Новый подход к получению оксазоло[5,4-d]пиримидин-5,7-дионов путем формального Rh(II)-катализируемого [3+2]-циклоприсоединения с участием диазобарбитуровых кислот и нитрилов

Содержание 2
Введение 4
1. Обзор литературы 6
1.1 Реакция разложения а-диазокарбонильных соединений в присутствии нитрилов с образованием 1,3-оксазолов. Способы инициации и катализаторы 6
1.1.1 Термическое и фотолитическое разложение а-диазокарбонильных соединений 6
1.1.2 Разложение диазокарбонильных соединений в присутствии нитрилов, катализируемое кислотами Льюиса 7
1.1.3 Разложение диазокарбонильных соединений в присутствии нитрилов, катализируемое переходными металлами 14
1.1.3a Катализ соединениями меди(1) и меди(11) 14
1.1.3b Катализ комплексами родия(11) 15
1.1.4 Иные катализаторы 24
1.2 Субстраты в реакции синтеза оксазолов 26
1.2.1 Тип диазосоединения. Моно- и дикарбонильные диазосоединения 26
1.2.2 Тип и структура нитрилов 27
1.2.2a Специфические нитрилы и другие субстраты 31
1.3 Механизм реакции каталитического [3+2]-циклоприсоединения с участием а-диазокарбонильных соединений и нитрилов 35
1.3.1 Механизм реакции в случае катализа кислотами Льюиса 35
1.3.2 Механизм реакции в случае катализа соединениями Rh(II) 37
1.4 Применение метода для решения различных синтетических задач 38
1.5 Известные превращения диазобарбитуровых кислот 40
2. Обсуждение результатов 44
2.1 Цели и задачи данной работы 44
2.2. Реакция диазобарбитуровых кислот с нитрилами с образованием оксазоло[5,4-й]пиримидин-5,7-дионов 44
2.2.1 Синтез исходных соединений 1 44
2.2.2 Оптимизация условий реакции с нитрилами 46
2.3. Реакции Rh(II)-катализируемого разложения других диазосоединений в присутствии нитрилов 49
2.3.1. Синтез исходных соединений 49
2.3.2. Реакция разложения диазосоединений 3a-d в присутствии нитрилов 50
Выводы 52
3. Экспериментальная часть 53
3.1 Синтезы с участием диазобарбитуровых кислот 53
3.1.1 Синтез барбитуровых кислот 53
3.1.2 Синтез диазобарбитуровых кислот 1 54
3.1.3 Синтез оксазоло[5,6-й]пиримидинов 2 55
3.3. Синтезы с участием диазосоединений 3а-с и 4 59
3.3.1 Синтез исходных соединений 5b, 5c 59
3.3.2 Синтез диазосоединений 3a-3c 60
3.3.3. Синтез оксазолов с участием диазосоединений 3а и 4 61
Благодарности 63
Список цитированной литературы 64
Купить

Барбитуровые кислоты и их производные часто используют в качестве строительных блоков для введения каркаса 2,4-пиримидиндиона в сложные гетероциклические соединения [1], среди которых конденсированные полициклические пиримидин-2,4-дионы представляют особый интерес за счет многообразия проявляемой ими биологической активности [2]. Один из таких хемотипов, а именно конденсированная гетероциклическая система оксазоло[5,4- ^]пиримидин-5,7-диона, применяется в медицинской химии для моделирования и синтеза биологически активных веществ. Данный скаффолд присутствует в ряде рецепторных антагонистов, например, рецептора аденозина (схема 1, структура 1) [3], ингибиторов ферментов FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1) [4] и металлопротеиназы (схема 1, структуры 2 и 3 соответственно) [5], и может быть использован в терапии раковых, вирусных и нейродегенеративных заболеваний. Помимо этого, данный скаффолд присутствует в серии пестицидов [6], один из которых представлен соединением 4, схема 1.
Схема 1. Известные биологически активные соединения, содержащие фрагмент оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-диона.
Несмотря на высокую потенциальную биологическую и фармацевтическую активность, оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионы изучены не так хорошо, как можно было бы ожидать. В первую очередь это связано с тем, что известно не так много вариантов синтеза данных соединений [7]. Классический подход к синтезу оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7- дионов основан на использовании 5-аминопиримидин-2,4,6-триона 7 (схема 2) [4], [8], [9], [10].
Схема 2. Классический подход к синтезу оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов.
Соединение 7, в свою очередь, получают в две стадии из барбитуровой кислоты 5 путем введения нитрозогруппы и ее последующего восстановления до аминогруппы. Полученный 5- аминопиримидин-2,4,6-трион 7 участвует в конденсации с ароматическими альдегидами с образованием имина, который подвергается окислительной циклизации с тионилхлоридом или У-бромсукцинимидом с образованием целевого продукта 8. Данный метод имеет существенные недостатки, среди которых можно отметить большое число стадий и довольно ограниченный круг используемых субстратов.
Не так давно в нашей лаборатории был осуществлен синтез конденсированных гетероциклических 1,3-оксазолов из а-диазогомофталимидов с помощью Rh(II)- катализируемого [3+2]-циклоприсоединения к нитрилам [11] (схема 3).
Схема 3. Синтез оксазоло[5,4-с]изохинолин-5(4Я)-онов.
Успех данной работы побудил нас рассмотреть альтернативный синтез оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов путем [3+2]-циклоприсоединения карбеноидного интермедиата, получаемого при разложении 5-диазо-барбитуровых кислот, к нитрилам (схема 4). Данный вариант синтеза является простой и эффективной альтернативой ранее описанному подходу и отличается большей универсальностью.
Схема 4. Синтез оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов.
Таким образом, целью данной работы стала разработка нового удобного одностадийного подхода к синтезу оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов, перспективных с точки зрения потенциальной биологической активности. Для решения одной из ключевых задач исследования - выбора оптимальных условий проведения целевой реакции - были проанализированы научные работы, посвященные синтезу 1,3-оксазолов из а- диазокарбонильных соединений; также в литературном обзоре рассмотрены известные к настоящему моменту превращения диазобарбитуровых кислот.
Купить