глиом головного мозга не имеют четкой доказательной базы и зачастую противоречат друг другу, основываясь на небольшом числе исследований. На нынешнем этапе развития нейроонкологии не существует четких маркеров и предикторов лекарственного лечения опухолей головного мозга, а действующие стандарты не всегда позволяют добиваться эффективных терапевтических результатов. Наряду с проблемами стратегии лечения обращает на себя внимание отсутствие прогностических маркеров течения глиальных опухолей головного мозга, как клинических, так и молекулярно-генетических факторов, позволяющих так или иначе предсказать вероятность рецидивирования и злокачественной трансформации.
Цель исследования:
Определить клинические и молекулярно-генетические характеристики глиом головного мозга до и после их злокачественной трансформации
Задачи исследования:
1. Изучить частоту встречаемости молекулярно-генетических маркеров (мутаций в генах IDH1, IDH2, ко-делеции 1p19q, уровней экспрессии генов: MGMT, VEGF, PDGFR, TP, c-kit) в ДАGII, ААGIII, ОДГGII и АОДГGIII
2. Определить частоту злокачественной трансформации глиом GII/GIII
3. Выявить группы риска злокачественной трансформации у больных с глиомами GII/GIIIв зависимости от клинических и молекулярно-генетических аспектов с целью оптимизации тактики лечения
4. Оценить изменения уровней экспрессии генов MGMT, VEGF, PDGFR, TP, c-kit после злокачественной трансформации глиом GII/GIII
5. Выявить зависимость длительности безрецидивной и общей выживаемости от наличия мутации в генах IDH1 и IDH2, ко-делеции 1p19q, проводимого лечения и уровня экспрессии генов MGMT, VEGF, PDGFR, TP, c-kit.
6. Провести сравнительную морфо-генетическую характеристику опухолей при их злокачественной трансформации
Теоретическое значение исследования:
В рамках данного исследования было проанализирована молекулярно-генетическая картина нейроэпителиальных опухолей с учетом их биологической гетерогенности, произведена оценка экспрессии основных генов, характерных для данных опухолевых подтипов как до рецидива и злокачественной трансформации, так и после. Была проанализирована частота рецидивирования и злокачественной трансформации нейроэпителиальных опухолей на примере популяции г. Санкт-Петербурга, выявлены биологические и молекулярно-генетические факторы риска злокачественной трансформации, оценены показатели выживаемости, такие как безрецидивная выживаемость и общая выживаемость и рассчитана возможная зависимость данных показателей от молекулярной структуры опухоли, тактики лечения и различных клинических факторов, а также была описана морфологическая характеристика новообразований головного мозга до и после их злокачественной трансформации. Данная работа дает представление об этиопатогенезе развития нейроэпителиальных опухолей, формирует понятие о комплексе изменений клинического, генетического и морфологического характера, сопутствующих такому распространенному и малоизученному событию, как злокачественная трансформация, что имеет несомненную теоретическую ценность для понимая природы этой группы новообразований.
Практическое значение исследования:
В ходе исследования было проанализировано влияние клинических и молекулярных факторов на злокачественную трансформацию нейроэпителиальных опухолей, что имеет очевидное практическое значение, так как позволяет стратифицировать опухоли головного мозга на этапе диагностики для установления приблизительного риска возможной малигнизации. Кроме того, была изучена взаимосвязь молекулярно-генетических и клинических факторов и показателей выживаемости, что позволяет вывести возможные прогностические паттерны общей и безрецидивной выживаемости ещё на уровне обследования первичной опухоли. Немаловажным также представляется тот факт, что в рамках работы была оценена корреляция показателей выживаемости и терапевтического подхода, на основе чего можно указать предпочтительные с точки зрения более благоприятного прогноза лекарственные тактики и, наоборот, нежелательные для нейроэпителиальных опухолей лечебные стратегии. В дополнение к этому была проанализирована эффективность исследования определенных молекулярно-генетических маркеров в качестве предикторов лекарственного лечения и была выявлена корреляция экспрессии тех или иных генов и терапевтического ответа на определенные фармакологические средства. Вышеупомянутые этапы проведенной работы обладают практическим значением и способны оказать положительное влияние на лечебный подход к нейроэпителиальным опухолям.
Частота встречаемости мутации IDH в ДАGII составила - 79%, ОДГGII - 100%, ААGIII – 60% , АОДГGIII - 86%. Частота встречаемости ко-делеции 1p19q в ДАGII составила - 19%, ОДГGII - 100%, ААGIII – 17% , АОДГGIII - 100%.
