Тип работы:
Предмет:
Язык работы:


ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ МАКРОФАГАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ОБРАЗОВАНИЯ ВНЕОСТРОВКОВЫХ ИНСУЛИН-ПОЗИТИВНЫХ КЛЕТОК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ВТОРОГО ТИПА

Работа №102282

Тип работы

Авторефераты (РГБ)

Предмет

физиология

Объем работы24
Год сдачи2021
Стоимость250 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
176
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 3
ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ
ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 7
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 10
Заключение 19
ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 21

Актуальность и степень разработанности темы исследования
Сахарный диабет второго типа (СД2) - метаболическое заболевание,
характеризующееся хронической гипергликемией, возникающей вследствие нарушения секреции инсулина на фоне развития инсулинорезистентности (ВОЗ, 1999; ВОЗ, 2006). Широкая распространённость СД2 и неуклонно увеличивающееся количество больных по всему миру обуславливают актуальность изучения патогенеза СД2 и необходимость поиска новых подходов к его лечению. Инсулинорезистентность снижает секреторные возможности бета-клеток (ß-клеток) островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к нарастанию гипергликемии и прогрессированию диабета (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001; Белоусова О.Н. и соавт., 2015). Дисфункция ß-клеток, по-видимому, занимает крайне важное место в патогенезе СД2, что нашло отражение в сформулированной в 2016 году ß-клеточно-ориентированной модели развития СД2 (Schwartz S. et al., 2016), согласно которой прогрессирующее снижение массы и функционального резерва ß-клеток является одним из основных патогенетических механизмов развития СД2. В последнее время исследователи приходят к заключению, что дисфункция ß-клеток при СД2 может быть отчасти компенсирована образованием новых инсулин-продуцирующих клеток. В связи с этим всё большее внимание привлекают расположенные вне островков Лангерганса клетки, содержащие инсулин. В современной научной литературе их принято называть инсулин-позитивными клетками (ИПК) по результатам иммуногистохимического исследования ткани поджелудочной железы с использованием антител к инсулину и проинсулину (Bogdani M. et al., 2003; El- Gohary Y. et al., 2016; Beamish C.A. et al., 2016; Sokolova K. et al., 2018). В литературе отмечено сниженное по сравнению с ß-клетками количество GLUT2 рецепторов на мембране внеостровковых ИПК (Beamish C.A. et al., 2016) и их меньшая уязвимость по сравнению с ß-клетками островков в условиях аллоксанового СД (Булавинцева Т.С. и соавт., 2018). В ряде работ продемонстрирована нормализация гипергликемии при СД на фоне увеличения количества внеостровковых ИПК (Tang D.-Q. et al., 2004; Xin Y. et al., 2016). Однако, морфофункциональная характеристика внеостровковых ИПК в
условиях СД2 в литературе отсутствует. Возможно, они являются частью диффузной эндокринной системы, значение и функции которой в норме и при патологии не известны.
В литературе рассматриваются два потенциальных источника данного типа клеток: дифференцировка стволовых клеток и трансдифференцировка клеток
экзокринного и протокового эпителия поджелудочной железы, возможная благодаря их функциональной пластичности. Ацинарные клетки являются привлекательной мишенью для трансдифференцировки в ИПК в силу своей многочисленности, единства происхождения с ß-клетками (Houbracken I., Bouwens L., 2010; Houbracken I. et al., 2011) и наличия общих для всех клеток поджелудочной железы транскрипционных факторов, определяющих их дифференцировку и созревание (Puri S. et al., 2010; Dassaye R. et al., 2016).
