📄Работа №102134
Тема: НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПЯТИЧЛЕННЫХ 2,3-ДИОКСОГЕТЕРОЦИКЛОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ЕНАМИНОВ
Характеристики работы
Тип работы
Авторефераты (РГБ)
Предмет
Химия
Объем:
50 листов
Год:
2016
Просмотров:
199
250
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ПУБЛИКАЦИИ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ПУБЛИКАЦИИ
📖 Введение
Актуальность и степень разработанности темы исследования. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Использование пятичленных 2,3-диоксогетероциклов в этих целях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления у них биологической активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты.
Особую привлекательность среди пятичленных 2,3-диоксогетероциклов имеют фуран-2,3- дионы и продуцируемые их термическим декарбонилированием ароилкетены, а также 1Н- пиррол-2,3-дионы.
5-Арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены на их основе известны как высокоэлектрофильные реагенты, для которых характерны реакции ацилирования с образованием соответственно ароилпирувоильных и ароилацетильных производных. Кроме того, для ароилкетенов возможны реакции циклоприсоединения по кратным связям, приводящие к образованию соответствующих гетероциклических систем.
Моноциклические 1Н-пиррол-2,3-дионы и 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионы, в том числе аннелированные азагетероциклами по стороне [е], являются полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и заместителях, что придает им высокую реакционную способность, в особенности по отношению к нуклеофильным реагентам. Так, в результате нуклеофильных превращений указанных 1Н- пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и NH-мононуклеофильных реагентов, а также NH,NH-, NH,OH-, NH.SH-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность.
Енамины с середины ХХ века являются одними из самых популярных синтонов для введения электрофильной группы в карбоцепные и карбоциклические соединения. В то же время, гетероциклические енамины, в том числе «скрытые», позволяют не только ввести в молекулу электроноакцепторную группу, но и, как правило, сохраняют при этом свою родоначальную структуру. В последнее десятилетие появился ряд международных патентов [US 6,870,055 B2 (2005); US 6,956,033 B2 (2005); EP 1 541 576 A1; EP 1 736 471 A1 (2005); US 7,387,428 B2 (2008); WO 2013047751 A1(2013)], посвященных синтезу 3,3-диалкил- и 3,3,4,4- тетраалкил-3,4-дигидроизохинолинов, содержащих заместители в положении 1 и обладающие широким спектром биологической активности, что делает их достойными кандидатами в качестве гетероциклических енаминов.
Несмотря на многочисленные монографии и обзоры, посвященные химическим превращениям пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, нуклеофильные трансформации данного класса соединений под действием гетероциклических енаминов остались в «тени» проводимых исследований. В связи с этим, систематическое изучение указанных взаимодействий имеет свою актуальность, а учитывая большие синтетические возможности используемых соединений - научную и практическую значимость.
Целью работы является систематическое исследование взаимодействий пятичленных 2,3- диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами, разработка новых эффективных подходов к синтезу ранее не известных и труднодоступных функциональных гетероциклических соединений. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи:
а) исследование взаимодействия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов: 4-незамещенных и 4-бензоил-5-арилфуран-2,3-дионов, моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов (4,5-диароил-, 4- алкоксикарбонил-5-арил-1Н-пиррол-2,3-дионы), 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е] (3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1.2.4- трионы, 3 -ароилпирроло[ 1,2-а]хиноксалин- 1,2,4(5Я)-трионы) с:
• основанием Фишера;
• гетероциклическими енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина: 1-метил- и 1-
замещенными 3,4-дигидроизохинолинами, замещенными (3,4-дигидроизохинолин-
1(2Я)илиден)ацетамидами;
• гетероциклическими енаминами ряда 2-азаспиро[4.5]дец-1-ена: 1-метил- и 1- замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами, амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты;
• 2-алкилазааренами: хинальдином, замещенными 2-метилхиноксалинами;
б) изучение реакций поликарбонильных производных, первоначально образующихся в реакциях пятичленных 2,3-диоксогетероциклов и гетероциклических енаминов, с ИН,ИН- 1,2- и
1.4- бинуклеофильными реагентами.