2. Рецидив первичной опухоли наблюдался в ДАGII наблюдался в 69%, ОДГGII– в 100 %, в ААGIII– в 35%, в АОДГGIII - 35%. Злокачественной трансформация в ДАGII наблюдалась в 95%, ОДГGII– в 100 %, в ААGIII– в 69%, в АОДГGIII - 20%.
3. При многофакторном анализе на риск быстрой трансформации ДАGII в ААGIII или вторичную ГБGIV оказали влияние возраст (p=0,009), уровень экспрессии генов: MGMT (р=0,003), TP (р=0,023) и был близок ген VEGF (р=0,054). При линейном анализе на риск трансформации повлияло накопление контраста опухолью (р=0,0014) и размер опухоли на первом МРТ (р=0,045).
4. При анапластической трансформации ДА/ОДГGII в АА/АОДГGIII и вт. ГБGIV числовое выражение Ct менялось в каждом исследуемом гене, но наиболее выражено в гене TP – в 71,4% (5/7), MGMT – в 62,5% (5/8), С-kit - в 62,5% (5/8) и VEGF – в 50% (4/8). При трансформации ААGIII и АОДГGIII во вт. ГБGIV числовое выражение Ct менялось в каждом исследуемом гене, но наиболее выражено в гене MGMT – в 66,7% (4/6), β-тубулин – в 80% (4/5), VEGF – в 80% (4/5)
5. На БРВ у больных с ДАGII и ААGIII оказывало влияние наличие мутации в гене IDH (р=0,051 и р<0,0001 соответственно). У больных с ААGIII наличие мутации в гене IDH увеличивало медиану ОВ, но без статистической достоверности (р=0,056). Присутствие ко-делеции 1p19q не влияло на БРВ и ОВ у больных с ДАGII и ААGIII
6. Морфологические факторы, сопутствующие злокачественной трансформации: пролиферация сосудов и эндотелия, повышение плотноклеточности опухоли, увеличение индекса пролиферативной активности, наличие некрозов (в случае вторичных глиобластом).
Выводы
В рамках исследования были получены результаты в рамках каждого тезиса, поставленного в цели и задачах. Была оценена частота встречаемости мутации IDH в глиомах GII/GIII: наиболее часто мутация IDH встречается в олигодендроглиальных опухолях, соответствуя в астроцитомах значениям, указанным в литературе. В целом для глиальных опухолей характерна высокая частота мутации IDH, превышающая во всех подтипах 50%. Примечательно, что для ААGIII частота мутации IDH ниже, чем в ДАGII – для последних характерна также более высокая частота злокачественной трансформации.
Была оценена частота встречаемости ко-делеции 1p19q в глиомах GII/GIII: для астроцитарных опухолей она стабильно невысокая при абсолютно подавляющей встречаемости в олигодендроглиальных новообразованиях вне зависимости от степени дифференцировки.
Была проанализирована частота встречаемости уровней экспрессии генов TP, MGMT, PDGFR-α, VEGF, C-kit, β-тубулина в глиомах GII/GIII. Низкие и средние значения экспрессии гена ТР во всех подтипах говорят об умеренном пролиферативном потенциале глиальных опухолей; преимущественно низкие и средние значения гена MGMT указывают на предположительно благоприятный терапевтический ответ на терапию алкильными агентами, в частности, темозоломидом; средние значения PDGFR-α в астроцитарных опухолях, средние и высокие в ОДГGII и и средние в АОДГGIII могут указывать на умеренный пролиферативный потенциал; относительно одинаково низкие и средние значения экспрессии гена VEGF в low-grade глиомах, возможно, указывают на в целом стабильный неоангиогенез в этих опухолях вне зависимости от grade; низкий и средний уровень экспрессии гена c-kit, возможно, является предиктором ответа опухолей на терапию иматинибом; стабильно высокий уровень экспрессии β-тубулина, возможно, говорит не в пользу эффективности терапии препаратами винкристина, паклитаксела и т.п.
Была изучена частота злокачественной трансформации глиом головного мозга – наиболее злокачественная транформация была характерна для диффузных астроцитом GII (95%) и олигодендроглиом GII (100%). В среднем частота злокачественной трансформации среди GII-III глиом составила 71%. Частота злокачественной трансформации для опухолей GIII несколько ниже. Как правило, трансформация происходит из GII в GIII и с GIII в GIV. Частота рецидивов опухолей перекликается с частотой злокачественной трансформации.
Были исследованы морфологические факторы, сопутствующие злокачественной трансформации: пролиферация сосудов и эндотелия, повышение плотноклеточности опухоли, увеличение индекса пролиферативной активности, наличие некрозов (в случае вторичных глиобластом).
