Современные методы медикаментозной терапии гепатозов у беременных
|
Оглавление 2
Список сокращений и условных обозначений 3
Введение 4
Актуальность темы 4
Цель и задачи исследования 8
Глава I 9
Литературная обзор 9
1. Этиология раннего токсикоза 9
2. Диагностика и лечение лечения ранних токсикозов 15
3. Лекарственные гепатопатии у беременных 22
4. Гепатопротекция во время беременности 28
Глава II 33
Материалы и методы 33
Глава III 37
1. Результаты исследования 37
2. Динамика клинических проявлений раннего токсикоза 41
3. Динамика лабораторных показателей 42
4. Обсуждение результатов 50
Заключение 55
Выводы 57
Список литературы 59
Приложение 71
Список сокращений и условных обозначений 3
Введение 4
Актуальность темы 4
Цель и задачи исследования 8
Глава I 9
Литературная обзор 9
1. Этиология раннего токсикоза 9
2. Диагностика и лечение лечения ранних токсикозов 15
3. Лекарственные гепатопатии у беременных 22
4. Гепатопротекция во время беременности 28
Глава II 33
Материалы и методы 33
Глава III 37
1. Результаты исследования 37
2. Динамика клинических проявлений раннего токсикоза 41
3. Динамика лабораторных показателей 42
4. Обсуждение результатов 50
Заключение 55
Выводы 57
Список литературы 59
Приложение 71
Актуальность темы
Связанные с беременностью заболевания печени поражают до 3% беременных женщин и являются наиболее частой причиной нарушения функции печени во время беременности. В тяжелых случаях они сопряжены со значительной заболеваемостью и смертностью как матери, так и плода [1].
Известно, что во время беременности физиологически происходит увеличение нагрузки на печень вследствие повышения выработки половых гормонов в плаценте, а также необходимости нейтрализации продуктов жизнедеятельности плода и обеспечение его питательными веществами. При неблагоприятных условиях возможен срыв компенсаторных возможностей организма, что приведет к нарушению функционирования экскреторных органов или обострению имевшихся заболеваний гепатобилиарной системы [2].
Диагностика заболевания печени, впервые возникших во время беременности, является крайне сложной клинической задачей, ввиду ограниченности диагностических возможностей у беременных, особенностями физиологических изменений ряда лабораторных показателей в этот период и расширением диапазона дифференциальной диагностики за счет включение специфических для беременности заболеваний печени.
Обычно ассоциированные с беременностью заболевания печени, (внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая печень беременных, HELLP-синдром, повреждение печени на фоне преэклампсии/эклампсии), манифестируют во второй половине беременности (2-3 триместр) [1-3]. Этиология повышения биохимических маркеров при повреждении печени в первом триместре (после исключения инфекционных, аутоиммунных и токсических причин) часто неясна. При этом умеренное повышение уровней показателей функции печени, на ранних сроках беременности или до ее наступления, может быть ассоциировано с развитием осложнений в третьем триместре. Примечательно, что повышение уровня АЛТ до беременности связано с 1,21-кратным увеличением риска развития преэклампсии [4]. Исходные расстройства печеночной функции и ассоциированные с ней метаболические и сосудистые нарушения могут быть взаимосвязаны при наступлении беременности с нарушением функции плаценты, системным обменными и дисциркуляторными расстройствами, приводящими к развитию преэклампсии.
Поэтому принципиально важно тщательно и персонализированно подходить к анализу отклонений показателей печеночной панели, как во избежание ложного оптимистического прогноза, так и излишней драматизации ситуации. Дополнительно необходимо учитывать жалобы и анамнез пациентки, данные физикальных и лабораторных исследований в целом, в каждом конкретном клиническом случае [3]. В первую очередь, необходимо определить имеет ли патология взаимосвязь с беременностью или существовала раннее, как хроническая патология печени, усугубившаяся беременностью [4].