Научная новизна и теоретическая значимость:
1. Впервые проведено комплексное исследование нуклеофильных превращений пятичленных О- и И- 2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов, которое позволило установить основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций исходных поликарбонильных соединений, показать возможность образования новой связи С-С в мягких условиях реакции.
2. Разработана методология введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов в структуру гетероциклических енаминов ряда 1-метил-3,4-дигидроизохинолина, 1-метил-2- азаспиро[4.5]дец-1-ена и основания Фишера. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу />-СН енаминофрагмента гетероциклического енамина с образованием ароилпирувоильных и ароилацетильных производных соответственно.
3. В результате реакций пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от природы и структуры исходных реагентов. Так, при взаимодействии 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов, генерируемых при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, с 1- метил-3,4-дигидроизохинолинами получены ароилпирувоильные и ароилацетильные производные изохинолинов соответственно. При введении дополнительной амидной группы в структуру 3,4-дигидроизохинолинов и использовании (3,4-дигидроизохинолин- 1(2Я)илиден)ацетамидов в реакциях с 5-арилфуран-2,3-дионами и ароилкетенами удалось получить стереорегулярные ансамбли из двух полифункциональных гетероциклических систем.
4. Впервые продемонстрирована возможность ацилирования группы КН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов и 1- замещенных 2-азаспиро[4.5]дец-1-енов карбонильной группой в положении 2 4-бензоил-5- фенилфуран-2,3-диона с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О1-С2.
5. Показаны перспективы использования 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона в качестве источника оксалильного фрагмента в реакциях с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1 -замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1 -енами.
6. Разработаны новые методы синтеза пирроло[2,1-а]изохинолинов и аналогов
пирролизидиновых алкалоидов (спиро[циклогекса[2,5]диен-1,1'-пирролизин]-4-оны) на основе взаимодействий 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами соответственно.
7. Синтезированы новые бис-спиро-гетероциклические системы диспиро[азол-2,2'- (азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(дигидронафталина)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''- циклогексадиена)], мостиковые системы 7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетра- декана.
8. На основе взаимодействий пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с 2-алкилазааренами разработаны новые эффективные методы прямой функционализации ¿^-гибридизированной С- Н связи алкильного заместителя 2-алкилазааренов, не требующие использования труднодоступных, дорогих и опасных реагентов и растворителей.
Практическая значимость:
1. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее:
• ароилпирувоилзамещенных и ароилацетилзамещенных 1-метил-3,4-
дигидроизохинолинов, 1-метил-2-азаспиро[4.5]дец-1-енов и основания Фишера соответственно;
• стереорегулярных ансамблей из двух полифункциональных гетероциклических систем:
3-(3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)пирролидин-2,4-дионов, 3-[3,4-дигидроизохинолин-
1(2Н)-илиденпиридин-2,6(1Н,3Н)] -дионов, 3а-[(индолин-2-илиден)метил] -1Н-
бензо[Ь]пирроло[ 1,2-^][1,4]оксазин-1,4(3 аН)-дионов и 2-(3,4-дигидрохиноксалин-2( I//)-илиден)-5-(индолин-2-илиден)пентан-1,3,4-трионов;
• стереорегулярных ансамблей из двух полифункциональных систем: 5-(4//- спиро[нафтален- 1,3'-пирролидин]-2'-илиден)циклопент-3-ен- 1,2-дионов, 5-(2-азаспиро[4.5]дец- 1 -илиден)циклопент-3 -ен- 1,2-дионов и 5-(индолин-2-илиден)циклопент-3 -ен- 1,2-дионов;
• конденсированных гетероциклических систем: 6,7-дигидропиридо[2,1-а]изохинолин-5-иев, дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов, 2',3'-дигидроспиро[циклогекса[2,5]диен- 1,1'-пирролизин]-онов, пирано[3,4-с]пиррол- 1,3,4(2Н)-трионов, 1'Н-спиро[пиррол-2,2'-пирроло[ 1,2-а]хинолин]-1',5(1Н)-дионов;
• спиро-бис-гетероциклических систем: пирроло[2,1-а]изохинолин-2-спиро-2'-пирролов,1,5,5',6'-тетрагидро-3'Н-спиро[пиррол-2,2'-пирроло[2,1-а]изохинолин]-1'-карбоксамидов;
• бис-спиро-гетероциклических систем: диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(дигидронафталинов)], диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''-циклогексадиенов)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[ 1,2-а]азол)]-1'-карбоксамидов;
• мостиковых систем: 7'-окса-2',12' диазатетрацикло [6.5.1.01,5.08,12] тетрадеканов, 7,8-дигидроспиро[4,9а-метанопирроло[2,1-Ь][1,3]оксазепин-9,1'-циклогекса[2,5]диен]-4',5(4Н)- дионов, 9',10'-дигидроспиро[циклогексан- 1,8'-[6а,12]метанопирроло[ 1',2':4,5][ 1,4]диазепино[ 1,7- а]хиноксалин]-4,6',13'(5'Н,12'Н)-трионов;
• А-[2-(1,3,4,4а,5,10Ь-гексафенантридин-6(2Н)-илиден)ацетил] акриламидов.
2. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
3. Выявлен ряд веществ, обладающих анальгетической и противовоспалительной активностью по уровню сопоставимую, а в ряде случаев превосходящую применяемых в медицинской практике препаратов.
4. Среди продуктов синтеза обнаружены вещества, проявляющие флуоресцентные свойства с весьма своеобразным и практически полезным спектром, что может быть использовано для создания новых органических флуоресцентных функциональных материалов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций пятичленных О- и И- 2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов.
2. Разработка методов синтеза гетероциклических аналогов пирролизидиновых
алкалоидов, аналогов компонентов растительных алкалоидов - замещенных пирроло[1,2- а]хинолинов и пирроло[2,1-а]изохинолинов; аналогов стероидов - замещенных бензо[/]пирроло[2,1 -а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.
3. Разработка методов синтеза ароилпирувоилзамещенных и ароилацетилзамещенных гетероциклических енаминов.
4. Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на:
международных конференциях: II, III и IV Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010; 2012; 2014), II, III Международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011; Пятигорск, 2013), Международной научно-практической конференции «Синтез знаний в естественных науках» (Пермь, 2011), XIV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула, 2012), III научной конференции Армянского химического общества «Успехи в области органической и фармацевтической химии» (Ереван, Армения, 2012), III Международной научно-практической конференции «European Science and Technology» (Мюнхен, Германия, 2012), III Международной научно-практической конференции «Science, Technology and Higher Education» (Вествуд, Канада, 2013), 8th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry (Тбилиси, Грузия, 2014), V Международной конференции «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты» (Санкт-Петербург, 2015), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «КОСТ-2015» (Москва, 2015);
российских конференциях: II и III Всероссийских научных конференциях «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012; 2014), III Всероссийской конференции по
органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013);
молодежных научных школах-конференциях: «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010), «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012).
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.
Публикации. Основное содержание работы отражено в 21 научной статье, опубликованной в рецензируемых научных изданиях, определенных ВАК; 1 монографии; 7 патентах РФ на изобретения; а также представлено в виде 8 статей и 19 тезисов докладов на научных конференциях. Общий объем опубликованных работ - 14,535 п.л.; авторский вклад - 6,42 п.л.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и приложения. Работа изложена на 389 страницах, содержит 91 рисунок и 6 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 352 наименования.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность профессору, д.х.н. Масливцу А.Н. за консультации и ценные советы при выполнении данной работы, к.ф.- м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Дмитриеву М.В. (Пермский государственный национальный исследовательский университет, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и Майоровой О.А. (Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь) за проведение исследований спектроскопии ЯМР, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение анализа биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт ПГНИУ, г. Пермь).
Особую привлекательность среди пятичленных 2,3-диоксогетероциклов имеют фуран-2,3- дионы и продуцируемые их термическим декарбонилированием ароилкетены, а также 1Н- пиррол-2,3-дионы.
5-Арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены на их основе известны как высокоэлектрофильные реагенты, для которых характерны реакции ацилирования с образованием соответственно ароилпирувоильных и ароилацетильных производных. Кроме того, для ароилкетенов возможны реакции циклоприсоединения по кратным связям, приводящие к образованию соответствующих гетероциклических систем.
