Актуальность темы исследования. Хромон (4Я-1-бензопиран-4-он) является родоначальником самого распространенного в растительном мире класса кислородсодержащих гетероциклических соединений - флавоноидов. Многие флавоноиды, а также производные хромона, выделенные из растений и низших грибов, обладают различными видами биологической активности: противоопухолевой, фунгицидной, антиоксидантной, Р-витаминной и др.
Богатые синтетические возможности хромонов связаны, прежде всего, с наличием двух электрофильных центров (С2 и С4), низкой ароматичностью пиронового кольца и возможностью его раскрытия в реакциях с нуклеофилами благодаря фенольному фрагменту, являющемуся хорошей уходящей группой. Введение в положение 3 хромона электроноакцепторных заместителей (СО2Н, СОКН2, СК) приводит к усилению пуш-пульной активации С=С связи пиронового кольца, в результате чего общая реакционная способность таких систем существенно повышается. Это обстоятельство, а также возможность внутримолекулярной циклизации с участием заместителей, открывают путь для синтеза на основе 3-замещенных хромонов новых гетероциклов, в том числе имеющих фармакофорные фрагменты.
1,3-Диполярное циклоприсоединение представляет собой широко распространенный метод синтеза пятичленных гетероциклов, главным образом благодаря возможности его применения в синтезе природных соединений. Простота генерации 1,3-диполей и высокая регио- и стереоселективность процесса делают [3+2] циклоприсоединение удобным инструментом получения сложных веществ с несколькими стереоцентрами. Так, использование азометин-илидов позволяет в одну стадию синтезировать замещенные пирролидины путем реакции [3+2] циклоприсоединения с электронодефицитными алкенами. Пирролидины, как и хромоны, являются важным структурным элементом ряда природных веществ и фармацевтических препаратов, а объединение в одну молекулу бензопиранового и пирролидинового фрагментов представляет несомненный интерес в плане поиска новых перспективных биоактивных веществ и определяет актуальность работы.
Степень разработанности темы исследования. Хромоны уже не одно десятилетие привлекают внимание исследователей и в целом являются хорошо изученным классом соединений. Особое внимание уделялось реакциям с нуклеофильными реагентами, а определенные трудности в установлении региохимии взаимодействия с бинуклеофилами и амбифилами являются одной из причин, по которой в литературе иногда встречаются сомнительные или противоречивые данные. Реакции циклоприсоединения с участием 3-замещенных хромонов также описаны, однако нам удалось найти лишь две статьи, в которых имеются сведения о взаимодействии хромонов с нестабилизированными азометин-илидами.
Цели диссертационной работы: изучение реакций циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов к хромонам и разработка методов синтеза новых алкалоидоподобных пирролидинохроманонов и индолизидинохроманонов; разработка методов получения азотистых гетероциклов с потенциальной биологической активностью на основе нуклеофильных реакций хромон-3- карбоновой кислоты и ее функциональных производных.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи: получение и изучение свойств моно- и бис-аддуктов из нестабилизированных азометин-илидов и 2(3)-замещенных хромонов; изучение взаимодействия некоторых 3-замещенных хромонов со стабилизированными азометин-илидами, бензонитрилоксидом и илидами фенацилпиридиния; изучение реакций хромон-3-карбоновой кислоты и ее амида с гидразидом циануксусной кислоты, цианацетамидами и индолами; установление структуры и физико-химических свойств полученных соединений.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
1. Посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения хромонов и
нестабилизированных азометин-илидов осуществлен синтез ранее неизвестных 3а/9а-замещенных 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов.
Показана необходимость присутствия электроноакцепторных заместителей в положении 2 или 3 хромонов для успешного протекания данной реакции.
2. Впервые обнаружена и исследована реакция двойного циклоприсоединения
азометин-илидов по С=С и С=О связям хромонов и получены 2,3,3а,9а- тетрагидро-1Н-спиро[хромено[2,3-с]пиррол-9,5'-оксазолидины], которые под действием кислот перегруппировываются в 1-бензопирано[2,3-с:3,4- с^дипирролидины.
