Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Молекулярный дизайн новых ингибиторов PI3K

Работа №118560

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы85
Год сдачи2020
Стоимость4270 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
25
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Принятые сокращения 5
Введение 6
1 Литературный обзор 7
1.1 Пиримидины и хиназолины 7
1.2 Пиридины, хинолины и индолы 40
1.3 Пиразины и хиноксалины 52
1.4 Азолы 54
1.5 Триазины 62
1.6 Лифагал и аналоги 69
1.7 Аналоги вортманнина и кверцетина 70
Заключение 73
Список используемой литературы 74


Сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR регулируют важные клеточные функции, такие как пролиферация, выживание и ангиогенез. Число обзорных работ, выполненных для понимания и подавления этих сигнальных путей, становится все больше, и появляются доказательства того, что ингибиторы как минимум двух сигналов в PI3K/Akt/mTOR могут быть наиболее желательными [1]. Но ни один из недавних опубликованных обзоров не фокусируется на том, как эти ингибиторы были получены, поэтому эта работа будет сосредоточена на синтезе ингибиторов и включать некоторые результаты скрининга in vitroи in vivo.
Рассмотренная литература включает в себя оригинальные научные публикации, которые появились вне патентной литературы за последние 10¬11 лет. В 2011 и 2012 года появилось около 100 сообщений о синтезе ингибиторов PI3K. Многие соединения, в данных работах, являются обратимыми конкурентными ингибиторами связывания АТФ, и их синтез опирается на производные пурина (диазолопиримидина)/пиримидина, пиридина, пиразина, триазина или азолов.
Разделы этой обзорной работы были нацелены на рассмотрение синтетических подходов. Многие из этих ингибиторов включают в себя несколько гетероциклических фрагментов. Работа также продолжается на ингибиторах на основе стероидных и терпеноидных ядер, содержащихся в природных соединениях: вортманнине, кверцетине и лифагале. Поэтому в этом обзоре будут представлены последние работы над ингибиторами на основе пуринов/пиримидинов, пиридинов, пиразинов, азолов, и триазины и затем на основе липагальнана, вортманнина и кварцетина.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

По результаты работы можно сделать слеющие выводы:
• Сигнальный путь PI3K привлек огромный промышленный и академический интерес как терапевтическая цель для ряда заболеваний, таких как рак, диабет и астма.
• Ранние стратегии молекулярного дизайна Р13К-ингибиторов, были сосредоточены на открытии неселективных ингибиторов PI3K. Однако, идентификация «пропеллерных» ингибиторов PI3K позволила поэтапно создать изоформселективные ингибиторы, в частности ингибиторы PI3K8. Это привело к открытию idelalisib, первого одобренного FDA ингибитора PI3K.
• Опасения по поводу изоформной токсичности привели к изучению группы низкомолекулярных гетероциклических соединений, структурная модификация которых позволила добиться изоморфной селективности. Это привело к «взрыву» работ, со многими изменения в скаффолде молекул в основном для обеспечения интеллектуального собственности, но также в некоторых случаях привела и к незначительным изменениям в изоформной селективности.
1. В общем, большинство первых ингибиторов PI3K страдали от плохих физико-химических свойств, таких как малая растворимость и проницаемость из-за наличия в молекуле ингибиторов комбинации нескольких ароматических колец и отсутствия sp3-атомов углерода, что в целом обуславливало плохой фармакокинетический профиль. За последнее десятилетие данная проблема была решена медицинскими химиками, через уменьшение липофильности и добавлению ионизируемых групп для доставки соединений с отличной проницаемостью и хорошей пероральной фармакокинетикой.



1. Wymann, M.P. The Chemical Biology of Phosphoinositide 3-Kinases / M.P. Wymann, C. Schultz // ChemBioChem. - 2012. - Vol. 13, № 14. - Р. 2022-2035.
