Актуализация методики определения содержания родственных примесей в препарате Бромгексин и модернизация технологического процесса его производства
|
Введение
1.Литературный обзор
1.1Активная фармацевтическая субстанция бромгексин и лекарственные препараты на его основе
1.1.1Препарат бромгексин, области применения
1.1.2Получение бромгексина
1.1.3Получение бромгексина гидрохлорида
1.1.4Получение лекарственного препарата Бромгексин
раствор 4 мг/5 мл
1.4Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и в
лекарственных препаратах
1.5Ускоренное старение лекарственных препаратов.
Определение срока годности
1.6Хроматография
1.7Валидация аналитических методик
1.7.1Валидация методики определения посторонних примесей в
лекарственных препаратах, в состав которых входят активные фармацевтические субстанции, полученные химическим путем
2.Экспериментальная часть
2.1Объект исследования
2.2Реагенты и оборудование
2.3Оценка пригодности системы хроматографирования
2.4Исходная методика определения родственных примесей
препарата «Бромгексин раствор»
2.5Модифицированная методика родственных примесей препарата «Бромгексин раствор»
2.5.1Продукты деградации бромгексина 44
2.5.2Продукты деградации метилпарагидроксибензоата
2.6Проведение измерений и количественный расчет
3.Обсуждение результатов
3.1 Валидация методики определения родственных примесей «Продукты деградации бромгексина»
3.2Валидация методики определения родственных примесей
«Продукты деградации метилпарагидроксибензоата»
3.3Определение срока годности препарата методом «ускоренного
старения»
Заключение
Список используемых источников
Приложение А Хроматограммы к валидации
1.Литературный обзор
1.1Активная фармацевтическая субстанция бромгексин и лекарственные препараты на его основе
1.1.1Препарат бромгексин, области применения
1.1.2Получение бромгексина
1.1.3Получение бромгексина гидрохлорида
1.1.4Получение лекарственного препарата Бромгексин
раствор 4 мг/5 мл
1.4Родственные примеси в фармацевтических субстанциях и в
лекарственных препаратах
1.5Ускоренное старение лекарственных препаратов.
Определение срока годности
1.6Хроматография
1.7Валидация аналитических методик
1.7.1Валидация методики определения посторонних примесей в
лекарственных препаратах, в состав которых входят активные фармацевтические субстанции, полученные химическим путем
2.Экспериментальная часть
2.1Объект исследования
2.2Реагенты и оборудование
2.3Оценка пригодности системы хроматографирования
2.4Исходная методика определения родственных примесей
препарата «Бромгексин раствор»
2.5Модифицированная методика родственных примесей препарата «Бромгексин раствор»
2.5.1Продукты деградации бромгексина 44
2.5.2Продукты деградации метилпарагидроксибензоата
2.6Проведение измерений и количественный расчет
3.Обсуждение результатов
3.1 Валидация методики определения родственных примесей «Продукты деградации бромгексина»
3.2Валидация методики определения родственных примесей
«Продукты деградации метилпарагидроксибензоата»
3.3Определение срока годности препарата методом «ускоренного
старения»
Заключение
Список используемых источников
Приложение А Хроматограммы к валидации
Актуальность и научная значимость настоящего исследования: Бромгексин гидрохлорид широко используется в качестве муколитического агента с середины прошлого века. Для него характерна и антибактериальная активность. Ряд фармацевтических производств ведут получение этого лекарственного препарата. Синтез действующего вещества бромгексина гидрохлорида многостадийный процесс, каждая из стадий получения описывается своей технологической схемой. При этом на всех стадиях технологического процесса необходимо осуществлять аналитический контроль, который должен быть организован в соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к организации производства лекарственного средства и закрепленными в стандартах GMP. Поэтому модификация и модернизация методик аналитического контроля согласно современным требованиям, остается актуальной задачей.
На площадках фармацевтического предприятия «Озон» осуществляется производство препарата «Бромгексин раствор для приема внутрь 4 мг/5мл». Обнаружение при аналитическом контроле в готовой форме лекарственного средства неидентифицированной примеси привело к остановке процесса производства до прояснения ситуации. Перед аналитическими службами встала актуальная задача определения происхождения
неидентифицированной примеси и разработки методов ее контроля с валидацией полученной методики. От решения этой задачи зависело возобновление процесса получения препарата Бромгексин.