Было изучено изменение уровня экспрессии генов при злокачественной трансформации: увеличение уровней экспрессии генов при трансформации ААGIII и АОДГGIII во вторичную ГБGIV подтверждает неблагоприятный прогноз заболевания, снижение чувствительности опухоли к терапии темозоломидом во 2-й линии терапии (в 75%, 3/4) и целесообразности назначения бевацизумаба при трансформации опухоли во вторичную ГБGIV, что подтверждается высоким уровнем экспрессии гена VEGF в материале от второй операции в 80% случаев (4/5).
Были проанализированы зависимость безрецидивной выживаемости от экспрессии генов и тактики лечения – длительной БРВ в случае ЗТ ДАGII/ОДГGII в ААGIII/АОДГGIII способствует проведение лучевой терапии в адъювантном режиме. При этом отмечалась связь низкой экспрессии MGMT, при которых БРВ достигала высоких значений. В случае ЗТ ААGIII/АОДГGIII во вторичную ГБGIV достоверно высокие значения БРВ отмечались при проведении химиолучевой терапии темозоломидом в первой линии и лучевой терапии с применением бевацизумаба и иринотекана во второй линии.
Была исследована зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ДАGII/ОДГGII: статистически достоверное увеличение БРВ наблюдалось в опухолях с мутацией IDH. Влияние мутации в генах IDH 1/2 на ОВ не оказалось столь выраженным. Наличие ко-делеции 1p19q не привело к статистическому увеличению БРВ/ОВ. Также была изучена зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ААGIII/АОДГGIII: статистически достоверное увеличение БРВ наблюдалось в опухолях с мутацией IDH. Мутация в генах IDH 1/2 также оказала положительное влияние на общую выживаемость. Наличие ко-делеции 1p19q не привело к статистическому увеличению БРВ/ОВ.
Наконец, был проведен анализ клинических и молекулярно-генетических факторов риска наступления злокачественной трансформации: на риск быстрой трансформации ДАGII в ААGIII или вторичную ГБGIV оказали влияние возраст (p=0,009), уровень экспрессии генов: MGMT (р=0,003), TP (р=0,023) и был близок ген VEGF (р=0,054). При линейном анализе на риск трансформации повлияло накопление контраста опухолью (р=0,0014) и размер опухоли на первом МРТ (р=0,045).
2. Рецидив первичной опухоли наблюдался в ДАGII наблюдался в 69%, ОДГGII– в 100 %, в ААGIII– в 35%, в АОДГGIII - 35%. Злокачественной трансформация в ДАGII наблюдалась в 95%, ОДГGII– в 100 %, в ААGIII– в 69%, в АОДГGIII - 20%.
3. При многофакторном анализе на риск быстрой трансформации ДАGII в ААGIII или вторичную ГБGIV оказали влияние возраст (p=0,009), уровень экспрессии генов: MGMT (р=0,003), TP (р=0,023) и был близок ген VEGF (р=0,054). При линейном анализе на риск трансформации повлияло накопление контраста опухолью (р=0,0014) и размер опухоли на первом МРТ (р=0,045).
4. При анапластической трансформации ДА/ОДГGII в АА/АОДГGIII и вт. ГБGIV числовое выражение Ct менялось в каждом исследуемом гене, но наиболее выражено в гене TP – в 71,4% (5/7), MGMT – в 62,5% (5/8), С-kit - в 62,5% (5/8) и VEGF – в 50% (4/8). При трансформации ААGIII и АОДГGIII во вт. ГБGIV числовое выражение Ct менялось в каждом исследуемом гене, но наиболее выражено в гене MGMT – в 66,7% (4/6), β-тубулин – в 80% (4/5), VEGF – в 80% (4/5)
5. На БРВ у больных с ДАGII и ААGIII оказывало влияние наличие мутации в гене IDH (р=0,051 и р<0,0001 соответственно). У больных с ААGIII наличие мутации в гене IDH увеличивало медиану ОВ, но без статистической достоверности (р=0,056). Присутствие ко-делеции 1p19q не влияло на БРВ и ОВ у больных с ДАGII и ААGIII
6. Морфологические факторы, сопутствующие злокачественной трансформации: пролиферация сосудов и эндотелия, повышение плотноклеточности опухоли, увеличение индекса пролиферативной активности, наличие некрозов (в случае вторичных глиобластом).
Выводы
В рамках исследования были получены результаты в рамках каждого тезиса, поставленного в цели и задачах. Была оценена частота встречаемости мутации IDH в глиомах GII/GIII: наиболее часто мутация IDH встречается в олигодендроглиальных опухолях, соответствуя в астроцитомах значениям, указанным в литературе. В целом для глиальных опухолей характерна высокая частота мутации IDH, превышающая во всех подтипах 50%. Примечательно, что для ААGIII частота мутации IDH ниже, чем в ДАGII – для последних характерна также более высокая частота злокачественной трансформации.
