Аннотация 2
Принятые сокращения 5
Введение 7
1 Литературный обзор 8
1.1 Селективные ингибиторы ROCK 1 8
1.2 Селективные ингибиторы ROCK II 12
1.2.1 Ингибиторы на основе хромана 12
1.2.2 Ингибиторы на основе других производных 18
1.3 Ингибиторы смешанного типа 26
2 Обсуждение результатов 36
2.1 Синтез ингибиторов 37
2.2 Биологические испытания 41
3 Экспериментальная часть 44
3.1 Реагенты и оборудование 44
3.3 Синтез целевых соединений 46
3.4 Ингибирование ROCK 1 48
Заключение 49
Список используемой литературы 50
Rho-ассоциированная протеинкиназа (ROCK) - это киназа, принадлежащая к семейству AGC (PKA/PKG/PKC). Она участвует главным образом в регулировании формы и движения клеток, воздействуя на цитоскелет [1].
Rho-киназа играет важную роль в широком спектре различных клеточных явлений, таких как: регуляция миграции клеток, антагонизиция сигнального пути инсулина [2], ингибирование деполимеризации актиновых нитей [3].
Исследования последних двух десятилетий показали, что rho-киназы играют важную роль во многих заболеваниях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания [4], болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз [5] и рак [6]. Поэтому синтез ингибиторов rho-киназы являются важным направлением медицинской химии.
Цель работы: Изучить подходы, а также перспективные скаффолды используемые при синтезе ингибиторов rho-киназы, и на основании полученных данных создать новые ингибиторы.
Задачи работы:
• Исследовать научную литературу о различных способах синтеза ингибиторов rho-киназы;
• Подготовить методику для получения ингибиторов, выбранных с помощью молекулярного докинга;
• Синтезировать и провести биологические исследование синтезированных ингибиторов;
• Проанализировать полученные данные и сделать выводы, об успешности полученных ингибиторов.
В данной работе была рассмотрена проблема синтеза ингибиторов rho- киназы. По результатам проведенного экспериментального исследования были синтезированы и изучены новые ингибиторы, обладающие хорошей ингибирующей активностью.
В литературном обзоре были рассмотрены различные методы получения и скаффолды, используемые при синтезе ингибиторов ROCK I, ROCK II и pan-ROCK.
В практической части была разработана методика получений лигандов, найденных с помощью молекулярного докинга, а также проведён синтез и тестирование ингибирующей активности по отношению к ROCK I этих лигандов.
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• В ходе изучения научной литературы, были выявлены методы синтеза ингибиторов ROCK на основе различных скаффолдов. Также было отмечено, что наличие бокового фрагмента, содержащего пиридиновый атом азота, является крайне важным для ингибиторов rho-киназы.
• С помощью молекулярного докинга, были подобраны соединения и была подготовлена методика их синтеза.
• По подготовленной нами методике, были синтезированы 2-амино-4-(пиридин-4-ил)-тиазолы с хорошими выходами 69 - 98 %, а также проведён тест на ингибирование ROCK I, по результатам которого было выявлено, что соединение 118е обладает наилучшей ингибирующей активностью IC50 = 934+/-340 нМ.
• Соединение 118е обладает хорошей ингибирующей активностью, и является перспективным для дальнейших исследований и модификаций.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