2. The Identification of 2-(1H-Indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin- 1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a Potent, Selective, Orally Bioavailable Inhibitor of Class I PI3 Kinase for the Treatment of Cancer / A.J. Folkes, K. Ahmadi, W.K. Alix et al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 18. - Р. 5522-5532.
3. Synthesis and SAR of Novel 4-Morpholinopyrrolopyrimidine Derivatives as Potent Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors / Z. Chen, A.M. Venkatesan, C.M. Dehnhardt et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53, № 8. - Р. 3169-3182.
4. Design of Selective, ATP-Competitive Inhibitors of Akt / K.D. Freeman-Cook, C. Autry, G. Borzillo et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53, № 12. - Р. 4615-4622.
5. Discovery of dihydrothieno- and dihydrofuropyrimidines as potent pan Akt inhibitors / J.R. Bencsik, D. Xiao, J.F. Blake et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -
2010. - Vol. 20, № 23. - Р. 7037-7041.
6. Identification and structure-activity relationship of 2-morpholino 6-(3- hydroxyphenyl) pyrimidines, a class of potent and selective PI3 kinase inhibitors / S. Pecchi, P.A. Renhowe, C. Taylor et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20, № 23. - Р. 6895-6898.
7. Preparation and evaluation of trisubstituted pyrimidines as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors. 3-Hydroxyphenol analogues and bioisosteric replacements / J.M. Large, J.E. Torr, F. Raynaud et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, № 2. - Р. 836-851.
8. Discovery of the First Potent and Selective Inhibitor of Centromere- Associated Protein E: GSK923295 / M.T. Burger, M. Knapp, A. Wagman et al. // Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 1, № 1. - Р. 30-34.
9. Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799 / J. Ohwada, H. Ebiike, H. Kawada et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -
2011. - Vol. 21, № 6. - Р. 1767-1772.
10. The Selective Class I PI3K Inhibitor CH5132799 Targets Human Cancers Harboring Oncogenic PIK3CA Mutations / H. Tanaka, M. Yoshida, H. Tanimura et al. // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 10. Р. 3272-3281.
11. Discovery and Optimization of a Series of Benzothiazole Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitors / N. D. D’Angelo, T.S. Kim, K. Andrews, et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 6. - Р. 1789-1811.
12. Kim, D. Fluorescent phosphoinositide 3-kinase inhibitors suitable for monitoring of intracellular distribution / D. Kim, H. Lee, H. Jun, S.S. Hong, S. Hong // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol 19, № 8. - Р. 2508-2516.
13. Rational Design of Phosphoinositide 3-Kinase a Inhibitors That Exhibit Selectivity over the Phosphoinositide 3-Kinase в Isoform / T.P. Heffron, B. Wei, A. Olivero et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 22. - Р. 7815-7833.
14. Identification of NVP-BKM120 as a Potent, Selective, Orally Bioavailable Class I PI3 Kinase Inhibitor for Treating Cancer / M.T. Burger, S. Pecchi, A. Wagman et al. // Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2, № 10. - Р. 774-779.
15. Phase I, dose-escalation study of BKM120, an oral pan-class I PI3K inhibitor, in patients with advanced solid tumors / J.C Bendell, J. Rodon, H.A. Burris et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, №3. - Р. 282-290.
16. The combination of RAD001 and NVP-BKM120 synergistically inhibits the growth of lung cancer in vitro and in vivo /H. Ren, M.W. Chen, P. Yue et al. // Cancer Lett. - 2012. - Vol. 325, № 2. - Р. 139-146.
17. PI3K Inhibition Impairs BRCA1/2 Expression and Sensitizes BRCA- Proficient Triple-Negative Breast Cancer to PARP Inhibition / Y.H. Ibrahim, C. Garcia-Garcia, V. Serra et al. // J. Cancer Discov. - 2012. - Vol. 2, № 11. - Р.1036-1047.