Факты, подтверждающие пластичность клеток поджелудочной железы в постнатальном периоде, широко описаны в литературе (Puri S., Hebrok M., 2010). Предполагают, что ключевыми регуляторами дифференцировки панкреоцитов являются факторы транскрипции Pdx1, Neurogenin3 (Ngn3) и MafA, что подтверждается трансдифференцировкой ацинарных и протоковых клеток поджелудочной железы в ИПК путём усиления экспрессии представителей триады этих генов (Zhu Y. et al., 2017; Azzarelli R. et al., 2018). Основная роль в развитии поджелудочной железы в
эмбриональном и постнатальном периоде принадлежит Pdx1 (Taniguchi H. et al., 2003; Noguchi H. et al., 2003), присутствие которого обязательно не только для дифференцировки клеток железы в инсулин-продуцирующие, но и для их функционирования, что подтверждается регистрируемым увеличением содержания Pdx1 в зрелых ß-клетках (Samson S.L., Chan L., 2006). У взрослых животных активность гена pdxl снижается в экзокринной части железы и выражена только в зрелых ß-клетках (Hui H., Perfetti R., 2002).
Вопрос образования ИПК из плюрипотентных стволовых клеток (Liew C.G., 2010; Soria B. et al., 2015) является дискуссионным. На пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и их миграцию из костного мозга в повреждённые органы, регенерации которых они способствуют, оказывает влияние состояние SCF/c-kit оси. Фактор стволовой клетки (SCF) - цитокин, продуцируемый стволовыми клетками костного мозга и фибробластами, является лигандом рецептора фактора роста тучных и стволовых клеток с-kit (CD 117). Предполагают, что активация SCF/c-kit оси является одним из механизмов регуляции регенерации, результатом которой является выход гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга и их миграция в ткани повреждённого органа. Однако известно, что экспрессия c-kit дифференцированными клетками является органоспецифической (Казакова И.А., 2014). Ранее на моделях повреждения печени и почек было показано, что вещества, синтезируемые макрофагами, способны провоцировать выход стволовых клеток из костного мозга и их миграции к повреждённому органу, что может способствовать репарационным процессам в тканях (Казакова И.А., 2014; Юшков Б.Г., Климин В.Г., 2017).
Механизмы и условия, способствующие образованию внеостровковых ИПК, до конца не известны. Предположение об участии макрофагов в регулировании образования внеостровковых ИПК поджелудочной железы при СД2 можно обосновать рядом фактов. Во-первых, известно, что СД2 является хроническим воспалительным заболеванием и его развитие сопровождается макрофагальной инфильтрацией поджелудочной железы (Donath M.Y. et al., 2013; Böni-Schnetzler M., Meier D.T., 2019). Между тем, показано, что репрограммирование экзокринных клеток поджелудочной железы в инсулин-продуцирующие возможно лишь при ограничении выработки макрофагами провоспалительных цитокинов (Clayton H.W., 2010). Во-вторых, доказано, что макрофаги способствуют рекрутированию стволовых клеток и их миграции в повреждённые органы (Казакова И.А., 2014; Юшков Б.Г., Климин В.Г., 2017), а также сами способны вырабатывать фактор стволовой клетки (Shen S.Q. et al., 2017). В- третьих, доказано влияние активности макрофагов на пролиферацию ß-клеток островков Лангерганса (Criscimanna A. et al., 2014; Brissova M. et al., 2014; Cao X. et al., 2014; Danilova I.G. et al., 2017)...