Была оценена частота встречаемости ко-делеции 1p19q в глиомах GII/GIII: для астроцитарных опухолей она стабильно невысокая при абсолютно подавляющей встречаемости в олигодендроглиальных новообразованиях вне зависимости от степени дифференцировки.
Была проанализирована частота встречаемости уровней экспрессии генов TP, MGMT, PDGFR-α, VEGF, C-kit, β-тубулина в глиомах GII/GIII. Низкие и средние значения экспрессии гена ТР во всех подтипах говорят об умеренном пролиферативном потенциале глиальных опухолей; преимущественно низкие и средние значения гена MGMT указывают на предположительно благоприятный терапевтический ответ на терапию алкильными агентами, в частности, темозоломидом; средние значения PDGFR-α в астроцитарных опухолях, средние и высокие в ОДГGII и и средние в АОДГGIII могут указывать на умеренный пролиферативный потенциал; относительно одинаково низкие и средние значения экспрессии гена VEGF в low-grade глиомах, возможно, указывают на в целом стабильный неоангиогенез в этих опухолях вне зависимости от grade; низкий и средний уровень экспрессии гена c-kit, возможно, является предиктором ответа опухолей на терапию иматинибом; стабильно высокий уровень экспрессии β-тубулина, возможно, говорит не в пользу эффективности терапии препаратами винкристина, паклитаксела и т.п.
Была изучена частота злокачественной трансформации глиом головного мозга – наиболее злокачественная транформация была характерна для диффузных астроцитом GII (95%) и олигодендроглиом GII (100%). В среднем частота злокачественной трансформации среди GII-III глиом составила 71%. Частота злокачественной трансформации для опухолей GIII несколько ниже. Как правило, трансформация происходит из GII в GIII и с GIII в GIV. Частота рецидивов опухолей перекликается с частотой злокачественной трансформации.
Были исследованы морфологические факторы, сопутствующие злокачественной трансформации: пролиферация сосудов и эндотелия, повышение плотноклеточности опухоли, увеличение индекса пролиферативной активности, наличие некрозов (в случае вторичных глиобластом).
Было изучено изменение уровня экспрессии генов при злокачественной трансформации: увеличение уровней экспрессии генов при трансформации ААGIII и АОДГGIII во вторичную ГБGIV подтверждает неблагоприятный прогноз заболевания, снижение чувствительности опухоли к терапии темозоломидом во 2-й линии терапии (в 75%, 3/4) и целесообразности назначения бевацизумаба при трансформации опухоли во вторичную ГБGIV, что подтверждается высоким уровнем экспрессии гена VEGF в материале от второй операции в 80% случаев (4/5).
Были проанализированы зависимость безрецидивной выживаемости от экспрессии генов и тактики лечения – длительной БРВ в случае ЗТ ДАGII/ОДГGII в ААGIII/АОДГGIII способствует проведение лучевой терапии в адъювантном режиме. При этом отмечалась связь низкой экспрессии MGMT, при которых БРВ достигала высоких значений. В случае ЗТ ААGIII/АОДГGIII во вторичную ГБGIV достоверно высокие значения БРВ отмечались при проведении химиолучевой терапии темозоломидом в первой линии и лучевой терапии с применением бевацизумаба и иринотекана во второй линии.
Была исследована зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ДАGII/ОДГGII: статистически достоверное увеличение БРВ наблюдалось в опухолях с мутацией IDH. Влияние мутации в генах IDH 1/2 на ОВ не оказалось столь выраженным. Наличие ко-делеции 1p19q не привело к статистическому увеличению БРВ/ОВ. Также была изучена зависимость безрецидивной и общей выживаемости от мутации IDH и ко-делеции 1p19q в случае ААGIII/АОДГGIII: статистически достоверное увеличение БРВ наблюдалось в опухолях с мутацией IDH. Мутация в генах IDH 1/2 также оказала положительное влияние на общую выживаемость. Наличие ко-делеции 1p19q не привело к статистическому увеличению БРВ/ОВ.
Наконец, был проведен анализ клинических и молекулярно-генетических факторов риска наступления злокачественной трансформации: на риск быстрой трансформации ДАGII в ААGIII или вторичную ГБGIV оказали влияние возраст (p=0,009), уровень экспрессии генов: MGMT (р=0,003), TP (р=0,023) и был близок ген VEGF (р=0,054). При линейном анализе на риск трансформации повлияло накопление контраста опухолью (р=0,0014) и размер опухоли на первом МРТ (р=0,045).