Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Диаминокарбеновые комплексы меди(I) как катализаторы в реакции азид-алкинового циклоприсоединения

Работа №131752

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы56
Год сдачи2020
Стоимость4345 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
26
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Используемые сокращения 4
Введение 5
I. Литературный обзор «Карбеновые комплексы меди в реакции азид-алкинового циклоприсоединения» 7
1. Общие сведения о реакции азид-алкинового циклоприсоединения. 7
1.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение Huisgen’а. 7
1.2. Медь катализируемое азид-алкиновое циклоприсоединение (CuAAC). 8
1.3. Механизм реакции CuAAC. 9
2. Карбеновые комплексы Cu(I) как катализаторы в реакции азид-алкинового циклоприсоединения. 11
2.1. Зависимость каталитической активности комплексов меди (I) от природы карбенового лиганда. 12
2.2. Зависимость каталитической активности от природы заместителей в комплексах типа NHC•CuX, SNHC•CuX и MIC•CuX. 15
2.3. Зависимость каталитической активности от размера карбенового цикла в комплексах типа SNHC•CuX. 17
2.4. Зависимость каталитической активности NHC/MIC/CAAC·CuX от природы Х в составе гетеролептических комплексов. 19
II. Обсуждение результатов 23
1. Получение диаминокарбеновых комплексов меди типа NHC•CuHal 23
2. Получение производных 4-оксо-1,4-дигидроциннолинов. 26
3. Исследование возможности проведения функционализации
N-пропаргилированных циннолиноновых производных по реакции CuAAC 31
III. Экспериментальная часть 35
1. Синтез оснований Шиффа (24) 35
2. Синтез имидазолиевых солей (25) 36
3. Синтез N-гетероциклических карбеновых комплексов меди(I) 37
4. Йодирование анилинов 38
5. Получение гидрокси-алкиновых производных (29) с использованием реакции Соногаширы 39
6. Получение замещённых циннолин-(1H)-4-онов (30) по реакции Рихтера 41
7. Пропаргиллирование производных
4-оксо-1,4-дигидроциннолина (32) 43
8. Исследование каталитической активности NHC•CuX в реакции медь(I)-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения 45
Выводы 47
Благодарности 48
Список литературы 49


В последние годы растет потребность в быстрых реакциях, отвечающих трем основным критериям идеального синтеза: эффективность, универсальность и селективность. Такие реакции используются в решении многих задач медицинской химии с помощью современных методов биологического скрининга [1]. Одной из таких реакций является азид-алкиновое циклоприсоединение. Открытие катализа солями меди(I) обеспечило высокую эффективность и селективность этого процесса, что сделало его самой используемой «клик-реакцией» на сегодняшний день. Среди известных каталитических систем особое место занимают диаминокарбеновые комплексы меди(I), являясь наиболее эффективными катализаторами для данной реакции благодаря их термической устойчивости и высокой активности [2].
Несмотря на широкое применение диаминокарбеновых комплексов в реакции азид-алкинового циклоприсоединения зависимость скорости реакции от структурных параметров катализатора и субстрата остаётся не вполне очевидной. Данное обстоятельство демонстрирует необходимость проведения дальнейших исследований реакции с использованием новых субстратов для лучшего понимания особенностей этого превращения. Потенциальная возможность использования данного инструмента для направленной модификации важных для фармакологии субстратов делает данную реакцию особенно ценной.
Таким образом целью данной работы стало исследование возможности использования азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемого диаминокарбеновыми комплексами меди(I), для пост-синтетической модификации производных 4-оксо-1,4-дигидроциннолинов (рис. 1). Последние ранее были предложены нашей научной группой в качестве фармакофоров, показавших высокую активность в лечении крыс с ожирением и метаболическим синдромом [3].
В рамках принятой фармакофорной гипотезы принципиально важно, чтобы модификация не затрагивала положения 3 и 6 циннолинового ядра, предположительно являющиеся сайтами связывания с активным центром фермента[3]. В свою очередь пропаргилирование циннолинона может стать удобным инструментом для дальнейшей функционализации и позволит использовать эти соединения для направленной модификации с помощью медь(I) катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC).
Таким образом для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
• Синтез производных 4-оксо-1,4-дигидроциннолина и определение возможности ихрегиоселективногоN-пропаргилирования;
• Получение серии диаминокарбеновых комплексов меди(I) (NHC·CuX), с разными стерическими параметрами лиганда и природой галогена Х;
• Исследование N-пропаргиллированных производных 4-оксо-1,4-дигидроциннолина в условиях реакции CuAACcбензилазидом в присутствии диаминокарбеновых комплексов меди(I).
Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакции азид-алкинового циклоприсоединения и роли диаминокарбеновых комплексов в ней. Далее следует обсуждение полученных результатов, экспериментальная часть, выводы и список литературы.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