3. Показано, что при взаимодействии с гидразидом циануксусной кислоты хромон и хромон-3-карбоновая кислота образуют 6-(2-гидроксифенил)-1Я- пиразоло[3,4-£]пиридин-3(2Я)-он, в то время как хромон-3-карбоксамиды в тех же условиях дают 1-амино-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Я-хромено[4,3- ¿]пиридин-3-карбонитрилы.
4. Установлено, что в реакции с индолами хромон-3-карбоновая кислота образует транс-индолилхалконы.
5. Показано, что при действии этилата натрия в этаноле хромон-3- карбоксамиды реагируют с амидами циануксусной кислоты, давая 2 -амино- 5-ароил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиды.
6. Установлено, что в реакции хромон-3-карбонитрилов с илидами фенацилпиридиния образуются продукты с илидной структурой - 4-циано- 5-(2-гидроксифенил)-1 -(4-фенил)- 1,5-диоксо-2-(пиридиний-1 -ил)пент-3-ен- 2-иды.
Практическая значимость работы. На основе легкодоступных 3-замещенных хромонов разработаны препаративные методы синтеза новых гетероциклических соединений с различными фармакофорными фрагментами - пирролидиновым, индолизидиновым, пиридоновым и индольным. Некоторые из полученных гетероциклов имеют алкалоидоподобную структуру и являются перспективными объектами для поиска новых биологически активных веществ.
Объекты исследования. Хромон-3-карбоновая кислота, ее метиловый эфир, амиды и нитрилы, а также другие 2- и 3-замещенные хромоны.
Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных и направленном органическом синтезе. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры, масс-спектры электронного удара и ИК-спектры). Для анализа реакционной способности в некоторых случаях использовались квантово-химические расчеты.
Достоверность полученных данных обеспечивалась использованием современных методов исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов. Анализ состава, структуры и чистоты полученных соединений осуществлялся на сертифицированных и поверенных приборах Центра коллективного пользования Уральского федерального университета, Лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов и Лаборатории спектральных методов исследования ИОС УрО РАН.
На защиту выносятся следующие результаты исследований:
1. Однореакторный метод синтеза 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов из хромонов и получаемых in situнестабилизированных азометин-илидов.
2. Метод синтеза 2,3,3a,9a-тетрагидро-1Я-спиро[хромено[2,3-c]пиррол-9,5'-
оксазолидинов], заключающийся в двойном присоединении нестабилизированных азометин-илидов к хромонам, и их перегруппировка под действием соляной кислоты, приводящая к 1-бензопирано[2,3-с:3,4- c']дипирролидинам.
3. Реакции хромон-3-карбоновой кислоты, хромон-3-карбоксамида и незамещенного хромона с гидразидом циануксусной кислоты.
4. Метод синтеза транс-индолилхалконов, заключающийся в реакции хромон- 3-карбоновой кислоты с индолами.
5. Реакции хромон-3-карбоксамидов с цианацетамидом и У-метилцианацетамидом в присутствии этилата натрия в этаноле, приводящие к 2-амино-5-ароил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-(метил)карбоксамидам.
6. Синтез 4-циано-5-(2-гидроксиарил)-1-(4-фенил)-1,5-диоксо-2-(пиридиний-1-
ил)пент-3-ен-2-идов из хромон-3-карбонитрилов и фенацилпиридиний бромида при действии оснований.
Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных по синтезу и свойствам производных хромон-3-карбоновой кислоты, непосредственном проведении экспериментальных исследований, включая синтез исходных реагентов и квантово-химические расчеты, обработке и обсуждении полученных результатов, участии в написании и оформлении публикаций по результатам исследования.
Апробация работы. Основные результаты были представлены на Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2013, 2014), Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев» (Санкт-Петербург, 2013, 2014), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов» (Москва, 2013), Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии «МОБИ-Хим» (Новый Свет, Крым, Россия, 2014), Международной молодежной школы-конференции по органической химии «Современные проблемы в органической химии» (Екатеринбург, 2014).
