Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Синтез ингибиторов PI3K на основе пиримидинового скаффолда

Работа №114673

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы76
Год сдачи2021
Стоимость4285 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
11
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Принятые сокращения 3
Введение 5
1 Литературный обзор 6
1.1 Синтез ингибиторов PI3K 6
1.1.1 Селективные PI3Ka ингибиторы 6
1.1.2 Селективные PI3K0 ингибиторы 17
1.1.3 Селективные PI3Ky ингибиторы 23
1.1.4 Селективные PI3K5 ингибиторы 31
1.1.5 Pan-ингибиторы PI3K 43
2 Результаты и их обсуждение 54
2.1 Синтез аналогов BKM-120 54
2.2 Исследование ингибирования PI3Ka 58
3 Экспериментальная часть 60
3.1 Реагенты и оборудование 60
3.2 Получение исходных соединений 61
3.3 Синтез целевых соединений 63
3.4 Исследование ингибирования PI3Ka 65
Заключение 66
Список используемых источников 67


Особую роль в регулировании апоптоза, метаболизма и пролиферации клетки играет сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR. Данный путь преобладает в клетках организма человека и механизмы катализа в клетках схожи [1]. Начало данному регулированию клетки дают Р13-киназы, как факторы роста, активирующие различные «сценарии» развития клетки в зависимости от условий: по AKT - ингибирование процесса апоптоза клетки, по mTOR - активация контроля клеточного цикла. Подавление этого сигнального пути особенно важно для сокращения пролиферации клеток при различных онкологических заболеваниях. В частности, PTEN, как биологический ингибитор киназы, в раковых клетках может не производится в достаточных количествах.
На данный момент хорошо изучены 4 различные изоформы PI3-киназы (а, р, у, 5). Разделение на изоформы связано с различиным строением каталитических центров субъединицы p110.
Вызвать снижение пролиферации клеток и активацию апоптоза, в условиях нарушенной работы сигнального пути, можно действием различных синтетических лиганд-ингибиторов Р13-киназы, как селективных, так и неселективных (pan).
Цель работы: разработка синтетического подхода к получению аналогов pan-ингибитора PI3K BKM-120 на основе 5-цианопиримидинового скаффолда и исследование их ингибирующой способность PI3Ka.
Задачи работы:
- Разработать синтетических подход для получения 4-замещённых аналогов BKM-120.
- Синтезировать серию соединений, включающих пиримидиновый скаффолд.
- Исследовать полученные соединения на ингибирующую способность PI3Ka

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

Благодаря анализу научной литературы по различным методикам получения множества селективных и pan-ингибиторов PI3K, можно с уверенностью констатировать, что для хорошо связывающегося лиганда характерно наличие пиримидинового скаффолда с морфолиновым заместителем во 2 или 4 положении (повышение селективности по а- и 0- изоформам PI3K). Этот вывод также коррелирует с уже известными представителями клинически исследуемых ингибиторов PI3K, таких как BKM-120, ZSTK474 и др.
На основе проведённой практической части работы можно сделать следующие выводы:
- Сравнивая с методикой получения аналогов BKM-120, включающей Pd-катализируемую реакцию сочетания по Сузуки, в результате которой продукты требуют дополнительной очистки от примесей палладия, показанный трёхкомпонентый синтез позволяет сразу получать 5- цианопиримидины замещённые по 4 положению без дополнительной очистки и относительно недорогим, с точки зрения коммерции, способом.
- Нами была получена серия из 4 структур 2,6- диморфолинопиримидин-5-карбонитрилов 330a-d. Строение соединений из данной серии было описано спектроскоскопией ЯМР 1H и 13С. Выходы целевых соединений умеренно-высокие (75-98%).
- Среди всей серии, полученное соединение 330с является соединением хитом, показало наилучшие показатели ингибирования PI3K альфа-киназы при различных концентрациях ингибитора. По всей видимости это связано с возможностью связывания как через циано-группу, так и через пиридин в сайте киназы. Однако, в сравнении с BKM-120, почти с 10-кратной разницей (IC50(330c) = 701 нмоль и IC50(BKM-120) = 76 нмоль) в эффективной концентрации, соединение 330с требует дальнейшей оптимизации структуры по пиридиновому циклу.