Объект исследования: лекарственный препарат «Бромгексин раствор 4 мг/5мл».
Предмет исследования: метод определения продуктов деградации бромгексина и метилпарагидроксибензоата в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Цель исследования: разработка методики анализа родственных примесей лекарственного препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5мл» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Гипотеза исследования состоит в том, что неидентифицированные примеси в лекарственном препарате «Бромгексин» являются либо компонентами распада действующего вещества, либо компонентами распада вспомогательных и консервирующих веществ. Необходимо выяснить источник происхождения примесей и модифицировать методику анализа препарата «Бромгексин».
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1.Подобрать методику для идентификации и определения родственных примесей;
2.Провести оценку пригодности хроматографической системы;
3.Провести исследование стабильности препарата;
4.Провести метрологическую оценку метода, валидацию разработанной методики определения.
Теоретическо-методологическую основу данного исследования составляют теоретическая база аналитической химии, хроматографии и метрологии и общенаучные методы, применяемые в работе, такие как обобщение, дедукция, индукция и эксперимент.
Методы исследования: в основе исследования лежат
экспериментальные методы, а именно хроматографические и спектрофотометрические. Полученные данные обработаны методами математической статистики.
Научная новизна исследования: впервые разработана методика идентификации и определения родственных примесей лекарственного препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл».
Практическая значимость: разработанная методика контроля
качества лекарственного препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл» прошла метрологическую оценку, валидацию в лабораторных условиях, рекомендована для анализа лекарственных препаратов в состав которых входит бромгексин. Это также позволит возобновить производство препарата на площадке предприятия «Озон».
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена тщательностью проведения экспериментов и применением надежных хроматографических методов и современного
хроматографического оборудования.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске литературных источников и написании литературного обзора, выполнении экспериментальной части и обработке результатов эксперимента, формулировании выводов и написании пояснительной записки диссертации.
Апробация и внедрение результатов работы велись в течение всего исследования. Основные результаты магистерской диссертации докладывались следующих конференциях:
-XXIII Всероссийская конференциия молодых ученых-химиков (с международным участием) (Нижний Новогород, 2020);
-XXXIV Международная научно-практическая конференция «Химия,
физика, биология, математика: теоретические и прикладные исследования» (Москва, 2020).
Работа опубликована в виде тезисов доклада на конференции в Нижнем Новгороде и в виде статьи в сборнике статей по материалам конференции в Москве.
На защиту выносятся:
1.Результаты мероприятий по деградации компонентов препарата Бромгексин
2.Результаты ускоренного искусственного старения прпарата
Бромгексин
3.Модифицированная методика анализа родственных примесей
4.Валидация методики
Бромгексин
Структура магистерской диссертации: Диссертация состоит из введения, разделов, общих выводов, списка использованных источников и приложения. Работа изложена на 98 страницах, содержит 17 рисунков, 23 таблицы, библиографию из 44 наименований и 1 приложение.
На площадках фармацевтического предприятия «Озон» осуществляется производство препарата «Бромгексин раствор для приема внутрь 4 мг/5мл». Обнаружение при аналитическом контроле в готовой форме лекарственного средства неидентифицированной примеси привело к остановке процесса производства до прояснения ситуации. Перед аналитическими службами встала актуальная задача определения происхождения
неидентифицированной примеси и разработки методов ее контроля с валидацией полученной методики. От решения этой задачи зависело возобновление процесса получения препарата Бромгексин.
Объект исследования: лекарственный препарат «Бромгексин раствор 4 мг/5мл».
Предмет исследования: метод определения продуктов деградации бромгексина и метилпарагидроксибензоата в условиях высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Цель исследования: разработка методики анализа родственных примесей лекарственного препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5мл» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Гипотеза исследования состоит в том, что неидентифицированные примеси в лекарственном препарате «Бромгексин» являются либо компонентами распада действующего вещества, либо компонентами распада вспомогательных и консервирующих веществ. Необходимо выяснить источник происхождения примесей и модифицировать методику анализа препарата «Бромгексин».
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1.Подобрать методику для идентификации и определения родственных примесей;
2.Провести оценку пригодности хроматографической системы;
3.Провести исследование стабильности препарата;
4.Провести метрологическую оценку метода, валидацию разработанной методики определения.
Теоретическо-методологическую основу данного исследования составляют теоретическая база аналитической химии, хроматографии и метрологии и общенаучные методы, применяемые в работе, такие как обобщение, дедукция, индукция и эксперимент.