Моноциклические 1Н-пиррол-2,3-дионы и 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионы, в том числе аннелированные азагетероциклами по стороне [е], являются полифункциональными соединениями, содержащими несколько карбонильных групп в гетероядре и заместителях, что придает им высокую реакционную способность, в особенности по отношению к нуклеофильным реагентам. Так, в результате нуклеофильных превращений указанных 1Н- пиррол-2,3-дионов под действием ОН- и NH-мононуклеофильных реагентов, а также NH,NH-, NH,OH-, NH.SH-бинуклеофильных реагентов, получены карбонильные производные пяти- и шестичленных азагетероциклов, ансамблей азагетероциклов и конденсированных гетероциклических систем, в том числе проявляющие разнообразную биологическую активность.
Енамины с середины ХХ века являются одними из самых популярных синтонов для введения электрофильной группы в карбоцепные и карбоциклические соединения. В то же время, гетероциклические енамины, в том числе «скрытые», позволяют не только ввести в молекулу электроноакцепторную группу, но и, как правило, сохраняют при этом свою родоначальную структуру. В последнее десятилетие появился ряд международных патентов [US 6,870,055 B2 (2005); US 6,956,033 B2 (2005); EP 1 541 576 A1; EP 1 736 471 A1 (2005); US 7,387,428 B2 (2008); WO 2013047751 A1(2013)], посвященных синтезу 3,3-диалкил- и 3,3,4,4- тетраалкил-3,4-дигидроизохинолинов, содержащих заместители в положении 1 и обладающие широким спектром биологической активности, что делает их достойными кандидатами в качестве гетероциклических енаминов.
Несмотря на многочисленные монографии и обзоры, посвященные химическим превращениям пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, нуклеофильные трансформации данного класса соединений под действием гетероциклических енаминов остались в «тени» проводимых исследований. В связи с этим, систематическое изучение указанных взаимодействий имеет свою актуальность, а учитывая большие синтетические возможности используемых соединений - научную и практическую значимость.
Целью работы является систематическое исследование взаимодействий пятичленных 2,3- диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами, разработка новых эффективных подходов к синтезу ранее не известных и труднодоступных функциональных гетероциклических соединений. В рамках указанной проблемы решались следующие задачи:
а) исследование взаимодействия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов: 4-незамещенных и 4-бензоил-5-арилфуран-2,3-дионов, моноциклических 1Н-пиррол-2,3-дионов (4,5-диароил-, 4- алкоксикарбонил-5-арил-1Н-пиррол-2,3-дионы), 4-ацил-1Н-пиррол-2,3-дионов, аннелированных азагетероциклами по стороне [е] (3-ароил-1Я-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1.2.4- трионы, 3 -ароилпирроло[ 1,2-а]хиноксалин- 1,2,4(5Я)-трионы) с:
• основанием Фишера;
• гетероциклическими енаминами ряда 3,4-дигидроизохинолина: 1-метил- и 1-
замещенными 3,4-дигидроизохинолинами, замещенными (3,4-дигидроизохинолин-
1(2Я)илиден)ацетамидами;
• гетероциклическими енаминами ряда 2-азаспиро[4.5]дец-1-ена: 1-метил- и 1- замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами, амидами 2-(2-азаспиро[4.5]дека-6,9-диен-1-илиден) уксусной кислоты;
• 2-алкилазааренами: хинальдином, замещенными 2-метилхиноксалинами;
б) изучение реакций поликарбонильных производных, первоначально образующихся в реакциях пятичленных 2,3-диоксогетероциклов и гетероциклических енаминов, с ИН,ИН- 1,2- и
1.4- бинуклеофильными реагентами.
Научная новизна и теоретическая значимость:
1. Впервые проведено комплексное исследование нуклеофильных превращений пятичленных О- и И- 2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов, которое позволило установить основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций исходных поликарбонильных соединений, показать возможность образования новой связи С-С в мягких условиях реакции.
2. Разработана методология введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов в структуру гетероциклических енаминов ряда 1-метил-3,4-дигидроизохинолина, 1-метил-2- азаспиро[4.5]дец-1-ена и основания Фишера. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу />-СН енаминофрагмента гетероциклического енамина с образованием ароилпирувоильных и ароилацетильных производных соответственно.