1. Lien, E.C. PI3K signaling in cancer: beyond AKT / E.C Lien, C.C Dibble, A. Toker // Curr. Opin. Cell Bio. - 2017. - Vol. 45. - P. 62-71.
2. Identification and structure-activity relationship of 2-morpholino 6-(3- hydroxyphenyl) pyrimidines, a class of potent and selective PI3 kinase inhibitors / S. Pecchi, P.A. Renhowe, C. Taylor et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20, № 23. - P. 6895-6898.
3. Lead optimization of a dihydropyrrolopyrimidine inhibitor against phosphoinositide 3-kinase (PI3K) to improve the phenol glucuronic acid conjugation / H. Kawada, H. Ebiike, M. Tsukazaki et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23, № 3. - P. 673-678.
4. Synthesis and antitumor activities evaluation of m-(4- morpholinoquinazolin-2-yl)benzamides in vitro and in vivo/ X.-M. Wanga, M.-H. Xina, J. Xu et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 96. - P. 382-395.
5. Synthesis and evaluation of pyrrolotriazine based molecules as PI3 kinase inhibitors / S. Dugara, F.P. Hollinger, B. Kuila et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 25, № 16. - P. 3142-3146.
6. Modification of a dihydropyrrolopyrimidine phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor to improve oral bioavailability / H. Kawada, H. Ebiike, M. Tsukazaki et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, № 24. - P. 7650-7660.
7. Design, synthesis and biological evaluation of novel condensed pyrrolo[1,2-c]pyrimidines featuring morpholine moiety as PI3Ka inhibitors / M.A. Ibrahim, S.M. Abou-Seri, M.M. Hanna et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 99. - P. 1-13.
8. Identification and optimisation of a 4',5-bisthiazole series of selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitors / R.A. Fairhurst, P. Imbach-Weese, M. Gerspacher et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 25, № 17. - P. 3569-3574.
9. Discovery of a novel tricyclic 4H-thiazolo[5',4':4,5]pyrano[2,3- c]pyridine-2-amino scaffold and its application in a PI3Ka inhibitor with high PI3K isoform selectivity and potent cellular activity / M. Gerspacher, R.A. Fairhurst, R. Mah et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 25, № 17. - P. 3582-3584.
10. 6,7-Dihydrobenzo [/]benzo [4,5]imidazo [1,2-d] [1,4]oxazepine derivatives as selective inhibitors of PI3Ka / Y. Yin, Y.-Q. Zhang, B. Jin et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, № 6. - P. 1231-1240.
11. 6-Aryl substituted 4-(4-cyanomethyl) phenylamino quinazolines as a new class of isoform-selective PI3K-alpha inhibitors / R.R. Yadav, S.K. Guru, P. Joshi et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 122. - P. 731-743.
12. Novel antiproliferative agents bearing morpholinopyrimidine scaffold as PI3K inhibitors and apoptosis inducers; design, synthesis and molecular docking / A.A. Helwaa, N.M. El-Dydamonyb, R.A. Radwan et al. // Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 102.
13. Feedback Suppression of PI3Ka Signaling in PTEN-Mutated Tumors Is Relieved by Selective Inhibition of PI3K0 / S. Schwartz, J. Wongvipat, C.B. Trigwell et al. // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 27, № 1. - P. 109-122.
14. Synthesis and structure-activity relationships of 1,2,4-triazolo[1,5- a]pyrimidin7(3H)-ones as novel series of potent p isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors / R.M. Sanchez , K. Erhard, M.A. Hardwicke et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 9. - P. 3198¬3202.
15. Rational Design, Synthesis, and SAR of a Novel Thiazolopyrimidinone Series of Selective PI3K-beta Inhibitors / H. Lin, M.J. Schulz, R. Xie et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 3, № 7. - P. 524-529.
16. Preparation and optimization of new 4-(morpholin-4-yl)-(6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl)amide derivatives as PI3KP inhibitors / V. Certal, F. Halley, A. Virone-Oddos et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 20. - P. 6381-6384.
17. Discovery of 9-(1-phenoxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-pyrido[1,2- a]pyrimidine-7-carboxamides as oral PI3K0 inhibitors, useful as antiplatelet agents / F. Giordanetto, B. Barlaam, S. Berglund et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, № 16. - P. 3936-3943.
18. Preparation and optimization of new 4-(2-(indolin-1-yl)-2-oxoethyl)-2- morpholinothiazole-5-carboxylic acid and amide derivatives as potent and selective PI3K0 inhibitors / V. Certal, F. Halley, A. Virone-Oddos et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, № 6. - P. 1506-1510.