18. Combining a PI3K Inhibitor with a PARP Inhibitor Provides an Effective Therapy for BRCA1-Related Breast Cancer / A. Juvekar, L.N. Burga, H. Hu et al. //
J. Cancer Discov. - 2012. - Vol. 2, № 11. - Р. 1048-1063.
19. Multiorgan Metastasis of Human HER-2+ Breast Cancer in Rag2-/-; Il2rg-/- Mice and Treatment with PI3K Inhibitor / P. Nanni, G. Nicoletti, A. Palladini et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 6. - Р. 1-9.
20. Discovery of a Potent, Selective, and Orally Available Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Inhibitor (GDC-0980) for the Treatment of Cancer / D.P. Sutherlin, L. Bao, M. Berry et al. // J. Med.Chem. - 2011. - Vol. 54, № 21. - Р. 7579-7587.
21. GDC-0980 Is a Novel Class I PI3K/mTOR Kinase Inhibitor with Robust Activity in Cancer Models Driven by the PI3K Pathway / J.J. Wallin, K.A. Edgar, J.E. Guan et al. // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10, № 12. - Р. 2426-2436.
22. 2-Anilino-4-aryl-8H-purine derivatives as inhibitors of PDK1 / S. Blanchard, C.K. Soh, C.P. Lee et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol.22, № 8. - Р. 2880-2884.
23. Design and evaluation of a series of pyrazolopyrimidines as p70S6K inhibitors / J. Bussenius, N.K. Anand, C.M. Blazey et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 6. - Р. 2283-2286.
24. Pyrazolopyrimidines as dual Akt/p70S6K inhibitors / K.D. Rice, M.H. Kim, J. Bussenius et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 8. - Р. 2693-2697.
25. Discovery and bioactivity of 4-(2-arylpyrido[3,2:3,4]pyrrolo[1,2- /][1,2,4]triazin-4-yl) morpholine derivatives as novel PI3K inhibitors / J. Wang, X. Wang, Y. Chen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 1. - Р. 339-342.
26. Synthesis and structure-activity relationships of imidazo[1,2-a]pyrimidin- 5(1H)-ones as a novel series of beta isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors / H. Lin, K. Erhard, M.A. Hardwicke et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -
2012. - Vol. 22, № 6. - Р. 2230-2234.
27. Synthesis and structure-activity relationships of 1,2,4-triazolo[1,5- a]pyrimidin-7(3H)-ones as novel series of potent в isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors / R.M. Sanchez, K. Erhard, M.A. Hardwicke et al. // Bioorg.Med.Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 9. - Р. 3198-3202.
28. Sulfonyl-morpholino-pyrimidines: SAR and development of a novel class of selective mTOR kinase inhibitor / M.R.V. Finlay, D. Buttar, S.E. Critchlow et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 12. - Р. 4163-4168.
29. Discovery and Optimization of New Benzimidazole- and Benzoxazole- Pyrimidone Selective PI3K0 Inhibitors for the Treatment of Phosphatase and TENsin homologue (PTEN)-Deficient Cancers / V. Certal, F. Halley, A. Virone- Oddos et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 10. - Р. 4788-4805.
30. Preparation and optimization of new 4-(morpholin-4-yl)-(6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl)amide derivatives as PI3K0 inhibitors / V. Certal, F. Halley, A. Virone-Oddos et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 20. - Р. 6381-6384.
31. Discovery of Novel PI3-Kinase 8 Specific Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Taming CYP3A4 Time-Dependent Inhibition / B.S. Safina, S. Baker, M. Baumgardner et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 12. - Р. 5887-5900.
32. Design, Synthesis and Anticancer Activity of 4-Morpholinothieno[3,2- d]pyrimidine Derivatives Bearing Arylmethylene Hydrazine Moiety / W.F. Zhu, X. Zhai, Q.Q. Fu et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 60, № 8. - Р. 1037-1045.
33. Potent and selective inhibitors of PI3K8: Obtaining isoform selectivity from the affinity pocket and tryptophan shelf / D.P. Sutherlin, S. Baker, A. Bisconte et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 13. - Р. 4296-4302.
34. Potent and Highly Selective Benzimidazole Inhibitors of PI3-Kinase Delta / J.M. Murray, Z.K. Sweeney, B.K. Chan et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 17. - Р. 7686-7695.