3. В результате реакций пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от природы и структуры исходных реагентов. Так, при взаимодействии 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов, генерируемых при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, с 1- метил-3,4-дигидроизохинолинами получены ароилпирувоильные и ароилацетильные производные изохинолинов соответственно. При введении дополнительной амидной группы в структуру 3,4-дигидроизохинолинов и использовании (3,4-дигидроизохинолин- 1(2Я)илиден)ацетамидов в реакциях с 5-арилфуран-2,3-дионами и ароилкетенами удалось получить стереорегулярные ансамбли из двух полифункциональных гетероциклических систем.
4. Впервые продемонстрирована возможность ацилирования группы КН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов и 1- замещенных 2-азаспиро[4.5]дец-1-енов карбонильной группой в положении 2 4-бензоил-5- фенилфуран-2,3-диона с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О1-С2.
5. Показаны перспективы использования 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона в качестве источника оксалильного фрагмента в реакциях с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1 -замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1 -енами.
6. Разработаны новые методы синтеза пирроло[2,1-а]изохинолинов и аналогов
пирролизидиновых алкалоидов (спиро[циклогекса[2,5]диен-1,1'-пирролизин]-4-оны) на основе взаимодействий 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами соответственно.
7. Синтезированы новые бис-спиро-гетероциклические системы диспиро[азол-2,2'- (азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(дигидронафталина)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''- циклогексадиена)], мостиковые системы 7'-окса-2',12'-диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетра- декана.
8. На основе взаимодействий пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с 2-алкилазааренами разработаны новые эффективные методы прямой функционализации ¿^-гибридизированной С- Н связи алкильного заместителя 2-алкилазааренов, не требующие использования труднодоступных, дорогих и опасных реагентов и растворителей.
Практическая значимость:
1. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее:
• ароилпирувоилзамещенных и ароилацетилзамещенных 1-метил-3,4-
дигидроизохинолинов, 1-метил-2-азаспиро[4.5]дец-1-енов и основания Фишера соответственно;
• стереорегулярных ансамблей из двух полифункциональных гетероциклических систем:
3-(3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)пирролидин-2,4-дионов, 3-[3,4-дигидроизохинолин-
1(2Н)-илиденпиридин-2,6(1Н,3Н)] -дионов, 3а-[(индолин-2-илиден)метил] -1Н-
бензо[Ь]пирроло[ 1,2-^][1,4]оксазин-1,4(3 аН)-дионов и 2-(3,4-дигидрохиноксалин-2( I//)-илиден)-5-(индолин-2-илиден)пентан-1,3,4-трионов;
• стереорегулярных ансамблей из двух полифункциональных систем: 5-(4//- спиро[нафтален- 1,3'-пирролидин]-2'-илиден)циклопент-3-ен- 1,2-дионов, 5-(2-азаспиро[4.5]дец- 1 -илиден)циклопент-3 -ен- 1,2-дионов и 5-(индолин-2-илиден)циклопент-3 -ен- 1,2-дионов;
• конденсированных гетероциклических систем: 6,7-дигидропиридо[2,1-а]изохинолин-5-иев, дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дионов, 2',3'-дигидроспиро[циклогекса[2,5]диен- 1,1'-пирролизин]-онов, пирано[3,4-с]пиррол- 1,3,4(2Н)-трионов, 1'Н-спиро[пиррол-2,2'-пирроло[ 1,2-а]хинолин]-1',5(1Н)-дионов;
• спиро-бис-гетероциклических систем: пирроло[2,1-а]изохинолин-2-спиро-2'-пирролов,1,5,5',6'-тетрагидро-3'Н-спиро[пиррол-2,2'-пирроло[2,1-а]изохинолин]-1'-карбоксамидов;
• бис-спиро-гетероциклических систем: диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(дигидронафталинов)], диспиро[азол-2,2'-(азоло[1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''-циклогексадиенов)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[ 1,2-а]азол)]-1'-карбоксамидов;
• мостиковых систем: 7'-окса-2',12' диазатетрацикло [6.5.1.01,5.08,12] тетрадеканов, 7,8-дигидроспиро[4,9а-метанопирроло[2,1-Ь][1,3]оксазепин-9,1'-циклогекса[2,5]диен]-4',5(4Н)- дионов, 9',10'-дигидроспиро[циклогексан- 1,8'-[6а,12]метанопирроло[ 1',2':4,5][ 1,4]диазепино[ 1,7- а]хиноксалин]-4,6',13'(5'Н,12'Н)-трионов;
• А-[2-(1,3,4,4а,5,10Ь-гексафенантридин-6(2Н)-илиден)ацетил] акриламидов.
2. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
3. Выявлен ряд веществ, обладающих анальгетической и противовоспалительной активностью по уровню сопоставимую, а в ряде случаев превосходящую применяемых в медицинской практике препаратов.
4. Среди продуктов синтеза обнаружены вещества, проявляющие флуоресцентные свойства с весьма своеобразным и практически полезным спектром, что может быть использовано для создания новых органических флуоресцентных функциональных материалов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций пятичленных О- и И- 2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов.
2. Разработка методов синтеза гетероциклических аналогов пирролизидиновых
алкалоидов, аналогов компонентов растительных алкалоидов - замещенных пирроло[1,2- а]хинолинов и пирроло[2,1-а]изохинолинов; аналогов стероидов - замещенных бензо[/]пирроло[2,1 -а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов.
3. Разработка методов синтеза ароилпирувоилзамещенных и ароилацетилзамещенных гетероциклических енаминов.
4. Исследование биологической активности синтезированных соединений.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на:
международных конференциях: II, III и IV Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010; 2012; 2014), II, III Международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011; Пятигорск, 2013), Международной научно-практической конференции «Синтез знаний в естественных науках» (Пермь, 2011), XIV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула, 2012), III научной конференции Армянского химического общества «Успехи в области органической и фармацевтической химии» (Ереван, Армения, 2012), III Международной научно-практической конференции «European Science and Technology» (Мюнхен, Германия, 2012), III Международной научно-практической конференции «Science, Technology and Higher Education» (Вествуд, Канада, 2013), 8th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry (Тбилиси, Грузия, 2014), V Международной конференции «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты» (Санкт-Петербург, 2015), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений «КОСТ-2015» (Москва, 2015);
российских конференциях: II и III Всероссийских научных конференциях «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012; 2014), III Всероссийской конференции по
органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013);
молодежных научных школах-конференциях: «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010), «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии» (Пермь, 2011), «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012).
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.
Публикации. Основное содержание работы отражено в 21 научной статье, опубликованной в рецензируемых научных изданиях, определенных ВАК; 1 монографии; 7 патентах РФ на изобретения; а также представлено в виде 8 статей и 19 тезисов докладов на научных конференциях. Общий объем опубликованных работ - 14,535 п.л.; авторский вклад - 6,42 п.л.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и приложения. Работа изложена на 389 страницах, содержит 91 рисунок и 6 таблиц. Список цитируемой литературы содержит 352 наименования.
Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность профессору, д.х.н. Масливцу А.Н. за консультации и ценные советы при выполнении данной работы, к.ф.- м.н. Алиеву З.Г. (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и к.х.н. Дмитриеву М.В. (Пермский государственный национальный исследовательский университет, г. Пермь) за проведение рентгеноструктурных исследований, к.х.н. Кодессу М.И. (Институт органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург) и Майоровой О.А. (Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь) за проведение исследований спектроскопии ЯМР, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. за проведение анализа биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт ПГНИУ, г. Пермь).
✅ Заключение
1. Впервые проведено комплексное исследование нуклеофильных превращений
пятичленных О- и N-2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов, которое позволило установить основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций исходных поликарбонильных соединений.
2. Разработана методология введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов в структуру гетероциклических енаминов ряда 1-метил-3,4-дигидроизохинолина, 1-метил-2- азаспиро[4.5]дец-1-ена и основания Фишера. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу />-CH енаминофрагмента гетероциклического енамина с образованием ароилпирувоильных и ароилацетильных производных соответственно.
