ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ МАКРОФАГАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ ВНЕОСТРОВКОВЫХ ИНСУЛИН-ПОЗИТИВНЫХ КЛЕТОК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ВТОРОГО ТИПА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 3
ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ
ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 7
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 10
Заключение 19
ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 21
Купить

Актуальность и степень разработанности темы исследования
Сахарный диабет второго типа (СД2) - метаболическое заболевание,
характеризующееся хронической гипергликемией, возникающей вследствие нарушения секреции инсулина на фоне развития инсулинорезистентности (ВОЗ, 1999; ВОЗ, 2006). Широкая распространённость СД2 и неуклонно увеличивающееся количество больных по всему миру обуславливают актуальность изучения патогенеза СД2 и необходимость поиска новых подходов к его лечению. Инсулинорезистентность снижает секреторные возможности бета-клеток (ß-клеток) островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к нарастанию гипергликемии и прогрессированию диабета (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001; Белоусова О.Н. и соавт., 2015). Дисфункция ß-клеток, по-видимому, занимает крайне важное место в патогенезе СД2, что нашло отражение в сформулированной в 2016 году ß-клеточно-ориентированной модели развития СД2 (Schwartz S. et al., 2016), согласно которой прогрессирующее снижение массы и функционального резерва ß-клеток является одним из основных патогенетических механизмов развития СД2. В последнее время исследователи приходят к заключению, что дисфункция ß-клеток при СД2 может быть отчасти компенсирована образованием новых инсулин-продуцирующих клеток. В связи с этим всё большее внимание привлекают расположенные вне островков Лангерганса клетки, содержащие инсулин. В современной научной литературе их принято называть инсулин-позитивными клетками (ИПК) по результатам иммуногистохимического исследования ткани поджелудочной железы с использованием антител к инсулину и проинсулину (Bogdani M. et al., 2003; El- Gohary Y. et al., 2016; Beamish C.A. et al., 2016; Sokolova K. et al., 2018). В литературе отмечено сниженное по сравнению с ß-клетками количество GLUT2 рецепторов на мембране внеостровковых ИПК (Beamish C.A. et al., 2016) и их меньшая уязвимость по сравнению с ß-клетками островков в условиях аллоксанового СД (Булавинцева Т.С. и соавт., 2018). В ряде работ продемонстрирована нормализация гипергликемии при СД на фоне увеличения количества внеостровковых ИПК (Tang D.-Q. et al., 2004; Xin Y. et al., 2016). Однако, морфофункциональная характеристика внеостровковых ИПК в
условиях СД2 в литературе отсутствует. Возможно, они являются частью диффузной эндокринной системы, значение и функции которой в норме и при патологии не известны.
В литературе рассматриваются два потенциальных источника данного типа клеток: дифференцировка стволовых клеток и трансдифференцировка клеток
экзокринного и протокового эпителия поджелудочной железы, возможная благодаря их функциональной пластичности. Ацинарные клетки являются привлекательной мишенью для трансдифференцировки в ИПК в силу своей многочисленности, единства происхождения с ß-клетками (Houbracken I., Bouwens L., 2010; Houbracken I. et al., 2011) и наличия общих для всех клеток поджелудочной железы транскрипционных факторов, определяющих их дифференцировку и созревание (Puri S. et al., 2010; Dassaye R. et al., 2016).
Факты, подтверждающие пластичность клеток поджелудочной железы в постнатальном периоде, широко описаны в литературе (Puri S., Hebrok M., 2010). Предполагают, что ключевыми регуляторами дифференцировки панкреоцитов являются факторы транскрипции Pdx1, Neurogenin3 (Ngn3) и MafA, что подтверждается трансдифференцировкой ацинарных и протоковых клеток поджелудочной железы в ИПК путём усиления экспрессии представителей триады этих генов (Zhu Y. et al., 2017; Azzarelli R. et al., 2018). Основная роль в развитии поджелудочной железы в
эмбриональном и постнатальном периоде принадлежит Pdx1 (Taniguchi H. et al., 2003; Noguchi H. et al., 2003), присутствие которого обязательно не только для дифференцировки клеток железы в инсулин-продуцирующие, но и для их функционирования, что подтверждается регистрируемым увеличением содержания Pdx1 в зрелых ß-клетках (Samson S.L., Chan L., 2006). У взрослых животных активность гена pdxl снижается в экзокринной части железы и выражена только в зрелых ß-клетках (Hui H., Perfetti R., 2002).
Вопрос образования ИПК из плюрипотентных стволовых клеток (Liew C.G., 2010; Soria B. et al., 2015) является дискуссионным. На пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и их миграцию из костного мозга в повреждённые органы, регенерации которых они способствуют, оказывает влияние состояние SCF/c-kit оси. Фактор стволовой клетки (SCF) - цитокин, продуцируемый стволовыми клетками костного мозга и фибробластами, является лигандом рецептора фактора роста тучных и стволовых клеток с-kit (CD 117). Предполагают, что активация SCF/c-kit оси является одним из механизмов регуляции регенерации, результатом которой является выход гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга и их миграция в ткани повреждённого органа. Однако известно, что экспрессия c-kit дифференцированными клетками является органоспецифической (Казакова И.А., 2014). Ранее на моделях повреждения печени и почек было показано, что вещества, синтезируемые макрофагами, способны провоцировать выход стволовых клеток из костного мозга и их миграции к повреждённому органу, что может способствовать репарационным процессам в тканях (Казакова И.А., 2014; Юшков Б.Г., Климин В.Г., 2017).
Механизмы и условия, способствующие образованию внеостровковых ИПК, до конца не известны. Предположение об участии макрофагов в регулировании образования внеостровковых ИПК поджелудочной железы при СД2 можно обосновать рядом фактов. Во-первых, известно, что СД2 является хроническим воспалительным заболеванием и его развитие сопровождается макрофагальной инфильтрацией поджелудочной железы (Donath M.Y. et al., 2013; Böni-Schnetzler M., Meier D.T., 2019). Между тем, показано, что репрограммирование экзокринных клеток поджелудочной железы в инсулин-продуцирующие возможно лишь при ограничении выработки макрофагами провоспалительных цитокинов (Clayton H.W., 2010). Во-вторых, доказано, что макрофаги способствуют рекрутированию стволовых клеток и их миграции в повреждённые органы (Казакова И.А., 2014; Юшков Б.Г., Климин В.Г., 2017), а также сами способны вырабатывать фактор стволовой клетки (Shen S.Q. et al., 2017). В- третьих, доказано влияние активности макрофагов на пролиферацию ß-клеток островков Лангерганса (Criscimanna A. et al., 2014; Brissova M. et al., 2014; Cao X. et al., 2014; Danilova I.G. et al., 2017)...
Купить