35. Discovery and Preclinical Pharmacology of a Selective ATP-Competitive Akt Inhibitor (GDC-0068) for the Treatment of Human Tumors / J.F. Blake, R. Xu, J.R. Bencsik et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 18. - Р. 8110-8127.
36. Design and synthesis of a novel pyrrolidinyl pyrido pyrimidinone derivative as a potent inhibitor of PI3Ka and mTOR / P.T. Le, H. Cheng, S. Ninkovic et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 15. - Р. 5098-5103.
37. Ikawa, T. Pd-Catalyzed Amidations of Aryl Chlorides Using Monodentate Biaryl Phosphine Ligands: A Kinetic, Computational, and Synthetic Investigation / T. Ikawa, T.E. Barder, M.R. Biscoe, S.L. Buchwald // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129, № 43. - Р. 13001-13007.
38. Anderson, K.W. Monodentate Phosphines Provide Highly Active Catalysts for Pd-Catalyzed C-N Bond-Forming Reactions of Heteroaromatic Halides/Amines and (H)N-Heterocycles / K.W. Anderson, R.E. Tundel, T. Ikawa, R.A. Altman, S.L. Buchwald // Angew. Chem. Inti. Ed. - 2006. - Vol. 45, № 39. - Р. 6523-6527.
39. Rational Design, Synthesis, and SAR of a Novel Thiazolopyrimidinone Series of Selective PI3K-beta Inhibitors / H. Lin, M.J. Schulz, R. Xie et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 3, № 7. - Р. 524-529.
40. Conformationally-restricted cyclic sulfones as potent and selective mTOR kinase inhibitors / K.K.C. Liu, S. Bailey, D.M. Dinh et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 15. - Р. 5114-5117.
41. Structure-Based Design of a Novel Series of Potent, Selective Inhibitors of the Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases / A.L. Smith, N.D. D'Angelo, Y.Y. Bo et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 11. - Р. 5188-5219.
42. The Design and Identification of Brain Penetrant Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase a / T.P. Heffron, L. Salphati, B. Alicke et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 18. - Р. 8007-8020.
43. Discovery of 4-morpholino-pyrimidin-6-one and 4-morpholino- pyrimidin-2-one-containing Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) p110p isoform inhibitors through structure-based fragment optimization / F. Giordanetto, A. Wallberg, J. Cassel et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 21. - Р. 6665-6670.
44. Discovery of phosphoinositide 3-kinases (PI3K) p110p isoform inhibitor 4-[2-hydroxyethyl(1-naphthylmethyl)amino]-6-[(25)-2-methylmorpholin-4-yl]-1 H- pyrimidin-2-one, an effective antithrombotic agent without associated bleeding and insulin resistance / F. Giordanetto, A. Wallberg, S. Ghosal et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 21. - Р. 6671-6676.
45. One-pot multicomponent synthesis of medicinally important purine quinazolinone derivatives / S.D. Sawant, M. Srinivas, G. Lakshma Reddy et al. // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53, № 46. - Р. 6195-6198.
46. Quinazolines with intra-molecular hydrogen bonding scaffold (iMHBS) as PI3K/mTOR dual inhibitors / K.K.C. Liu, X. Huang, S. Bagrodia et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 4. - Р. 1270-1274.
47. Discovery of 1-(4-(4-Propionylpiperazin-1-yl)-3-
(trifluoromethyl)phenyl)-9-(quinolin-3-yl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one as a Highly Potent, Selective Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for the Treatment of Cancer/ Q. Liu, J.W. Chang, J. Wang et al. // J. Med. Chem. - 2010.
- Vol. 53, № 19. - Р. 7146-7155.
48. Discovery of 9-(6-Aminopyridin-3-yl)-1-(3-
(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one (Torin2) as a Potent, Selective, and Orally Available Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitor for Treatment of Cancer / Q. Liu, J. Wang, S.A. Kang et al. // J. Med. Chem. - 2011.
