Актуальность темы исследования. Реакции, в которых происходит образование связи углерод-гетероатом, имеют особое значение в органической химии, поскольку они предлагают эффективные способы построения труднодоступных гетероциклических систем. Среди многообразия методов, доступных для образования связи углерод-гетероатом, реакции диполярного циклоприсоединения представляют особый интерес. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения являются уникальным инструментом синтеза пятичленных гетероциклов, сопоставимым по своей универсальности с реакцией Дильса-Альдера. В то же время, реакции 1,4-диполярного циклоприсоединения изучены не так широко, как реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, и все больше привлекают внимание синтетиков как способ синтеза шестичленных гетероциклов. Простота генерации 1,4-диполей термолизом легкодоступных 1-[(диарилметилиден)амино]замещенных 1Н- пиррол-2,3-дионов, а также высокая регио- и стереоселективность процесса делают реакции диполярного [4+2]-циклоприсоединения удобным инструментом синтеза. Использование этого метода позволяет получать в одну стадию замещенные оксазины, диоксазины и оксадиазины, структурные фрагменты которых встречаются в синтетических и природных биологически активных соединениях, что определяло актуальность темы исследования.
Степень разработанности темы исследования. Ранее проведенные исследования в рамках обозначенной темы были направлены на изучение способов синтеза 1-[(диарилметилиден)амино]-4-ацил-5-метоксикарбонил- 1Н- пиррол-2,3-дионов, их взаимодействия с мононуклеофилами и диенофилами, а также термолиза в отсутствии партнера по реакции. Термолиз 1Н-пиррол-2,3- дионов в условиях перехвата промежуточно образующихся интермедиатов различными диполярофилами, приводящим к гетероциклическим системам пиразоло[5,1 -Ь] [1,3]оксазина, пирано[3,2-е]пиразоло [5,1 -Ь][1,3]оксазина и пиразоло[5,1-Ь]оксазола, ранее не изучался.
Цель работы. Исследование термолиза 1-[(диарилметилиден)амино]-4- ацил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионов в отсутствии партнеров по взаимодействию, а также в присутствии различных С=С, С=И и С=О диполярофилов ациклического и циклического строения.
Задачи исследования:
1. Исследование термолиза 1-[(диарилметилиден)амино] 1Н-пиррол-2,3-
дионов в отсутствии партнеров по взаимодействию.
2. Изучение термолиза 1-[(диарилметилиден)амино] 1Н-пиррол-2,3-дионов в условиях «перехвата» промежуточно образующихся интермедиатов.
3. Установление структуры новых полученных соединений.
Научная новизна
Впервые обнаружено, что термолиз замещенных 1-[(дифенилметилиден)амино]-1Н-пиррол-2,3-дионов приводит к генерированию гидразоноилкетенов, претерпевающих внутримолекулярную циклизацию с образованием 1,4-диполей СЛ'СО-типа - замещенных 1Я-пиразол-1-иум-5- олатов, которые в отсутствии партнеров по взаимодействию вступают в реакцию диполярного [4+4]-циклоприсоединения с образованием замещенных дипиразоло[5,1-Ь:5',Г-/][1,5,3,7]диоксадиазоцинов.
Впервые показано, что замещенные 1Я-пиразол-1-иум-5-олаты, генерируемые термолизом 1-[(диарилметилиден)амино]-1Я-пиррол-2,3-дионов, реагируют с алкенами, альдегидами, кетонами и нитрилами как 1,4-диполи СА'СО-типа с образованием продуктов [4+2]-диполярного, а с изоцианидами - продуктов [4+1]-диполярного циклоприсоединения.
Показано, что «димеры» генерируемых диполей - дипиразоло[5,1-Ь:5',Г- У][1,5,3,7]диоксадиазоцины и дипиразоло[1,2-а:Г,2'-<Т][1,2,4,5]тетразины и могут выступать в качестве «скрытых» источников 1,4-диполей СА'СО-типа.
Теоретическая значимость. Установлены закономерности термолиза 1- [(диарилметилиден)амино]-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов в отсутствии партнеров по взаимодействию, а также в условиях перехвата промежуточно образующихся интермедиатов.