19. Atropisomerism by Design: Discovery of a Selective and Stable Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) 0 Inhibitor / J. Chandrasekhar, R. Dick, J.V.Veldhuizen et al. // J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 61, № 15. - P. 6558-6868.
20. Recent development of ATP-competitive small molecule phosphatidylinostitol3-kinase inhibitors as anticancer agents / Y. Liu, W.-Z. Wan, Y. Li et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 7181-7200.
21. Discovery of a Novel Series of Potent and Orally Bioavailable Phosphoinositide 3-Kinase у Inhibitors / J.W. Leahy, C.A. Buhr, H.W.B. Johnson et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 11. - P. 5467-5482.
22. Discovery of V-{5-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4- methyl-1,3-thiazol-2-yl}acetamide (TASP0415914) as an orally potent phosphoinositide 3-kinase у inhibitor for the treatment of inflammatory diseases / Y. Oka, T. Yabuuchi, T. Oi et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - Vol. 21, № 24. - P. 7578-7583.
23. Discovery of Fluoroquinolone derivatives as potent, selective inhibitors of PI3Ky / S. Sha, H.-W. Han, F. Gao et al. // Med. Chem. Commun. - 2015. - Vol. 6, № 11. - P. 2029-2035.
24. Discovery of Highly Isoform Selective Thiazolopiperidine Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase у / P.N. Collier, D. Messersmith, A. Le Tiran et al. // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, № 14. - P. 5684-5688.
25. Bepary, S. Synthesis and evaluation of PI3Ky enzyme inhibitory activity of Novel (1H-pyrazol-4-yl)methanamines / S. Bepary, I.K. Youn, H.-J. Lim, G.H. Lee et al. // Thai J. Pharm. Sci. - 2016. - Vol. 40, № 2. - P. 82-86.
26. Discovery of Highly Isoform Selective Orally Bioavailable Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)-y Inhibitors / N. Pemberton, M. Mogemark, S. Arlbrandt et al. // J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 61, № 12. - P. 5435-5441.
27. Design and Synthesis of a Novel Series of Orally Bioavailable, CNS- Penetrant, Isoform Selective Phosphoinositide 3-Kinase у (PI3Ky) Inhibitors with Potential for the Treatment of Multiple Sclerosis (MS) / J.H. Come, P.N. Collier, J.A. Henderson et al. // J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 61, № 12. - P. 5245-5256.
28. Discovery of Potent and Selective PI3Ky Inhibitors / S.L. Drew, R. ThomasTran, J.W. Beatty et al. // J. Med. Chem. - 2020. - Vol. 63, № 19. - P. 11235-11257.
29. Research advances on selective phosphatidylinositol 3 kinase 5 (PI3K5) inhibitors / J. Sun, Y. Feng, Y. Huanget al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 30, № 19.
30. Discovery of Novel PI3-Kinase 5 Specific Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Taming CYP3A4 Time-Dependent Inhibition / B.S. Safina, S. Baker, M. Baumgardner et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 12. - P. 5887-5900.
31. Synthesis and SAR study of potent and selective PI3K5 inhibitors / M. Bui, X. Hao, Y. Shin et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - Vol. 25, № 5. - P. 1104- 1109.
32. SAR study of 5-alkynyl substituted quinazolin-4(3H)-ones as phosphoinositide 3-kinase delta (PI3K5) inhibitors / M. Wei, X. Zhang, X. Wang et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 125. - P. 1156-1171.
33. Discovery and SAR of pyrrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-4-amines as potent and selective PI3K5 inhibitors / R.S. Bhide, J. Neels, L.-Y. Qin et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - Vol. 26, № 17. - P. 4256-4260.
34. Evolution of a Novel, Orally Bioavailable Series of PI3K5 Inhibitors from an Inhaled Lead for the Treatment of Respiratory Disease / A. Amour, N. Barton, A.W.J. Cooper et al. // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59, № 15. - P. 7239-7251.
35. Design and Synthesis of Soluble and Cell-Permeable PI3K5 Inhibitors for Long Acting Inhaled Administration / M.W.D. Perry, K. Bjorhall, B. Bonn et al. // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, № 122. - P. 5057-5071.
36. Discovery of triazole aminopyrazines as a highly potent and selective series of PI3K5 inhibitors / I. Terstiege, M. Perry, J. Petersen et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 27, № 3. - P. 679-687.