- Vol. 54, № 5. - Р. 1473-1480.
49. Discovery and optimization of potent and selective benzonaphthyridinone analogs as small molecule mTOR inhibitors with improved mouse microsome stability / Q. Liu, J. Wang, S.A. Kang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 13. - Р. 4036-4040.
50. Phospshoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitors: Discovery and Structure-Activity Relationships of a Series of Quinoline and Quinoxaline Derivatives / N. Nishimura, A. Siegmund, L. Liu et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 13. - Р. 4735-4751.
51. Structure-Activity Relationships of Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitors: Investigations of Various 6,5-Heterocycles to Improve Metabolic Stability / M.M. Stec, K.L. Andrews, S.K. Booker et al. // J. Med. Chem. -2011. - Vol. 54, № 14. - Р.5174-5184.
52. Discovery of pyrazolo[1,5-a]pyridines as p110a-selective PI3 kinase inhibitors / J.D. Kendall, P.D. O’Connor, A.J. Marshall et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 1. - Р. 69-85.
53. Kim, J. Discovery of new aminopyrimidine-based phosphoinositide 3- kinase beta (PI3K0) inhibitors with selectivity over PI3Ka / J. Kim, S. Hong, S. Hong // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 23. - Р. 6977-6981.
54. Wang, M. [11C]GSK2126458 and [18F]GSK2126458, the first radiosynthesis of new potential PET agents for imaging of PI3K and mTOR in cancers / M. Wang, M.Z. Gao, K.D. Miller, G.W. Sledge, Q.H. Zheng // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 4. - Р. 1569-1574.
55. A selective inhibitor reveals PI3Ky dependence of TH17 cell differentiation / G. Bergamini, K. Bell, S. Shimamura et al. // Nat. Chem.Biol. - 2012. - Vol. 8. - Р. 576-582.
56. Discovery of novel PI3Ky/8 inhibitors as potential agents for inflammation
/ K. Ellard, M. Sunose, K. Bell et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012, - Vol.
22, № 14. - Р. 4546-4549.
57. Discovery of 5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl)-N-(tert- butyl)pyridine-3-sulfonamide (CZC24758), as a potent, orally bioavailable and selective inhibitor of PI3K for the treatment of inflammatory disease / M. Sunose,
K. Ellard, K. Bell et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 14. - Р. 4613-4618.
58. SAR studies around a series of triazolopyridines as potent and selective PI3Ky inhibitors / K. Bell, M. Sunose, K. Ellard et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 16. - Р. 5257-5263.
59. Selectivity Enhancement Arising from Interactions at the PI3K Unique Pocket / Y. Jeong, J. Lee, Y. Lee et al/ // Chemmedchem. - 2012. - Vol. 7, № 8. - Р. 1379-1383.
60. Discovery and in Vivo Evaluation of Dual PI3K0/8 Inhibitors / F.G. L. de Turiso, Y. Shin, M. Brown et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 17. - Р. 7667-7685.
61. V-Phenyl-4-hydroxy-2-quinolone-3-carboxamides as selective inhibitors of mutant H1047R phosphoinositide-3-kinase (PI3Ka) / D.A. Sabbah, N.A. Simms, W. Wang et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 17. - P 7175-7183.
62. Synthesis and biological evaluation of new 5-benzylated 4-oxo-3,4- dihydro-5H-pyridazino[4,5-^]indoles as PI3Ka inhibitors / A. Bruel, C. Loge, M.L. de Tauzia et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 57. - Р. 225-233.
63. Discovery and SAR exploration of a novel series of imidazo[4,5- 6]pyrazin-2-ones as potent and selective mTOR kinase inhibitors / D.S. Mortensen,
S.M. Perrin-Ninkovic, R. Harris et al. // Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, №22. - Р. 6793-6799.
64. Synthesis and biological evaluation of novel 2-arylamino-3- (arylsulfonyl)quinoxalines as PI3Ka inhibitors / P. Wu, Y. Su, X. Liu et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46, № 11. - Р. 5540-5548.