Ранний токсикоз (ТБ) - наиболее распространенное заболевание, связанное с беременностью, является одним из самых частых осложнений 1 триместра, значительно ухудшающее качество жизни беременных и снижающее их работоспособность. Данное состояние встречается у 50-90% беременных, частота тяжелых форм не превышает 2%. Необходимость госпитализации возникает от 14 до 19% случаев, в особенности при формировании чрезмерной рвоты беременных (ЧРВ). [5].
Патогенез заболевания до сих пор до конца не известен. Как правило, его развитие связывают с отягощенным соматическим анамнезом (гипертиреоз, психические расстройства, сахарный диабет, ожирение), голоданием, изменением моторики желудочно-кишечного тракта, гормональными изменениями. [6,7].
Сама по себе рвота беременных не является истинным заболеванием печени, однако примерно в половине случаев связана с увеличением лабораторных маркеров ее повреждения [1, 2, 14] и может привести к таким последствия как: дегидратация, электролитные расстройства, метаболический алкалоз и эритроцитоз. Среди печеночных ферментов наиболее часто диагностируется повышенные АЛТ и АСТ до 200 ЕД/л. В некоторых случаях наблюдается повышение концентрации амилазы и липазы. [2, 14].
Лабораторные биохимические показатели нормализуются самостоятельно или при медикаментозном лечении [2, 15].
Кокрейновский обзор 2014-2015 годов продемонстрировал ряд мероприятий по борьбе с тошнотой и рвотой во время беременности, а также выявил ограниченность исследований в области медикаментозного лечения данных патологических состояний [8]. Несмотря на широкое применение препаратов для коррекции данного заболевания, у беременных, перенесших ранний токсикоз, чаще выявляются поздние осложнения беременности, такие как преждевременные роды, преэклампсия и плацентарная недостаточность [9]. На сегодняшний день не существует стандартизированного алгоритма лечения тошноты и рвоты у беременных. Не все используемые в практике препараты зарегистрированы по данному показанию. Кроме того, в последние годы активно обсуждается вопрос о тератогенных свойствах применяемых противотошнотных и противорвотных препаратов. Отмечено некоторое повышение частоты врожденных пороков плода у женщин, применявших указанные препараты [10]. Поиск лекарственных препаратов с доказательным клиническим эффектом, без негативного влияния на женщину и на плод, является актуальной задачей.
Также, в последнее десятилетие особую актуальность приобрела проблема лекарственных гепатопатий (ЛГП), встречаемых при беременности. Ввиду развития фармакологической индустрии, разрабатывается все больше и больше схем медикаментозного лечения беременных. Следуя современным рекомендациям и протоколам, имеется тенденция к полипрагмазии. Врачи недооценивают возможность поражения печени у беременных женщин, принимающих как лекарственные, растительные, так и биологически активные препараты [11,12]. Состояние беременность относится к факторам риска формирования ЛГП. В последние годы активно обсуждается риск нарушения функции печени у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий, использования гормональных препаратов с целью профилактики невынашивания и других патологических состояний [13,14]. Однако, специфического лечения ЛГП не существует. Единых рекомендаций по использованию конкретной гепатопротекторной терапии у беременных также отсутствует. Отмечен вклад отечественных авторов в исследовании гепатопротекторов, в частности эффективности эссенциальных фосфолипидов при гепатопатиях у беременных [15,16].
В связи с вышеизложенным, поиск безопасных и эффективных гепатопротекторов, которые могут применяться у беременных во всех случаях функционального расстройства печени, является актуальной задачей.
Гептронг представляет собой гепатопротектор из группы низкомолекулярных сахаров. Действующее вещество - экстракт меда (H- пентоза, глюкоза, сахароза, манноза, галактоза, фруктоза, лактоза), Гептронг оказывает антиоксидантное действие, способствует стабилизации и уменьшению проницаемости мембран гепатоцитов, уменьшает активность в сыворотке крови маркеров повреждения гепатоцитов - ферментов АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, усиливает антитоксическую функцию печени, улучшает ее белоксинтезирующую и липидобразовательную функции. Уменьшает воспалительные изменения в печени. Данный препарат имеет высокий профиль клинической безопасности и разрешен к применению для терапии во время беременности. Гептронг уменьшает выраженность астенического, диспептического и холестатического синдромов, существенно улучшает качество жизни.