1) Последовательность региоселективного N-пропаргилирования и последующего азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC) может быть использована для «атом-экономичной» направленной пост-синтетической модификации исследуемых производных 3-(гидроксиалкил)-4-оксо-1,4-дигидроциннолина.
2) Диаминокарбеновые комплексы меди(I) могут быть использованы в качестве эффективных каталитических систем в рамках реализованного подхода пост-синтетической модификации N-пропаргилированных производных 3-(гидроксиалкил)-4-оксо-1,4-дигидроциннолина.
3) В условиях исследуемой реакции активность комплексов IMes•CuHal выше в сравнении с IPr•CuHal, имеющих в своем составе более стерически загруженный лиганд
4) Каталитическая активность IMes•CuHal возрастает при варьировании природы галогена (Hal) в ряду Cl 5)Скорость CuAAC реакции 6-бром-3-(гидроксиметил)-4-оксо-1,4-дигидроциннолина c бензилазидом существенно зависит от природы растворителя и оказывается наибольшей в среде ацетонитрила.



1. Tron G.C. et al. Click chemistry reactions in medicinal chemistry: Applications of the 1,3-dipolar cycloaddition between azides and alkynes // Med. Res. Rev. 2008. Vol. 28, № 2. P. 278–308.
2. Díez-González S. et al. Complexes: Synthesis, characterization and catalytic activities in reduction reactions and Click Chemistry. on the advantage of using well-defined catalytic systems // Dalt. Trans. 2010. Vol. 39, № 32. P. 7595–7606.
3. Zakharova I.O. et al. 4-oxo-1 , 4-dihydrocinnoline Derivative with Phosphatase 1B Inhibitor Activity Enhances Leptin Signal Transduction in Hypothalamic Neurons. 2018. Vol. 54, № 4. P. 273–280.
4. Michael A. Ueber die Einwirkung von Diazobenzolimid auf Acetylendicarbonsäuremethylester // J. für Prakt. Chemie. 1893. Vol. 48, № 1. P. 94–95.
5. Huisgen R. Kinetics and Mechanism of 1,3-Dipolr Cycloadditions // Angew. Chemie Int. Ed. English. 1963. Vol. 2, № 11. P. 633–645.
6. Huisgen R. 1,3-Dipolar Cycloadditions // Proc. Chem. Soc. 1961. № October. P. 357–369.
7. Rostovtsev V. V et al. A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes // Angew. Chemie Int. Ed. 2002. Vol. 41, № 14. P. 2596–2599.
8. Tornøe C.W., Christensen C., Meldal M. Peptidotriazoles on Solid Phase : [ 1 , 2 , 3 ] -Triazoles by Regiospecific Copper ( I ) -Catalyzed 1 , 3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. 2002. № I. P. 3057–3064.
9. Himo F. et al. Copper ( I ) -Catalyzed Synthesis of Azoles . DFT Study Predicts Unprecedented Reactivity and Intermediates. 2005. № I. P. 210–216.
10. Rodionov V.O., Fokin V. V., Finn M.G. Mechanism of the ligand-free CuI-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reaction // Angew. Chemie - Int. Ed. 2005. Vol. 44, № 15. P. 2210–2215.
11. Rodionov V.O. et al. Ligand-Accelerated Cu-Catalyzed Azide - Alkyne Cycloaddition : A Mechanistic Report. 2007. № Figure 1. P. 2210–2215.
12. Hein J.E. et al. Copper(I)-catalyzed cycloaddition of organic azides and 1-iodoalkynes // Angew. Chemie - Int. Ed. 2009. Vol. 48, № 43. P. 8018–8021.
13. Straub B.F. μ-Acetylide and μ-alkenylidene ligands in “click” triazole syntheses // Chem. Commun. 2007. № 37. P. 3868–3870.
14. Fokin V. V. Enhanced Reactivity of Dinuclear Copper ( I ) Acetylides in Dipolar Cycloadditions. 2007. № I. P. 4389–4391.
15. Worrell B.T., Malik J.A., Fokin V. V. Direct Evidence of a Dinuclear Copper Intermediate in Cu(I)-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadditions // Science 2013. Vol. 340, № 6131. P. 457–460.
16. Meldal M., Tomøe C.W. Cu-catalyzed azide - Alkyne cycloaddition // Chem. Rev. 2008. Vol. 108, № 8. P. 2952–3015.
17. Jin L. et al. The Janus Face of the X Ligand in the Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 2015. Vol. 137, № 50. P. 15696–15698.
18. Chan T.R. et al. Polytriazoles as Copper ( I ) -Stabilizing Ligands in Catalysis. 2004. Vol. 41, № I. P. 2002–2004.
19. Lewis W.G. et al. Discovery and characterization of catalysts for azide-alkyne cycloaddition by fluorescence quenching // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126, № 30. P. 9152–9153.
20. Ortega-mun M. et al. Multivalent Neoglycoconjugates by Regiospecific Cycloaddition of Alkynes and Azides Using Organic-Soluble. 2002. № 6. P. 2–5.