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!


1. В норме инсулин-позитивные клетки обнаруживаются в паренхиме поджелудочной железы вне островков Лангерганса в составе ацинусов и в эпителии протоков одиночно и в составе небольших групп, в условиях экспериментального сахарного диабета второго типа их количество снижается; неоднородность реагирования субпопуляций внеостровковых инсулин-позитивных клеток на развитие экспериментального сахарного диабета второго типа проявляется через изменение размеров и функциональной активности клеток.
2. Снижение макрофагальной инфильтрации ацинусов поджелудочной железы, наблюдаемое при воздействии на макрофаги аминофталгидразидом натрия при экспериментальном сахарном диабете второго типа, сопровождается увеличением количества и функциональной активности внеостровковых инсулин-позитивных клеток.
3. Изменение функциональной активности макрофагов у крыс с экспериментальным сахарным диабетом второго типа под действием аминофталгидразида натрия приводит к снижению концентрации IFN-y в крови и TNF-a в ткани поджелудочной железы и росту концентрации TGF-ß1 в крови и ткани поджелудочной железы.
4. Функциональная активность макрофагов влияет на количество ацинарных и протоковых клеток поджелудочной железы, экспрессирующих транскрипционный фактор Pdxl.
5. Увеличение концентрации фактора стволовой клетки в ткани поджелудочной железы при воздействии на макрофаги аминофталгидразидом натрия не сопровождается изменением экспрессии рецептора к фактору стволовой клетки (c-kit) ацинарными и протоковыми клетками железы.
6. Влияние макрофагов на активность внеостровковых инсулин-позитивных клеток поджелудочной железы осуществляется посредством изменения содержания в ткани железы провоспалительных цитокинов и ростовых факторов, а также изменения количества ацинарных и протоковых клеток поджелудочной железы, экспрессирующих фактор транскрипции Pdxl.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При изучении инсулинопродуцирующей системы организма необходимо учитывать присутствие инсулинопродуцентов в паренхиме поджелудочной железы вне островков Лангерганса как в физиологически нормальных условиях, так и при патологии (сахарный диабет второго типа).
2. При разработке новых способов профилактики и бета-клеточной заместительной терапии сахарного диабета второго типа (СД2) необходимо учитывать зависимость образования и активности инсулин-позитивных и Pdxl-позитивных внеостровковых клеток поджелудочной железы от количества макрофагов, инфильтрирующих неэндокринную часть поджелудочной железы, и их функциональной активности, а также неоднородность реагирования инсулин-позитивных клеток ацинарной и протоковой субпопуляций на развитие СД2.
3. Учитывая положительный эффект на образование и активность внеостровковых инсулин-позитивных клеток поджелудочной железы, выявленный в эксперименте, аминофталгидразид натрия может быть использован при разработке новых способов профилактики и терапии СД2.
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор выражает искреннюю признательность специалистам, чей вклад способствовал работе над диссертацией: доктору медицинских наук, профессору М.Т. Абидову, предоставившему аминофталгидразид натрия и принимавшему участие в обсуждении и интерпретации результатов исследования, и старшему научному сотруднику ИИФ УрО РАН, кандидату биологических наук И.Ф. Гетте, совместно с которой осуществлялось моделирование сахарного диабета второго типа и определение биохимических показателей крови экспериментальных животных.