Результаты работы могут быть применены врачами акушерами- гинекологами и репродуктологами в практике для выбора тактики ведения беременных с гепатозами первой половины беременности, а также для выбора наиболее подходящей фармакотерапии в каждом конкретном случае.
Цель и задачи исследования
Цель исследования
Сравнительная оценка эффективности и безопасности традиционной терапии с терапией препаратом Гептронг в 1 триместре беременности у пациенток с функциональными расстройствами печени на фоне раннего токсикоза и/или лекарственной гепатопатии.
Задачи исследования
1. Изучить существующие методы традиционной и современной (на примере препарата Гептронг) медикаментозной терапии раннего токсикоза и лекарственной гепатопатии;
2. Оценить состояния гепатобилиарной системы беременных с помощью ультразвуковых методов исследования;
3. Оценить динамику клинико-лабораторных показателей до применения терапии и после;
4. Провести сравнительную оценку традиционной, современной и немедикаментозной схем лечения раннего токсикоза и лекарственной гепатопатии и выбрать наиболее эффективный и безопасный метод.
Связанные с беременностью заболевания печени поражают до 3% беременных женщин и являются наиболее частой причиной нарушения функции печени во время беременности. В тяжелых случаях они сопряжены со значительной заболеваемостью и смертностью как матери, так и плода [1].
Известно, что во время беременности физиологически происходит увеличение нагрузки на печень вследствие повышения выработки половых гормонов в плаценте, а также необходимости нейтрализации продуктов жизнедеятельности плода и обеспечение его питательными веществами. При неблагоприятных условиях возможен срыв компенсаторных возможностей организма, что приведет к нарушению функционирования экскреторных органов или обострению имевшихся заболеваний гепатобилиарной системы [2].
Диагностика заболевания печени, впервые возникших во время беременности, является крайне сложной клинической задачей, ввиду ограниченности диагностических возможностей у беременных, особенностями физиологических изменений ряда лабораторных показателей в этот период и расширением диапазона дифференциальной диагностики за счет включение специфических для беременности заболеваний печени.
Обычно ассоциированные с беременностью заболевания печени, (внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая печень беременных, HELLP-синдром, повреждение печени на фоне преэклампсии/эклампсии), манифестируют во второй половине беременности (2-3 триместр) [1-3]. Этиология повышения биохимических маркеров при повреждении печени в первом триместре (после исключения инфекционных, аутоиммунных и токсических причин) часто неясна. При этом умеренное повышение уровней показателей функции печени, на ранних сроках беременности или до ее наступления, может быть ассоциировано с развитием осложнений в третьем триместре. Примечательно, что повышение уровня АЛТ до беременности связано с 1,21-кратным увеличением риска развития преэклампсии [4]. Исходные расстройства печеночной функции и ассоциированные с ней метаболические и сосудистые нарушения могут быть взаимосвязаны при наступлении беременности с нарушением функции плаценты, системным обменными и дисциркуляторными расстройствами, приводящими к развитию преэклампсии.
Поэтому принципиально важно тщательно и персонализированно подходить к анализу отклонений показателей печеночной панели, как во избежание ложного оптимистического прогноза, так и излишней драматизации ситуации. Дополнительно необходимо учитывать жалобы и анамнез пациентки, данные физикальных и лабораторных исследований в целом, в каждом конкретном клиническом случае [3]. В первую очередь, необходимо определить имеет ли патология взаимосвязь с беременностью или существовала раннее, как хроническая патология печени, усугубившаяся беременностью [4].
Ранний токсикоз (ТБ) - наиболее распространенное заболевание, связанное с беременностью, является одним из самых частых осложнений 1 триместра, значительно ухудшающее качество жизни беременных и снижающее их работоспособность. Данное состояние встречается у 50-90% беременных, частота тяжелых форм не превышает 2%. Необходимость госпитализации возникает от 14 до 19% случаев, в особенности при формировании чрезмерной рвоты беременных (ЧРВ). [5].