Публикации. Основное содержание исследования опубликовано в 14 научных работах, в том числе 6 научных статьях и 1 обзоре в рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, а также в 7 тезисах докладов научных конференций международного, российского и регионального уровней.
Структура диссертации. Диссертационная работа включает в себя введение, обзор литературы, результаты и их обсуждение, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы из 159 наименований и приложения. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста и включает 88 схем, 7 таблиц, 26 рисунков, 4 приложения.
Благодарности. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю, д.х.н., профессору Сосновских Вячеславу Яковлевичу за чуткое руководство, постоянное внимание, помощь в выборе направления и всестороннее содействие в выполнении этой работы, к.х.н., доценту Вшивкову Александру Акиндиновичу, к.х.н., доценту Мошкину Владимиру Сергеевичу и к.х.н., доценту Обыденнову Дмитрию Львовичу и ассистенту Усачеву Сергею Александровичу за множество ценных советов и рекомендаций, а также всем сотрудникам кафедры органической химии Института естественных наук УрФУ. Автор благодарен к.х.н., доценту Лировой Белле Ивановне и д.х.н., профессору Русиновой Елене Витальевне за выполнение ИК спектроскопических исследований, к.х.н., Баженовой Людмиле Николаевне и сотрудникам Группы элементного анализа ИОС УрО РАН, к.х.н., Кодессу Михаилу Исааковичу и сотрудникам Лаборатории спектральных методов исследования ИОС УрО РАН, а также к.х.н., доценту Ельцову Олегу Станиславовичу и сотрудникам лаборатории Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов за выполнение ЯМР и ИК спектроскопических исследований.
1. Разработан метод синтеза алкалоидоподобных гетероциклических систем, сочетающих в себе хроманоновый и пирролидиновый фрагменты - 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов, заключающийся в реакции циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов по связи С2=С3 замещенных хромонов. Изучено влияние природы заместителей в положениях 2 и 3 хромоновой системы на протекание данной реакции.
2. Впервые обнаружена характерная только для 3-цианохромонов особенность, заключающаяся в возможности протекания реакции циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов по карбонильной группе и образования 2,3'- диметил(бензил)-2,3,3а,9а-тетрагидро-1Н-спиро[хромено[2,3-с]пиррол-9,5'-оксазоли- дин]-9а-карбонитрилов. Показано, что в кислой среде последние претерпевают раскрытие оксазолидинового цикла, деметиленирование и рециклизацию в 3-имино- 2,5-диметил(бензил)-1,2,3,4,5,6,6а,11Ь-октагидрохромено[2,3-с:3,4-с']дипиррол-11Ь- олы.
3. Установлено, что реакция 3-цианохромонов с илидом фенацилпиридиния протекает путем нуклеофильной атаки с последующим раскрытием пиронового кольца и приводит к образованию устойчивых при обычных условиях высокостабилизированных илидов - 4-циано-5-(2-гидроксиарил)-1-(4-фенил)-1,5- диоксо-2-(пиридиний-1-ил)пент-3-ен-2-идов.
4. Установлено, что взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты с индолами может служить новым способом получения траис-индолилхалконов. Реакция этой кислоты с гидразидом циануксусной кислоты ведет к образованию не 1,2- диазепинового продукта, как считалось ранее, а к 6-(2-гидроксифенил)-1Н- пиразоло [3,4-6]пиридин-3 (2Н)-ону.
5. Впервые показано, что, в отличие от хромона и хромон-3-карбоновой кислоты, которые при взаимодействии с гидразидом циануксусной кислоты дают 6- (2-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-£]пиридин-3(2Я)-он, хромон-3-карбоксамиды в тех же условиях образуют с этим реагентом 1-амино-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Я- хромено [4,3 -¿]пиридин-3 -карбонитрилы.
6. Показано, что при действии этилата натрия в абсолютном этаноле хромон-3- карбоксамиды реагируют с амидами циануксусной кислоты, давая 2-амино-5-ароил- 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиды.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