Практическая значимость
На основе легкодоступных 1-[(диарилметилиден)амино]-4-ацил-5- метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов разработаны препаративные методы синтеза новых гетероциклических систем дипиразоло[5,1-Ь:5',Г-У][1,5,3,7]диоксадиазоцина и дипиразоло[1,2-а: Г,2'-<7][1,2,4,5]тетразина, пиразоло [5,1 -<Т][1,3,5]диоксазина, спиро [циклоалкан[пиразоло[5,1 -Л [1,3,5]диоксазина]], пиразоло [5,1-Ь][1,3,5]оксадиазина, пиразоло [5,1-Ь ][1,3]оксазина, пирано [3,2-«]пиразоло[5,1 -Ь] [1,3]оксазина, пиразоло [5,1-Ь]оксазола.
Предлагаемые методы просты в исполнении, позволяют получать продукты, содержащие варьируемые функциональные заместители, и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
Объекты исследования. 1-[(Диарилметилиден)амино]-4-ацил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионы.
Методологию и методы исследования составляют общенаучные (поиск и анализ литературных данных, постановка экспериментов и синтезов, сравнение и описание полученной в ходе исследования информации) и частнонаучные (физико-химические) методы познания объекта изучения. При разработке методик синтеза соединений произведен поиск оптимального соотношения реагентов, полярности используемого растворителя, температуры и времени реакций. В процессе выполнения работы использовались классические методы органического синтеза, выделения и очистки продуктов реакций. Контроль и оптимизацию условий протекания реакций проводили методами спектроскопии ЯМР 1Н, ультра-высокоэффективной жидкостной хромато-масс-спектрометрии, тонкослойной хроматографии. Для анализа реакционной способности в некоторых случаях использовались квантово-химические расчеты. Для установления структуры полученных соединений использовался стандартный набор современных методов физико-химического анализа: ИК- и ЯМР-спектроскопия, хромато-масс и масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализы.
Достоверность полученных данных. Строение и чистота полученных соединений подтверждается современными методами 1Н, 13С ЯМР и ИК спектроскопии, а также результатами масс-спектроскопии высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализа. Все эксперименты проводились на современных сертифицированных приборах на кафедре органической химии ПГНИУ.
На защиту выносятся следующие результаты исследований:
1. Синтез исходных 1-[(диарилметилиден)амино]-4-ароил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов.
2. Синтез тетразинов и диоксадиазоцинов термолизом 1-[(диарилметилиден)амино]-1Я-пиррол-2,3-дионов.
3. Однореакторный метод синтеза замещенных пиразоло[5,1-Р [1,3,5]диоксазинов, спиро[пиразоло[5,1-^][1,3,5]диоксазинов], пиразоло[5,1- Ь][1,3,5]оксадиазинов, пиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазинов, пирано[3,2-«]пиразоло[5,1 -Ь] [1,3]оксазинов, пиразоло[5,1 -Ь]оксазолов.
4. Анализ строения синтезированных рядов соединений с использованием современных физико-химических методов.
Личный вклад автора. Диссертант принимал непосредственное участие в сборе, систематизации и анализе литературных данных, проведении синтезов, а также в обработке и анализе полученных результатов исследования, написании публикаций по результатам исследования.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, 4 тезиса и материала доклада на международных и российских конференциях.
Апробация. Результаты проведенных исследований представлены на Всероссийской юбилейной конференции с международным участием «Современные достижения химических наук», (Пермь, 2016), IV молодежной школе-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2017), V Всероссийской конференции с международным участием «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 2017), Всероссийской конференции молодых ученых «Химия и технология гетероциклических соединений» (Уфа, 2017).
Финансирование диссертационной работы проводилось при финансовой поддержке Минобрнауки РФ (проекты № 4.6774.2017/8.9, 4.5894.2017/7.8) и РФФИ (проект № 16-43-590613).
Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 131 страницах машинописного текста. Включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 59 схем, 15 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 122 наименований.
Благодарность. Автор выражает благодарность к.х.н. Дмитриеву М.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н.
Мокрушину И.Г. и Галееву А.Р. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований соединений методом спектроскопии ЯМР, к.х.н. Степановой Е.Е. (ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований соединений методом ВЭЖХ- МС, Шавриной Т.В. (ПГНИУ, г. Пермь) за выполнение ИК спектроскопических исследований, д.х.н., профессору Шурову С.Н. за выполнение квантово-химических расчетов молекул, а также всем сотрудникам кафедры органической химии ПГНИУ за помощь в работе.
