Введение 3
Обзор литературы 5
Галогенная связь 5
Доноры галогенной связи как катализаторы 8
Реакции, катализируемые донорами галогенной связи 11
Реакция Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме 15
Экспериментальная часть 18
Синтетическая часть 18
Отработка методики синтеза имидазо[1,2-а]пиридинов 20
ЯМР 1Н мониторинги 1 и 2 стадий реакции Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме 27
Определение констант связывания катализатора с н-метилбензальдегидом и 2-аминопиридином 31
Обсуждение результатов 35
Оптимизация методики синтеза имидазо[1,2-а]пиридинов в присутствии доноров галогенной связи как катализаторов 35
Кинетические исследования 1 стадии реакции Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме 38
Кинетические исследования 2 стадии реакции Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме 43
Анализ констант связывания катализаторов с субстратами реакции 46
Квантово-химические расчёты для анализа структурных особенностей катализаторов 47
DFT расчёты возможных каталитических путей реакции 49
Выводы 53
Благодарности 55
Список использованной литературы 56
С наступлением XXI века начала активно развиваться область органокатализа. Всего лишь спустя 11 лет после получения в 2010 г. Р. Хеком, А. Судзуки и Э. Нэгиси Нобелевской премии «за палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания в органическом синтезе» Б. Лист и Д. Макмиллан получили эту же премию «за развитие асимметрического органокатализа». Главным преимуществом органокатализаторов перед металлокатализаторами является их сопоставимая или более низкая стоимость, низкая чувствительность к воздуху и влаге, а также низкая токсичность [1,2].
Органокатализаторы могут активировать субстраты за счёт образования как ковалентной, так и нековалентной связи. В первом случае в качестве катализаторов выступают вторичные амины [1], фосфины [3], гетероциклические карбены [4] и другие. Нековалентный катализ может основываться на образовании водородной связи. В таком случае в качестве катализаторов выступают мочевины [5,6], тиомочевины [7], скварамиды [8] и другие кислоты Брёнстеда [9-11].
В последнее десятилетие активно развивается органокатализ с участием носителей о-дырок. Действие таких катализаторов основано на образовании галогенной, халькогенной или пниктогенной связи. Доноры галогенной связи, особенно иодпроизводные, показывают на сегодняшний день многообещающие результаты. Наиболее перспективными, на наш взгляд, являются дибензиодолий трифлат и дифенилиодоний трифлат, так как эти соединения сочетают в себе высокую каталитическую активность, стабильность в относительно жёстких условиях реакции, а также невысокую стоимость.
При совершенствовании структуры катализаторов — доноров галогенной связи — обычно проверяют их каталитическую активность на достаточно простых реакциях в щадящих условиях. Но при попытке использовать полученные соединения в более распространённых реакциях зачастую они оказываются нестабильными или не проявляют каталитическую активность. Актуальность данной работы заключается в демонстрации применимости диарилиодониевых солей как катализаторов в многокомпонентной реакции Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме, широко используемой в реальной синтетической практике.
Таким образом, цель работы заключается в исследовании эффективности работы диарилиодониевых солей как катализаторов в трёхкомпонентной реакции Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме, а также в объяснении причины различий каталитических активностей диарилиодоний трифлата и дибензиодолий трифлата.
Задачи работы:
1) оптимизация условий синтеза имидазо[1,2-а]пиридинов по реакции Грёбке- Блэкбёрна-Бьенеме и демонстрация применимости полученной методики на примерах с участием различных альдегидов и изоцианидов;
2) кинетические исследования влияния добавки катализатора на ход реакции;
3) получение и анализ термодинамических характеристик связывания выбранных катализаторов с субстратами реакции;
4) анализ результатов квантово-химических расчётов структурных особенностей выбранных катализаторов, а также вероятного механизма протекания реакции Грёбке- Блэкбёрна-Бьенеме в присутствии и без катализаторов.
Дибензиодолий трифлат 1 и дифенилиодоний трифлат 2 эффективны как катализаторы в реакции Грёбке-Блэкбёрна-Бьенеме. Оптимизированная методика синтеза имидазо[1,2-о]пиридинов оказалась эффективной для 14 соединений с различными заместителями при альдегиде и изоцианиде. В синтезе с использованием тиофен-2-карбальдегида выход реакции оказался минимальным и составил 25%, но дополнительные эксперименты показали, что такой низкий выход не связан с неэффективностью катализатора.
Кинетические исследования и DFT расчёты подтверждают, что дибензиодолий трифлат 1 и дифенилиодоний трифлат 2 могут катализировать как первую стадию реакции, так и вторую. Причём различия полученных констант скорости между реакциями в присутствии солей 1 и 2 на первой стадии минимальны, что не соответствует результатам квантово-химических расчётов, так как согласно им дибензиодолий трифлат 1 должен быть эффективнее дифенилиодоний трифлата 2. На второй стадии результаты DFT расчётов соответствуют различиям в полученных константах скорости: циклическая соль 1 оказывается более эффективной, чем ациклическая соль 2 в 1.5 раза.
Различия в энергиях связывания катализаторов с w-метилбензальдегидом и циклогексилизоцианидом равны 4 ^^, что совпадает с энергией барьера вращения бензольного кольца в ациклическом катионе диарилиодония 2+. Это может свидетельствовать о том, что эффективная ассоциация происходит с ротамером, в котором бензольное кольцо располагается в плоскости о-дырок иода, проявляющим схожую каталитическую активность с катионом дибензиодолия 1+. Кроме того, результаты квантово-химических расчётов подтверждают, что наличие водорода в орто-положении бензольного кольца, располагающегося в плоскости о-дырок иода, значительно увеличивает электростатический потенциал на галогене благодаря поляризационным эффектам, что приводит к увеличению константы связывания катализатора с субстратами реакции, а значит, к большей равновесной концентрации ассоциата. Поэтому в случае диарилиодониевых солей следует говорить не о галогенной, а о гибридной галогеноводородной связи, наблюдаемой [47], но детально не изучаемой ранее.
Большая каталитическая активность циклической диарилиодониевой соли по сравнению с ациклической обусловлена жёстко зафиксированным углеродным скелетом без возможности вращения. Поэтому дибензиодолий трифлат 1 является только лишь донором гибридной галогеноводородной связи, в то время как дифенилиодоний трифлат 2 из-за свободно вращающихся колец по большей части является донором галогенной связи, но при повороте одного из бензольных колец в плоскость о-дырок иода он становится донором гибридной галогеноводородной связи.