Методы исследования: в основе исследования лежат
экспериментальные методы, а именно хроматографические и спектрофотометрические. Полученные данные обработаны методами математической статистики.
Научная новизна исследования: впервые разработана методика идентификации и определения родственных примесей лекарственного препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл».
Практическая значимость: разработанная методика контроля
качества лекарственного препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл» прошла метрологическую оценку, валидацию в лабораторных условиях, рекомендована для анализа лекарственных препаратов в состав которых входит бромгексин. Это также позволит возобновить производство препарата на площадке предприятия «Озон».
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена тщательностью проведения экспериментов и применением надежных хроматографических методов и современного
хроматографического оборудования.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске литературных источников и написании литературного обзора, выполнении экспериментальной части и обработке результатов эксперимента, формулировании выводов и написании пояснительной записки диссертации.
Апробация и внедрение результатов работы велись в течение всего исследования. Основные результаты магистерской диссертации докладывались следующих конференциях:
-XXIII Всероссийская конференциия молодых ученых-химиков (с международным участием) (Нижний Новогород, 2020);
-XXXIV Международная научно-практическая конференция «Химия,
физика, биология, математика: теоретические и прикладные исследования» (Москва, 2020).
Работа опубликована в виде тезисов доклада на конференции в Нижнем Новгороде и в виде статьи в сборнике статей по материалам конференции в Москве.
На защиту выносятся:
1.Результаты мероприятий по деградации компонентов препарата Бромгексин
2.Результаты ускоренного искусственного старения прпарата
Бромгексин
3.Модифицированная методика анализа родственных примесей
4.Валидация методики
Бромгексин
Структура магистерской диссертации: Диссертация состоит из введения, разделов, общих выводов, списка использованных источников и приложения. Работа изложена на 98 страницах, содержит 17 рисунков, 23 таблицы, библиографию из 44 наименований и 1 приложение.
1.Проведен детальный литературный обзор существующих методик анализа препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл»;
2.Изучена технология производства активной фармацевтической субстанции и технология производства препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл»;
3.В ходе стресс-тестирования в исследуемом препарате, помимо основных примесей, была обнаружена примесь деградации метилпарабена, которая не была описана ни в одной фармакопейной статье;
4.Разработаны новые условия хроматографического исследования препарата. При анализе препарата согласно разработанным хроматографическим условиям удалось добиться большей эффективности, увеличить разрешение;
5.В ходе исследования препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл» были идентифицированы примеси;
6.Методика определения родственных примесей препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл», была модифицирована. В результате модификации она была разделена на две части «Продукты деградации бромгексина» и «Продукты деградации метилпарагидроксибензоата»;
7.Проведен расчёт примесей в лекарственном препарате, как в свежих пробах, так и в искусственно состаренных вплоть до серий, у которых вышел срок годности. Все серии препарата соответствуют требованиям спецификации;
8.Модифицированная методика прошла полную процедуру валидации;
9.Методика будет использоваться для контроля качества препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл» на фармацевтическом предприятии «Озон», что позволит возобновить производство данного препарата на площадках предприятия.
2.Изучена технология производства активной фармацевтической субстанции и технология производства препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл»;
3.В ходе стресс-тестирования в исследуемом препарате, помимо основных примесей, была обнаружена примесь деградации метилпарабена, которая не была описана ни в одной фармакопейной статье;
4.Разработаны новые условия хроматографического исследования препарата. При анализе препарата согласно разработанным хроматографическим условиям удалось добиться большей эффективности, увеличить разрешение;
5.В ходе исследования препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл» были идентифицированы примеси;
6.Методика определения родственных примесей препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл», была модифицирована. В результате модификации она была разделена на две части «Продукты деградации бромгексина» и «Продукты деградации метилпарагидроксибензоата»;
7.Проведен расчёт примесей в лекарственном препарате, как в свежих пробах, так и в искусственно состаренных вплоть до серий, у которых вышел срок годности. Все серии препарата соответствуют требованиям спецификации;
8.Модифицированная методика прошла полную процедуру валидации;
9.Методика будет использоваться для контроля качества препарата «Бромгексин раствор 4 мг/5 мл» на фармацевтическом предприятии «Озон», что позволит возобновить производство данного препарата на площадках предприятия.