21. Lazreg F., Nahra F., Cazin C.S.J. Copper – NHC complexes in catalysis // Coord. Chem. Rev. Elsevier B.V., 2015. Vol. 293–294. P. 48–79.
22. Díez-González S. et al. (NHC)copper(I)-catalyzed [3+2] cycloaddition of azides and Mono- Or disubstituted alkynes // Chem. - A Eur. J. 2006. Vol. 12, № 29. P. 7558–7564.
23. Egbert J.D., Cazin C.S.J., Nolan S.P. Copper N-heterocyclic carbene complexes in catalysis // Catal. Sci. Technol. 2013. Vol. 3, № 4. P. 912–926.
24. Lazreg F., Nahra F., Cazin C.S.J. Copper-NHC complexes in catalysis // Coordination Chemistry Reviews. 2015. Vol. 293–294. P. 48–79.
25. Bidal Y.D. et al. Copper(I) Complexes Bearing Carbenes Beyond Classical N-Heterocyclic Carbenes: Synthesis and Catalytic Activity in “Click Chemistry” // Adv. Synth. Catal. Wiley-VCH Verlag, 2015. Vol. 357, № 14–15. P. 3155–3161.
26. Kim Y. et al. Efficient synthesis of bulky N-Heterocyclic carbene ligands for coinage metal complexes // J. Organomet. Chem. Elsevier B.V, 2016. Vol. 820. P. 1–7.
27. Díez-González S., Stevens E.D., Nolan S.P. A [(NHC)CuCl] complex as a latent Click catalyst // Chem. Commun. 2008. № 39. P. 4747–4749.
28. Nakamura T. et al. Copper(I) 1,2,3-triazol-5-ylidene complexes as efficient catalysts for click reactions of azides with alkynes // Org. Lett. 2011. Vol. 13, № 4. P. 620–623.
29. Díez-González S., Nolan S.P. Stereoelectronic parameters associated with N-heterocyclic carbene (NHC) ligands: A quest for understanding // Coord. Chem. Rev. 2007. Vol. 251, № 5–6. P. 874–883.
30. Chesnokov G.A. et al. Eight-membered-ring diaminocarbenes bearing naphthalene moiety in the backbone: DFT studies, synthesis of amidinium salts, generation of free carbene, metal complexes, and solvent-free copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction // Dalt. Trans. Royal Society of Chemistry, 2017. Vol. 46, № 13. P. 4331–4345.
31. Sebest F. et al. Ring-Expanded N-Heterocyclic Carbenes for Copper-Mediated Azide–Alkyne Click Cycloaddition Reactions // ChemCatChem. 2018. Vol. 10, № 9. P. 2041–2045.
32. Chesnokov G.A. et al. Eight-membered-ring diaminocarbenes bearing naphthalene moiety in the backbone: DFT studies, synthesis of amidinium salts, generation of free carbene, metal complexes, and solvent-free copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reaction // Dalt. Trans. Royal Society of Chemistry, 2017. Vol. 46, № 13. P. 4331–4345.
33. Topchiy M.A. et al. Azide–Alkyne Cycloaddition (CuAAC) in Alkane Solvents Catalyzed by Fluorinated NHC Copper(I) Complex // European J. Org. Chem. 2019. Vol. 2019, № 5. P. 1016–1020.
34. Lin Y.C. et al. Mechanistic Study in Click Reactions by Using (N-Heterocyclic carbene)Copper(I) Complexes: Anionic Effects // Organometallics. 2019. Vol. 38, № 2. P. 223–230.
35. Citadelle C.A. et al. Simple and versatile synthesis of copper and silver N-heterocyclic carbene complexes in water or organic solvents // Dalt. Trans. 2010. Vol. 39, № 19. P. 4489–4491.
36. Hintermann L. Expedient syntheses of the N-heterocyclic carbene precursor imidazolium salts IPr•HCl, IMes•HCl and IXy•HCl // Beilstein J. Org. Chem. 2007. Vol. 3. P. 2–6.
37. Gibard C. et al. Simplified preparation of copper(I) NHCs using aqueous ammonia // Organometallics. 2013. Vol. 32, № 15. P. 4279–4283.
38. Wang W., Alexander C. Self-immolative polymers // Angew. Chemie - Int. Ed. 2008. Vol. 47, № 41. P. 7804–7806.
39. Borie C. et al. Enediynes bearing polyfluoroaryl sulfoxide as new antiproliferative agents with dual targeting of microtubules and DNA // Eur. J. Med. Chem. Elsevier Masson SAS, 2018. Vol. 148. P. 306–313.
40. Dey R., Ranu B.C. A convenient and efficient protocol for the synthesis of 4(1H)-cinnolones, 1,4-dihydrocinnolines, and cinnolines in aqueous medium: Application for detection of nitrite ions // Tetrahedron. Elsevier Ltd, 2011. Vol. 67, № 46. P. 8918–8924.
41. Ahmed A. et al. Palladium catalyzed one-pot synthesis of 2-(pyridin-4-yl) quinolines via a multicomponent unprecedented reaction of pyridine-4-carbaldehyde, 2-iodoaniline and triethylamine // RSC Adv. Royal Society of Chemistry, 2014. Vol. 4, № 95. P. 53137–53141.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.