Патогенез заболевания до сих пор до конца не известен. Как правило, его развитие связывают с отягощенным соматическим анамнезом (гипертиреоз, психические расстройства, сахарный диабет, ожирение), голоданием, изменением моторики желудочно-кишечного тракта, гормональными изменениями. [6,7].
Сама по себе рвота беременных не является истинным заболеванием печени, однако примерно в половине случаев связана с увеличением лабораторных маркеров ее повреждения [1, 2, 14] и может привести к таким последствия как: дегидратация, электролитные расстройства, метаболический алкалоз и эритроцитоз. Среди печеночных ферментов наиболее часто диагностируется повышенные АЛТ и АСТ до 200 ЕД/л. В некоторых случаях наблюдается повышение концентрации амилазы и липазы. [2, 14].
Лабораторные биохимические показатели нормализуются самостоятельно или при медикаментозном лечении [2, 15].
Кокрейновский обзор 2014-2015 годов продемонстрировал ряд мероприятий по борьбе с тошнотой и рвотой во время беременности, а также выявил ограниченность исследований в области медикаментозного лечения данных патологических состояний [8]. Несмотря на широкое применение препаратов для коррекции данного заболевания, у беременных, перенесших ранний токсикоз, чаще выявляются поздние осложнения беременности, такие как преждевременные роды, преэклампсия и плацентарная недостаточность [9]. На сегодняшний день не существует стандартизированного алгоритма лечения тошноты и рвоты у беременных. Не все используемые в практике препараты зарегистрированы по данному показанию. Кроме того, в последние годы активно обсуждается вопрос о тератогенных свойствах применяемых противотошнотных и противорвотных препаратов. Отмечено некоторое повышение частоты врожденных пороков плода у женщин, применявших указанные препараты [10]. Поиск лекарственных препаратов с доказательным клиническим эффектом, без негативного влияния на женщину и на плод, является актуальной задачей.
Также, в последнее десятилетие особую актуальность приобрела проблема лекарственных гепатопатий (ЛГП), встречаемых при беременности. Ввиду развития фармакологической индустрии, разрабатывается все больше и больше схем медикаментозного лечения беременных. Следуя современным рекомендациям и протоколам, имеется тенденция к полипрагмазии. Врачи недооценивают возможность поражения печени у беременных женщин, принимающих как лекарственные, растительные, так и биологически активные препараты [11,12]. Состояние беременность относится к факторам риска формирования ЛГП. В последние годы активно обсуждается риск нарушения функции печени у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий, использования гормональных препаратов с целью профилактики невынашивания и других патологических состояний [13,14]. Однако, специфического лечения ЛГП не существует. Единых рекомендаций по использованию конкретной гепатопротекторной терапии у беременных также отсутствует. Отмечен вклад отечественных авторов в исследовании гепатопротекторов, в частности эффективности эссенциальных фосфолипидов при гепатопатиях у беременных [15,16].
В связи с вышеизложенным, поиск безопасных и эффективных гепатопротекторов, которые могут применяться у беременных во всех случаях функционального расстройства печени, является актуальной задачей.
Гептронг представляет собой гепатопротектор из группы низкомолекулярных сахаров. Действующее вещество - экстракт меда (H- пентоза, глюкоза, сахароза, манноза, галактоза, фруктоза, лактоза), Гептронг оказывает антиоксидантное действие, способствует стабилизации и уменьшению проницаемости мембран гепатоцитов, уменьшает активность в сыворотке крови маркеров повреждения гепатоцитов - ферментов АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, усиливает антитоксическую функцию печени, улучшает ее белоксинтезирующую и липидобразовательную функции. Уменьшает воспалительные изменения в печени. Данный препарат имеет высокий профиль клинической безопасности и разрешен к применению для терапии во время беременности. Гептронг уменьшает выраженность астенического, диспептического и холестатического синдромов, существенно улучшает качество жизни.