1. Термолиз 1-[(диарилметилиден)амино]замещенных 1Н-пиррол-2,3-дионов в инертных условиях приводит к генерированию гидразоноилкетенов, претерпевающих внутримолекулярную циклизацию с образованием цвиттер-ионов, которые можно представить в виде 1,3-CNN и 1,4-СИСО диполей, способных в отсутствии реагента-перехватчика димеризоваться по типу [3+3] или [4+4]. Процесс димеризации является термически обратимым. Нагревание димеров приводит к их диссоциации с образованием исходных диполей.
2. Термолиз 1 -[(дифенилметилиден)амино]-4-ацил-5-метоксикарбонил- 1Н-
пиррол-2,3-дионов в присутствии диполярофилов, в качестве которых могут выступать карбальдегиды, циклические кетоны, алкены, содержащие электронодонорные группы, ароматические нитрилы, приводит к образованию гетероциклических систем пиразоло[5,1-^][1,3,5]диоксазина, спиро [циклоалкан [пиразоло[5,1 -^][1,3,5]диоксазина] ], пиразоло[5,1 -Ь][1,3,5]оксадиазина, пиразоло[5,1-Ь][1,3]оксазина, пирано[3,2-е]пиразоло[5,1- Ь] [1,3]оксазина, пиразоло [5,1 -Ь]оксазола.
3. Алкены, содержащие электроноакцепторные группы не взаимодействуют с 1-[(дифенилметилиден)амино]-1Н-пиррол-2,3-дионами в условиях термолиза.
4. Термолиз 1 -[(дифенилметилиден)амино]-4-ацил-5-метоксикарбонил- 1Н- пиррол-2,3-дионов в присутствии 1-изоцианоадамантана приводит к образованию гетероциклической системы пиразоло[5,1-Ь]оксазола.
5. Термолиз 1 -[(дифенилметилиден)амино]-4-ацил-5-метоксикарбонил- 1Н- пиррол-2,3-дионов в присутствии оснований Шиффа, в результате перегруппировки, приводит к образованию замещенных 4-бензилиденпиразол- 5-онов.
Анализируя результаты проведенных исследований, можно выделить пять основных направлений термолитических превращений 1-[(диарилметилиден)амино]замещенных 1Н-пиррол-2,3-дионов (Схема 18).
Термолиз 1-[(диарилметилиден)амино]замещенных 1Н-пиррол-2,3-дионов в отсутствии партнера по реакции приводит к образованию двух типов диполей: 1,3-САУ типа и 1,4-СИСО типа, которые димеризуются по типу «голова к хвосту» с образованием соответствующих продуктов [3+3] и [4+4] циклоприсоединения (пути А и Б).
Термолиз 1-[(диарилметилиден)амино]замещенных 1Н-пиррол-2,3-дионов в условиях перехвата промежуточно образующихся диполей алкенами, содержащими электронодонорные группы, ароматическими альдегидами, циклическими кетонами и ароматическими нитрилами приводит к образованию продуктов диполярного [4+2]-циклоприсоединения (путь В). При использовании в качестве реагента-перехватчика изоцианида происходит образование продуктов диполярного [4+1]-циклоприсоединения (путь Г).
Использование основания Шиффа в качестве реагента-перехватчика приводит к продуктам диполярного [4+2]-циклоприсоединения с последующей перегруппировкой с образованием замещенных пиразолонов (путь Д).
Осуществление одного из этих направлений определяется особенностями используемого диполярофила.
Описанные реакции представляют собой удобные методы синтеза, позволяющие получать труднодоступные замещенные пиразолооксазины, пиразолодиоксазины и пиразолооксадиазины, структурные фрагменты которых встречаются в ряде синтетических и природных биологически активных соединений.
Планируется продолжить исследование термолиза исходных 1- [(диарилметилиден)амино]-4-ацил-5-метоксикарбонил-1Я-пиррол-2,3-дионов с использованием в качестве реагентов-перехватчиков других диполярофилов, не использованных в данной работе (азосоединений, нитрозосоединений, сероуглерода, и др.), в том числе и генерируемых in situ(карбенов, аринов), а также с различными нуклеофильными реагентами с целью провести реакции с образованием новых гетероциклических молекул. Полученные соединения являются перспективными в биологических испытаниях на выявление различного рода активностей.
![Автореферат на тему: СИНТЕЗ И ТЕРМОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 1-[(ДИАРИЛМЕТИЛИДЕН)АМИНО]-1Н-ПИРРОЛ-2,3-ДИОНОВ](https://workspay.ru/tmpl/lite/images/logo.png){kind=logo}
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