3. В результате реакций пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от структуры исходных реагентов. Так, при взаимодействии 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов, генерируемых при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, с 1-метил-3,4- дигидроизохинолинами получены ароилпирувоильные и ароилацетильные производные изохинолинов соответственно. При введении дополнительной амидной группы в структуру 3,4- дигидроизохинолинов и использовании (3,4-дигидроизохинолин-1(2Л)илиден)ацетамидов в реакциях с 5-арилфуран-2,3-дионами и ароилкетенами образуются стереорегулярные ансамбли из двух полифункциональных гетероциклических систем.
4. Впервые продемонстрирована возможность ацилирования группы NH енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов и 1- замещенных 2-азаспиро[4.5]дец-1-енов карбонильной группой в положении 2 4-бензоил-5- фенилфуран-2,3-диона с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О' С2.
5. Показаны перспективы использования 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона в качестве источника оксалильного фрагмента в реакциях с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1 -замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1 -енами.
6. Разработаны новые методы синтеза пирроло[2,1-а]изохинолинов и аналогов
пирролизидиновых алкалоидов (спиро[циклогекса[2,5]диен-1,1'-пирролизин]-4-оны) на основе взаимодействий 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами соответственно.
7. Синтезированы новые бис-спиро-гетероциклические системы диспиро[азол-2,2'- (азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(дигидронафталина)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''- циклогексадиена)], мостиковые системы 7'-окса-2',12'диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетра- декана.
8. Разработаны новые эффективные методы прямой функционализации sp3- гибридизированной связи С-Н алкильного заместителя 2-алкилазааренов под действием пятичленных 2,3-диоксогетероциклов.
9. Среди продуктов синтеза выявлены вещества, обладающие анальгетической и противовоспалительной активностью, флуоресцентными свойствами.
пятичленных О- и N-2,3-диоксогетероциклов под действием гетероциклических енаминов, которое позволило установить основные закономерности процессов рециклизаций и гетероциклизаций исходных поликарбонильных соединений.
2. Разработана методология введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов в структуру гетероциклических енаминов ряда 1-метил-3,4-дигидроизохинолина, 1-метил-2- азаспиро[4.5]дец-1-ена и основания Фишера. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу />-CH енаминофрагмента гетероциклического енамина с образованием ароилпирувоильных и ароилацетильных производных соответственно.
3. В результате реакций пятичленных 2,3-диоксогетероциклов с гетероциклическими енаминами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от структуры исходных реагентов. Так, при взаимодействии 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов, генерируемых при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, с 1-метил-3,4- дигидроизохинолинами получены ароилпирувоильные и ароилацетильные производные изохинолинов соответственно. При введении дополнительной амидной группы в структуру 3,4- дигидроизохинолинов и использовании (3,4-дигидроизохинолин-1(2Л)илиден)ацетамидов в реакциях с 5-арилфуран-2,3-дионами и ароилкетенами образуются стереорегулярные ансамбли из двух полифункциональных гетероциклических систем.
4. Впервые продемонстрирована возможность ацилирования группы NH енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов и 1- замещенных 2-азаспиро[4.5]дец-1-енов карбонильной группой в положении 2 4-бензоил-5- фенилфуран-2,3-диона с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О' С2.
5. Показаны перспективы использования 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона в качестве источника оксалильного фрагмента в реакциях с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1 -замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1 -енами.
6. Разработаны новые методы синтеза пирроло[2,1-а]изохинолинов и аналогов
пирролизидиновых алкалоидов (спиро[циклогекса[2,5]диен-1,1'-пирролизин]-4-оны) на основе взаимодействий 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами и 1-замещенными 2-азаспиро[4.5]дец-1-енами соответственно.
7. Синтезированы новые бис-спиро-гетероциклические системы диспиро[азол-2,2'- (азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(дигидронафталина)] и диспиро[азол-2,2'-(азоло[ 1,2-а]азол)-7',1''-(2'',5''- циклогексадиена)], мостиковые системы 7'-окса-2',12'диазатетрацикло[6.5.1.01,5.08,12]тетра- декана.
8. Разработаны новые эффективные методы прямой функционализации sp3- гибридизированной связи С-Н алкильного заместителя 2-алкилазааренов под действием пятичленных 2,3-диоксогетероциклов.
9. Среди продуктов синтеза выявлены вещества, обладающие анальгетической и противовоспалительной активностью, флуоресцентными свойствами.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.