37. Discovery of CHMFL-PI3KD-317 as a potent and selective phosphoinositide 3-kinase delta (PI3K5) inhibitor / X. Liang, F. Li, C. Chen et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 156. - P. 831-846.
38. Structure Overhaul Affords a Potent Purine PI3K5 Inhibitor with Improved Tolerability / J.L. Methot, H. Zhou, S.D. Kattar et al. // J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 62, № 9. - P. 4370-4382.
39. Discovery of a Novel Inhaled PI3K5 Inhibitor for the Treatment of Respiratory Diseases / M. Erra, J. Taltavull, F.J. Bernal et al. // J. Med. Chem. -
2018. - Vol. 61, № 21. - P. 9551-9567.
40. Optimization of 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidines to generate a highly selective PI3K5 inhibitor / T. Hamajima, F. Takahashi, K. Kato et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - Vol. 27, № 6. - P. 1056-1064.
41. Synthesis and biological evaluation of 4-(piperid-3-yl)amino substituted 6-pyridylquinazolines as potent PI3K5 inhibitors / Y. Feng, W. Duan, S. Fan et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2019. - Vol. 208, № 19.
42. Wang, X. PI3K isoform-selective inhibitors: next-generation targeted cancer therapies / X. Wang, J. Ding, L.-H. Meng // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 36, № 10. - P. 1170-1176.
43. Imidazo[1,2-a]pyrazines as novel PI3K inhibitors / S.M. Gonzalez, A.I. Hernandez, C. Varela et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 5. - P. 1874-1878.
44. Discovery and in Vivo Evaluation of Dual PI3K0/3 Inhibitors / F.GonzalezLopez de Turiso, Y. Shin, M. Brown et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, №17. - P. 7667-7685.
45. Discovery and optimization of a series of 2-aminothiazole-oxazoles as potent phosphoinositide 3-kinase у inhibitors / Y. Oka, T. Yabuuchi, Y. Fujii et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 24. - P. 7534-7538.
46. Discovery of a series of 8-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-ylmethyl)-2- morpholino-4-oxo-chromene-6-carboxamides as PI3K0/3 inhibitors for the treatment of PTEN-deficient tumours / B. Barlaam, S. Cosulich, S. Degorce et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - Vol. 26, № 9. - P. 2318-2323.
47. Discovery of a Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K) 0/3 Inhibitor for the Treatment of Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) Deficient Tumors: Building PI3K0 Potency in a PI3K3-Selective Template by Targeting Nonconserved Asp856 / S. Perreault, J. Chandrasekhar, Z.-H. Cui et al. // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, № 4. - P. 1555-1567.
48. Discovery, Optimization, and Evaluation of Potent and Highly Selective PI3Ky-PI3K3 Dual Inhibitors / H. Jia, G. Dai, W. Su et al. // J. Med. Chem. -
2019. - Vol. 62, № 10. - P. 4936-4948.
49. Discovery of a series of 5,11-dihydro-6H-benzo[e]pyrimido[5,4- 6][1,4]diazepin-6-ones as selective PI3K-3/y inhibitors / F.M. Ferguson, J. Ni, T. Zhang et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2016. - Vol. 7, № 10. - P. 908-912.
50. Novel antiproliferative agents bearing morpholinopyrimidine scaffold as PI3K inhibitors and apoptosis inducers; design, synthesis and molecular docking / A.A. Helwaa, N.M. El-Dydamonyb, R.A. Radwan et al. // Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 102.
51. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Substituted Pyrimidines as Potential Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) Inhibitors / J.-Q. Zhang, Y.-J. Luo, Y.-S. Xiong et al. // J. Med. Chem. - 2016. - Vol 59, № 15. - P. 7268-7274
52. Discovery of an Orally Bioavailable Dual PI3K/mTOR Inhibitor Based on Sulfonyl Substituted Morpholinopyrimidines / S. Shen, X. He, Z. Yang et al. // ACS Med. Chen. Lett. - 2018. - Vol. 9, № 7. - P. 719-724.
53. S-methyl isothiourea sulfate // Org. Synth. - 1932. - Vol. 12. - P. 52
54. Synthesis, antiplasmodial activity and mechanistic studies of pyrimidine- 5-carbonitrile and quinoline hybrids / H. Kaur, J. Balzarinib, C. de Kock et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 101, № 7951. - P. 52-62
55. Synthesis and cytotoxic activity of novel 4-amino-5-cyano-2- sulfonylpyrimidines / D.A. Khochenkov. Y.A. Khochenkova, Y.S. Machkova et al. // Mendeleev Commun. - 2020. - Vol. 30, № 5. - P. 604-606
56. Lipid Kinase Assays: PI3K-Glo™ Class I Profiling Kit. URL: https://worldwide.promega.com/products/cell-signaling/kinase-assays-and-kinase-biology/pi3k-glo-class-i-profiling-kit/?catNum=V1690

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.