Результаты работы могут быть применены врачами акушерами- гинекологами и репродуктологами в практике для выбора тактики ведения беременных с гепатозами первой половины беременности, а также для выбора наиболее подходящей фармакотерапии в каждом конкретном случае.
Цель и задачи исследования
Цель исследования
Сравнительная оценка эффективности и безопасности традиционной терапии с терапией препаратом Гептронг в 1 триместре беременности у пациенток с функциональными расстройствами печени на фоне раннего токсикоза и/или лекарственной гепатопатии.
Задачи исследования
1. Изучить существующие методы традиционной и современной (на примере препарата Гептронг) медикаментозной терапии раннего токсикоза и лекарственной гепатопатии;
2. Оценить состояния гепатобилиарной системы беременных с помощью ультразвуковых методов исследования;
3. Оценить динамику клинико-лабораторных показателей до применения терапии и после;
4. Провести сравнительную оценку традиционной, современной и немедикаментозной схем лечения раннего токсикоза и лекарственной гепатопатии и выбрать наиболее эффективный и безопасный метод.
Во время беременности наблюдается ряд заболеваний печени - связанных с беременностью или сочетающихся с ней. Большинство заболеваний манифестируют во второй половине беременности. Этиология отклонения биохимических маркеров при повреждении печени в 1 половине беременности (после исключения инфекционных, аутоиммунных и токсических причин) часто остается неясной.
В исследование проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности традиционной терапии с терапией препаратом Гептронг в 1 триместре беременности у пациенток с функциональными расстройствами печени на фоне раннего токсикоза и/или лекарственной гепатопатии.
У всех беременных с ранним токсикозом степень тяжести соответствовала легкой и средней степени тяжести. При оценке анамнеза у беременных с ранним токсикозом чаще всего встречались дефицит массы тела, вегетососудистая дистония по гипотоническому тип, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи. Тяжелой соматической патологии у обследованных беременных не наблюдалось.
У всех пациенток с лекарственными гепатопатиями в анамнезе имели место: наступление беременности после стимуляции овуляции и протоколов ЭКО, гормональная терапия на этапе планирования беременности и в связи с угрозой прерывания беременности. У большинства беременных наблюдалась ЛГП с отсутствием или минимальными клиническими симптомами, гипертрансаминаземией. Изменения в биохимическом анализе крови у пациенток с ранними токсикозами были менее значимые по сравнению с пациентками с лекарственными гепатопатиями: до начала исследования только у 40% беременных с ранним токсикозом отмечено незначительное повышение уровня АЛТ.
Из результатов ультразвукового исследования гепатобилиарной системы выявлено, что помимо лекарственной нагрузки, фактором риска развития функциональных расстройств печени во время беременности являются УЗ-признаки стеатоза, дискинезии желчевыводящих путей, аномалии развития желчного пузыря
На фоне применения препарата Гептронг беременные с ранним токсикозом отмечали уменьшение его клинических проявлений через 2,3 ± 0,8 дня от начала терапии; к моменту окончания терапии у всех пациенток полностью отсутствовала рвота, ь тошнота купировалась у 80%, что не наблюдалось в группах сравнения.
По результатам лабораторных исследований нормализация аланинаминотрансферазы (<40 Ед/л) произошла у 80% беременных основной группы (р < 0,01) и у 66% (р < 0,01) при терапии эссенциальными фосфолипидами. Нормализация аспартатаминотрансферазы (<40 Ед/л) произошла соответственно у 90% (р < 0,01) и 33,3% (р = 0,03). Достоверное снижение уровня желчных кислот (с 8,49 ±2,1 мкмоль/л до 2,74 ± 1,1 мкмоль/л; р < 0,05) и улучшение показателей антиоксидантной системы - повышение общей антирадикальной активности (с 804,0 ± 10,5 мкмоль/л до 839,0 ± 11,0 мкмоль/л; р < 0,05) и снижение уровня диеновых конъюгатов (с 3,77 ± 0,2 мкмоль/л до 3,26 ± 0,1 мкмоль/л; р < 0,05) - наблюдались только в основной группе. Ряд других показателей «печеночной панели» имел тенденцию к улучшению только в основной группе: повышение уровня глюкозы в плазме крови с 4,25±0,28 до 4,51±0,47 ммоль/л, увеличение уровня ферритина в сыворотке крови на 21,7±10,1%, при этом уровень гемоглобина повысился с 112±1,18 до 118±1,12 г/л. Снижение СРБ с 9,37±2,2 до 5,26±1,7 г/л Из показателей липидограммы отмечена тенденция к снижению уровней общего холестерина, ЛИНИ, ЛПОНП.