1. Инсулин-позитивные клетки печени и экзокринной части поджелудочной железы у животных с экспериментальным сахарным диабетом / М.Б. Байкенова, В.А. Черешнев, К.В. Соколова, И.Ф. Гетте, В.В. Емельянов, И.Г. Данилова // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - № 19 (4). - С. 6-13. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-6-13. (В Перечне ВАК по специальности «патологическая физиология»; IF Scopus - 0,11; Web of Science; РИНЦ).
2. Mechanisms of macrophages effect on extra-islet insulin-positive cells in experimental diabetes / K. Sokolova, M. Baykenova, I. Gette, I. Danilova, M. Abidov // Virchows Archiv. - 2020. - 477 (Suppl 1): S 208-209. PS-25-022. (IF Web of Science - 2,754).
3. Sokolova, K. Pdxl Gene Production and Extra-Islet Insulin-Positive Cells in Experimental Type 2 Diabetes and after Injections of Sodium Aminophthalhydrazide in Rats / K. Sokolova, M. Baykenova, M. Abidov // Proceedings - 2020 Ural Symposium on Biomedical Engineering, Radioelectronics and Information Technology, USBEREIT 2020 / IEEE Xplore, 2020. - P. 113-116. (Scopus).
4. Соколова, К.В. Проявление регенераторного потенциала внеостровковых инсулин- синтезирующих клеток поджелудочной железы в условиях экспериментального диабета 2 типа и при введении аминофталгидразида / К.В. Соколова, В.В. Емельянов, И.Ф. Гетте, М.Т. Абидов // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13 (22), № 2. - С. 930-932. (PubMed; ИФ РИНЦ - 0,67).
5. Macrophage Cytokine Production and Regeneration of Pancreas at Experimental Diabetes / K. Sokolova, I. Danilova, A. Belousova, I. Gette, M. Abidov // Proceedings - 2019 Ural Symposium on Biomedical Engineering, Radioelectronics and Information Technology, USBEREIT 2019. - 2019.
• Article № 8736671. - P. 118-119. (Scopus).
6. Булавинцева, Т.С. Особенности развития компенсаторных процессов в инсулинсинтезирующей системе при аллоксановом диабете / Т.С. Булавинцева, Б.Г. Юшков, К.В. Соколова, И.Г. Данилова // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. - 2018. - Т. 104, № 11. - С. 1291-1300. (в базе данных RSCI; ИФ РИНЦ - 0,64).
7. Влияние модуляции активности макрофагов на состояние инсулиноцитов при моделировании сахарного диабета 2 типа / В.А. Черешнев, А.В. Белоусова, К.В. Соколова, И.Г. Данилова, И.Ф. Гетте // Российский иммунологический журнал. - 2018. - Т. 12, № 4. - С. 782-784. (PubMed; ИФ РИНЦ - 0,67).
8. Влияние модуляции макрофагов на состояние внеостровковой инсулин- продуцирующей системы при гипергликемии / К.В. Соколова, А. В.Белоусова, И.Ф. Гетте, И.Г. Данилова, М.Т. Абидов // Российский иммунологический журнал. - 2018. - Т. 12 (21), № 3.
• С. 439-443. (PubMed; ИФ РИНЦ - 0,67).
9. Реакция островковых и внеостровковых эндокриноцитов при моделировании сахарного диабета 1 и 2 типа / А.В. Белоусова, К.В. Соколова, И.Ф. Гетте, С.Ю. Медведева, И.Г. Данилова, В.А. Черешнев // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2018. - Т. 15, № 3. - C. 405-412. (В Перечне ВАК по специальности «патологическая физиология»; ИФ РИНЦ - 0,156).
10. Цитокиновая регуляция регенераторных процессов в поджелудочной железе при аллоксановом сахарном диабете у крыс и его коррекции соединением ряда 1,3,4-тиадиазина и липоевой кислотой / И.Г. Данилова, В.В. Емельянов, И.Ф. Гетте, С.Ю. Медведева, Т.С. Булавинцева, М.В. Черешнева, Л.П. Сидорова, В.А. Черешнев, К.В. Соколова // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, № 1. - С. 35-44. (В Перечне ВАК; Scopus; ИФ РИНЦ - 0,735).
11. Manifestation of the regenerative potential of beta cells of pancreatic islets during modulation of macrophage activity under conditions of experimental diabetes mellitus / K. Sokolova, I. Gette, I. Danilova, T. Bulavintseva, M. Abidov // Virchows Archiv. - 2018. - 473 (Suppl 1):S 68­69. - PS-03-018. (IF Web of Science - 2,754).
12. New approaches to the correction of metabolic disorders in experimental diabetes mellitus / V. Emelianov, I. Danilova, I. Gette, K. Sokolova, L. Sidorova, T. Tseitler // Proceedings - 2018 Ural Symposium on Biomedical Engineering, Radioelectronics and Information Technology, USBEREIT 2018. - 2018. - P. 111-112. (Scopus).
13. Sokolova, K. Extra-islet insulin-producing cells in experimental diabetes mellitus and at modulation activity of macrophages / K. Sokolova, I. Gette, I. Danilova, M. Abidov // Virchows Archiv. - 2018. - 473 (Suppl 1): S 68. - PS-03-015. (IF Web of Science - 2,754).
Публикации в других изданиях:
14. Sokolova, K. Insulin-producing system in experimental diabetes mellitus and at modulation activity of macrophages / K. Sokolova, I. Danilova, I. Gette, M. Abidov // Endocrinology & Diabetes Research. - 2018. - Vol. 4. - P. 44.
15. Соколова, К.В. Повреждения инсулин-продуцирующей системы при
экспериментальном сахарном диабете / К.В. Соколова, А.В. Белоусова, Т.С. Булавинцева // X Всероссийский конгресс молодых ученых-биологов «Симбиоз-Россия 2017»: сб. тез. (Казань, 25 - 28 окт. 2017 г.). - Казань, 2017. - С. 258-259...


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