65. Discovery of novel 2-piperidinol-3-(arylsulfonyl)quinoxalines as phosphoinositide 3-kinase a (PI3Ka) inhibitors/ P. Wu, Y. Su, X. Liu et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 9. - Р. 2837-2844 .
66. Discovery of a Novel Series of Potent and Orally Bioavailable Phosphoinositide 3-Kinase у Inhibitors / J.W. Leahy, C.A. Buhr, H.W. B. Johnson et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 11. - Р. 5467-5482.
67. Synthesis and Biological Evaluation of Analogues of AKT (Protein Kinase B) Inhibitor-IV / Q. Sun, R. Wu, S. Cai et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 5. - Р. 1126-1139.
68. Development of Scalable Syntheses of Selective PI3K inhibitors / Q. Huang, P.F. Richardson, N.W. Sach et al. // Org. Proc. Res. Dev. - 2011. - Vol. 15, № 3. - Р. 556-564.
69. Highly Selective and Potent Thiophenes as PI3K Inhibitors with Oral Antitumor Activity / K. K. C. Liu, J. Zhu, G.L. Smith et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2, № 11. - Р. 809-813.
70. Novel pyrazolo[1,5-a]pyridines as p110a-selective PI3 kinase inhibitors: Exploring the benzenesulfonohydrazide SAR / J.D. Kendall, A.C. Giddens, K.Y. Tsang et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 1. - Р. 58-68.
71. Yan, R. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of 1,3,4- oxadiazole derivatives as potential immunosuppressive agents / R. Yan, Z.-M. Zhang, X.-Y. Fang, Y. Hu, H.-L. Zhu // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, №
4. - Р. 1373-1379.
72. Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of 1,3,4- oxadiazole derivatives as potential immunosuppressive agents / Z.-M. Zhang, X.-W. Zhang, Z.-Z. Zhao et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 10. - Р. 3359-3367.
73. Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives based on Vanillic acid as potential immunosuppressive agents / J.-F. Tang, X.-H. Lv, X.-L. Wang et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 14. - Р. 4226-4236.
74. New thiazole carboxamides as potent inhibitors of Akt kinases / S.H. Chang, Z. Zhang, X.X. Zhuang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 2. - Р. 1208-1212.
75. Development of isoform selective PI3-kinase inhibitors as pharmacological tools for elucidating the PI3K pathway / I. Bruce, M. Akhlaq, G.C.
Bloomfield et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, №17. - Р. 5445-5450.
76. Discovery and optimization of a series of 2-aminothiazole-oxazoles as potent phosphoinositide 3-kinase у inhibitors / Y. Oka, T. Yabuuchi, Y. Fujii et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 24. — Р. 7534-7538.
77. Structure-based design of thienobenzoxepin inhibitors of PI3-kinase / S.T. Staben, M. Siu, R. Goldsmith et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 13. - Р. 4054-4058.
78. Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor / S.-i. Yaguchi, Y. Fukui, I. Koshimizu et al. // J. Nat. Cancer Inst. - 2006.
- Vol. 98, № 8. - Р. 545-556.
79. Bis(morpholino-1,3,5-triazine) Derivatives: Potent Adenosine 5'- Triphosphate Competitive Phosphatidylinositol-3-kinase/Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors: Discovery of Compound 26 (PKI-587), a Highly Efficacious Dual Inhibitor / A.M. Venkatesan, C.M. Dehnhardt, E. Delos Santos et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53, №6. - Р. 2636-2645.
80. (a) Antitumor Efficacy of PKI-587, a Highly Potent Dual PI3K/mTOR Kinase Inhibitor / R. Mallon, L.R. Feldberg, J. Lucas et al. // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 10. - Р. 3193-3203.
81. PKI-587 and Sorafenib Targeting PI3K/AKT/mTOR and Ras/Raf/MAPK Pathways Synergistically Inhibit HCC Cell Proliferation / R. Gedaly, P. Angulo, J. Hundley et al. // J. Surg. Res. - 2012. - Vol. 176, № 2. - Р. 542-548.
