Синтез тетразолильных аналогов природных аминокислот

ВВЕДЕНИЕ 5
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. структурные типы тетразолов 7
1.2 синтез тетразолсодержащих аминокислот 10
1.2.1 тетразолильный фрагмент как изостер а-карбоксильной группы 11
1.2.2 а-тетразолилкарбоновые кислоты 15
1.2.3 тетразолильный фрагмент в боковой цепи аминокислот 19
1.2.4 тетразолильные аналоги непротеиногенных аминокислот 23
1.3 тетразолсодержащие аналоги и производные аминокислот, обладающие биологической активностью 26
1.3.1 действие на центральную нервную систему 28
1.3.2 действие на сердечно-сосудистую систему 30
1.3.3 противоопухолевое действие 32
1.3.4 действие на бактерии и вирусы 33
2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 34
2.1 инструменты и методы 34
2.2 методика синтеза (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 34
2.2.1 получение медного комплекса L-орнитина 34
2.2.2 получение медного комплекса (28)-2-амино-5-(ди-трет-бутилоксикарбонил)пентановой кислоты 35
2.2.3 разрушение медного комплекса и получение (28)-2-(9И-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-ди-трет-бутилоксикарбонил)пентановой кислоты 35
2.2.4 получение трифорацетата (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-амино)пентановой кислоты 36
2.2.5 получение (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 36
2.2.6 получение (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 37
2.3 методика синтеза диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 37
2.3.1 получение диметилового эфира 2-аминопентановой кислоты 38
2.3.2 получение диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 38
2.4 методика синтеза 3-(4-гидроксифенил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропановой кислоты 39
3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 40
3.1 выбор модельных соединений 40
3.2 прогнозирование биологической активности 40
3.3 выбор методики синтеза тетразолильных аналогов природных аминокислот 44
3.4 выбор защитных групп 45
3.5 получение (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 46
3.5.1 образование медного комплекса L-орнитина 46
3.5.2 получение медного комплекса (28)-2-амино-5-(трет-бутилоксикарбонил)пентановой кислоты 47
3.5.3 разрушение медного комплекса и получение (28)-2-(9Н-флуорен-9- илметоксикарбонил)-5-ди-трет-бутилоксикарбонил) пентановой кислоты 48
3.5.4 получение (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-амино)пентановой кислоты 49
3.5.5 получение (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 50
3.5.6 получение (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 51
3.6 получение диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 53
3.6.1 получение диметилового эфира 2-аминопентановой кислоты 53
3.6.2 получение диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 53
3.7 получение3-(4-гидроксифенил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропановой кислоты 55
ВЫВОДЫ 57
СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 58
ПРИЛОЖЕНИЯ 63
Купить

Исследования в области фундаментальной нейрохимии позволили получить многочисленные данные по нейротрофическим ролям отдельных аминокислот. В деятельности мозга они имеют особое значение, выполняя роль нейромедиаторов, необходимы в профилактике ишемии и восстановлении после инсульта. Нарушение баланса содержания аминокислот и их производных в организме является одной из причин возникновения различных патологических процессов. В передаче нервных импульсов в ЦНС и на периферии принципиально важная роль принадлежит нескольким из них, которые прямо или косвенно воздействуют на функциональное состояние глутаматных рецепторов [1].
Глутаминовая кислота является наиболее распространённым возбуждающим нейротрансмиттером. Нервные импульсы стимулируют высвобождение глутамата внутрь синапса, который стимулирует глутамат-рецепторы постсинаптических клеток.
Орнитин - заменимая аминокислота, которая улучшает метаболизм мозга, способствует высвобождению гормона роста соматотропина и восстановлению поврежденных тканей.
Тирозин является предшественником норадреналина и дофамина, входит в состав белков всех известных живых организмов [2].
В последние десятилетия значительное внимание в фармацевтической промышленности уделяется разработке лекарственных средств на основе производных и аналогов природных аминокислот. Один из подходов при молекулярном дизайне таких биологически-активных веществ связан с введением в структуру соединений азотсодержащих гетероциклических фрагментов [3]. Одним из наиболее перспективных в данном контексте является тетразольный цикл. В ряду азолов, тетразолы обладают экстремальными свойствами. NH-незамещенные тетразолы являются достаточно сильными NH-кислотами, сопоставимыми по кислотности с карбоновыми кислотами и довольно слабыми бренстедовскими основаниями. Высокие метаболическая устойчивость и способность преодолевать биологические мембраны обеспечивают использование тетразольного цикла в качестве биоизостера некоторых функциональных групп биологически активных соединений [4].
Различают более 20 видов биологической активности тетразолов: противомикробную, гипотензивную, противовирусную, антигистаминную, ноотропную и др. Установлено, что введение тетразолильного фрагмента в молекулу органического субстрата, как правило, приводит не только к повышению эффективности, но и увеличению пролонгируемости действия лекарственного средства. При этом не происходит увеличения острой токсичности [5].
В связи с тем, что тетразолсодержащие аналоги аминокислот и пептидов обладают ноотропной активностью, они могут быть использованы при создании лекарственных препаратов нового поколения, действующих на центральную нервную систему [4].
В рамках данной работы была проанализирована литература по синтезу и биологической активности тетразолильных аналогов аминокислот. Синтезированы и охарактеризованы тетразолильные аналоги L-глутаминовой кислоты, L-тирозина и L- орнитина как потенциальных трансмиттеров. Кроме того, изучено влияние микроволнового излучения на образование тетразолильного аналога L-глутаминовой кислоты.
Купить