Тема: Новый подход к получению оксазоло[5,4-d]пиримидин-5,7-дионов путем формального Rh(II)-катализируемого [3+2]-циклоприсоединения с участием диазобарбитуровых кислот и нитрилов

Барбитуровые кислоты и их производные часто используют в качестве строительных блоков для введения каркаса 2,4-пиримидиндиона в сложные гетероциклические соединения [1], среди которых конденсированные полициклические пиримидин-2,4-дионы представляют особый интерес за счет многообразия проявляемой ими биологической активности [2]. Один из таких хемотипов, а именно конденсированная гетероциклическая система оксазоло[5,4- ^]пиримидин-5,7-диона, применяется в медицинской химии для моделирования и синтеза биологически активных веществ. Данный скаффолд присутствует в ряде рецепторных антагонистов, например, рецептора аденозина (схема 1, структура 1) [3], ингибиторов ферментов FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1) [4] и металлопротеиназы (схема 1, структуры 2 и 3 соответственно) [5], и может быть использован в терапии раковых, вирусных и нейродегенеративных заболеваний. Помимо этого, данный скаффолд присутствует в серии пестицидов [6], один из которых представлен соединением 4, схема 1.
Схема 1. Известные биологически активные соединения, содержащие фрагмент оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-диона.
Несмотря на высокую потенциальную биологическую и фармацевтическую активность, оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионы изучены не так хорошо, как можно было бы ожидать. В первую очередь это связано с тем, что известно не так много вариантов синтеза данных соединений [7]. Классический подход к синтезу оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7- дионов основан на использовании 5-аминопиримидин-2,4,6-триона 7 (схема 2) [4], [8], [9], [10].
Схема 2. Классический подход к синтезу оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов.
Соединение 7, в свою очередь, получают в две стадии из барбитуровой кислоты 5 путем введения нитрозогруппы и ее последующего восстановления до аминогруппы. Полученный 5- аминопиримидин-2,4,6-трион 7 участвует в конденсации с ароматическими альдегидами с образованием имина, который подвергается окислительной циклизации с тионилхлоридом или У-бромсукцинимидом с образованием целевого продукта 8. Данный метод имеет существенные недостатки, среди которых можно отметить большое число стадий и довольно ограниченный круг используемых субстратов.
Не так давно в нашей лаборатории был осуществлен синтез конденсированных гетероциклических 1,3-оксазолов из а-диазогомофталимидов с помощью Rh(II)- катализируемого [3+2]-циклоприсоединения к нитрилам [11] (схема 3).
Схема 3. Синтез оксазоло[5,4-с]изохинолин-5(4Я)-онов.
Успех данной работы побудил нас рассмотреть альтернативный синтез оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов путем [3+2]-циклоприсоединения карбеноидного интермедиата, получаемого при разложении 5-диазо-барбитуровых кислот, к нитрилам (схема 4). Данный вариант синтеза является простой и эффективной альтернативой ранее описанному подходу и отличается большей универсальностью.
Схема 4. Синтез оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов.
Таким образом, целью данной работы стала разработка нового удобного одностадийного подхода к синтезу оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов, перспективных с точки зрения потенциальной биологической активности. Для решения одной из ключевых задач исследования - выбора оптимальных условий проведения целевой реакции - были проанализированы научные работы, посвященные синтезу 1,3-оксазолов из а- диазокарбонильных соединений; также в литературном обзоре рассмотрены известные к настоящему моменту превращения диазобарбитуровых кислот.
Купить

Выводы
1. Разработан новый метод синтеза биологически значимых оксазоло[5,4-^]пиримидин-5,7-дионов путем каталитического разложения 1,3-дизамещенных диазобарбитуровых кислот в присутствии нитрилов.
2. Оптимизированы условия протекания данной реакции, определен наилучший катализатор разложения диазобарбитуровых кислот. Показано, что образование оксазолов происходит как при микроволновом облучении, так и при конвенционном нагревании реакционной смеси.
3. Продемонстрирована универсальность разработанного синтетического подхода с использованием ряда симметричных 1,3-дизамещеных диазобарбитуровых кислот и набора алифатических и ароматических нитрилов.
4. Показано, что несимметрично замещенная 5-диазо-1-метил-3-фенил-барбитуровая кислота реагирует с образованием смеси региоизомеров.
5. Обнаружено, что при проведении реакции с диазопроизводным кислоты Мельдрума промежуточно образующийся оксазол неустойчив в условиях реакции и при разложении реагирует со второй молекулой нитрила, давая ранее не описанный 2,5-диметил-7#- оксазол[4,5-е][1,3]оксазин-7-он.
Основные результаты работы опубликованы в статье: Gecht, M; Kantin, G; Dar’in, D; & Krasavin, M. A novel approach to biologically relevant oxazolo[5,4-d]pyrimidine-5,7-diones via readily available diazobarbituric acid derivatives. Tetrahedron Letters, 2019, 60, 151120.
Купить