82. Synthesis and Aromatase-Inhibitory Activity of Imidazoly-1, 3, 5-triazine Derivatives / T. Matsuno, M. Kato, Y. Tsuchida et al. // Chem. Pharm. Bull. - 1997.
- Vol. 45, № 2. - Р. 291-296.
83. Discovery of triazine-benzimidazoles as selective inhibitors of mTOR / E.A. Peterson, P.S. Andrews, X. Be et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 7. - Р. 2064-2070.
84. Identification of 2-oxatriazines as highly potent pan-PI3K/mTOR dual inhibitors / C.M. Dehnhardt, A.M. Venkatesan, Z.C. Chen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 16. - Р. 4773-4778.
85. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Analogues of the Pan Class I Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) Inhibitor 2-(Difluoromethyl)-1-[4,6-di(4- morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1H-benzimidazole (ZSTK474) / G.W. Rewcastle,
S.A. Gamage, J.U. Flanagan et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 20. - Р. 7105-7126.
86. Selective Class I Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors: Optimization of a Series of Pyridyltriazines Leading to the Identification of a Clinical Candidate, AMG 511 / M.H. Norman, K.L. Andrews, Y.X.Y. Bo et al. // J. Med.Chem. - 2012.
- Vol. 55, № 17. - Р. 7796-7816.
87. Discovery and optimization of potent and selective imidazopyridine and imidazopyridazine mTOR inhibitors / E.A. Peterson, A.A. Boezio, P.S. Andrews et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 15. - Р. 4967-4974.
88. Synthesis and structure-activity relationships of dual PI3K/mTOR inhibitors based on a 4-amino-6-methyl-1,3,5-triazine sulfonamide scaffold / R.P. Wurz, L.B. Liu, K. Yang et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 17.
- Р. 5714-5720.
89. Liphagal, a Selective Inhibitor of PI3 Kinase a Isolated from the Sponge Aka coralliphaga: Structure Elucidation and Biomimetic Synthesis / F. Marion, D.E. Williams, B.O. Patrick et al. // Org. Lett. - 2006. - Vol. 8, № 2. - Р. 321-324.
90. Enantioselective Total Synthesis of the Selective PI3 Kinase Inhibitor Liphagal / E. Alvarez-Manzaneda, R. Chahboun, E. Alvarez et al. // Org. Lett. - 2010. - Vol. 12, № 20. - Р. 4450-4453.
91. Synthesis of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) Inhibitory Analogues of the Sponge Meroterpenoid Liphagal / A.R. Pereira, W.K. Strangman, F. Marion et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol.53, № 24. - Р. 8523-8533.
92. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Ring-Opened 17- Hydroxywortmannins: Potent Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors with Improved Properties and Anticancer Efficacy / A. Zask, J. Kaplan, L. Toral-Barza et al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 5. - Р. 1319-1323.
93. Hybrid Inhibitors of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) and the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR): Design, Synthesis, and Superior Antitumor Activity of Novel Wortmannin-Rapamycin Conjugates / S. Ayral- Kaloustian, J. Gu, J. Lucas et al. // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 53, №1. - Р. 452-459.
94. Synthesis and Characterization of a Novel Prostate Cancer-Targeted Phosphatidylinositol-3-kinase Inhibitor Prodrug / D. Baiz, T.A. Pinder, S. Hassan et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 18. - Р. 8038-8046.
95. Tai, W. Development of a Peptide-Drug Conjugate for Prostate Cancer Therapy / W. Tai, R.S. Shukla, B. Qin, B. Li, K. Cheng // Mol. Pharm. - 2011. - Vol. 8, № 3. - Р. 901-912.
96. Prodrug Strategy for PSMA-Targeted Delivery of TGX-221 to Prostate Cancer Cells / Y. Zhao, S. Duan, X. Zeng et al. // Mol. Pharm. - 2012. - Vol. 9, №
6. - Р. 1705-1716.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.