Эффект проведенной терапии предположительно должен способствовать уменьшению частоты развития поздних акушерских осложнений, улучшению исходов родов.
В исследование проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности традиционной терапии с терапией препаратом Гептронг в 1 триместре беременности у пациенток с функциональными расстройствами печени на фоне раннего токсикоза и/или лекарственной гепатопатии.
У всех беременных с ранним токсикозом степень тяжести соответствовала легкой и средней степени тяжести. При оценке анамнеза у беременных с ранним токсикозом чаще всего встречались дефицит массы тела, вегетососудистая дистония по гипотоническому тип, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи. Тяжелой соматической патологии у обследованных беременных не наблюдалось.
У всех пациенток с лекарственными гепатопатиями в анамнезе имели место: наступление беременности после стимуляции овуляции и протоколов ЭКО, гормональная терапия на этапе планирования беременности и в связи с угрозой прерывания беременности. У большинства беременных наблюдалась ЛГП с отсутствием или минимальными клиническими симптомами, гипертрансаминаземией. Изменения в биохимическом анализе крови у пациенток с ранними токсикозами были менее значимые по сравнению с пациентками с лекарственными гепатопатиями: до начала исследования только у 40% беременных с ранним токсикозом отмечено незначительное повышение уровня АЛТ.
Из результатов ультразвукового исследования гепатобилиарной системы выявлено, что помимо лекарственной нагрузки, фактором риска развития функциональных расстройств печени во время беременности являются УЗ-признаки стеатоза, дискинезии желчевыводящих путей, аномалии развития желчного пузыря
На фоне применения препарата Гептронг беременные с ранним токсикозом отмечали уменьшение его клинических проявлений через 2,3 ± 0,8 дня от начала терапии; к моменту окончания терапии у всех пациенток полностью отсутствовала рвота, ь тошнота купировалась у 80%, что не наблюдалось в группах сравнения.
По результатам лабораторных исследований нормализация аланинаминотрансферазы (<40 Ед/л) произошла у 80% беременных основной группы (р < 0,01) и у 66% (р < 0,01) при терапии эссенциальными фосфолипидами. Нормализация аспартатаминотрансферазы (<40 Ед/л) произошла соответственно у 90% (р < 0,01) и 33,3% (р = 0,03). Достоверное снижение уровня желчных кислот (с 8,49 ±2,1 мкмоль/л до 2,74 ± 1,1 мкмоль/л; р < 0,05) и улучшение показателей антиоксидантной системы - повышение общей антирадикальной активности (с 804,0 ± 10,5 мкмоль/л до 839,0 ± 11,0 мкмоль/л; р < 0,05) и снижение уровня диеновых конъюгатов (с 3,77 ± 0,2 мкмоль/л до 3,26 ± 0,1 мкмоль/л; р < 0,05) - наблюдались только в основной группе. Ряд других показателей «печеночной панели» имел тенденцию к улучшению только в основной группе: повышение уровня глюкозы в плазме крови с 4,25±0,28 до 4,51±0,47 ммоль/л, увеличение уровня ферритина в сыворотке крови на 21,7±10,1%, при этом уровень гемоглобина повысился с 112±1,18 до 118±1,12 г/л. Снижение СРБ с 9,37±2,2 до 5,26±1,7 г/л Из показателей липидограммы отмечена тенденция к снижению уровней общего холестерина, ЛИНИ, ЛПОНП.
Эффект проведенной терапии предположительно должен способствовать уменьшению частоты развития поздних акушерских осложнений, улучшению исходов родов.
