Тип работы:
Предмет:
Язык работы:


НОВЫЕ СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ХРОМОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

Работа №102033

Тип работы

Авторефераты (РГБ)

Предмет

химия

Объем работы21
Год сдачи2017
Стоимость250 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
147
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
ВЫВОДЫ
ПУБЛИКАЦИИ

Актуальность темы исследования. Хромон (4Я-1-бензопиран-4-он) является родоначальником самого распространенного в растительном мире класса кислородсодержащих гетероциклических соединений - флавоноидов. Многие флавоноиды, а также производные хромона, выделенные из растений и низших грибов, обладают различными видами биологической активности: противоопухолевой, фунгицидной, антиоксидантной, Р-витаминной и др.
Богатые синтетические возможности хромонов связаны, прежде всего, с наличием двух электрофильных центров (С2 и С4), низкой ароматичностью пиронового кольца и возможностью его раскрытия в реакциях с нуклеофилами благодаря фенольному фрагменту, являющемуся хорошей уходящей группой. Введение в положение 3 хромона электроноакцепторных заместителей (СО2Н, СОКН2, СК) приводит к усилению пуш-пульной активации С=С связи пиронового кольца, в результате чего общая реакционная способность таких систем существенно повышается. Это обстоятельство, а также возможность внутримолекулярной циклизации с участием заместителей, открывают путь для синтеза на основе 3-замещенных хромонов новых гетероциклов, в том числе имеющих фармакофорные фрагменты.
1,3-Диполярное циклоприсоединение представляет собой широко распространенный метод синтеза пятичленных гетероциклов, главным образом благодаря возможности его применения в синтезе природных соединений. Простота генерации 1,3-диполей и высокая регио- и стереоселективность процесса делают [3+2] циклоприсоединение удобным инструментом получения сложных веществ с несколькими стереоцентрами. Так, использование азометин-илидов позволяет в одну стадию синтезировать замещенные пирролидины путем реакции [3+2] циклоприсоединения с электронодефицитными алкенами. Пирролидины, как и хромоны, являются важным структурным элементом ряда природных веществ и фармацевтических препаратов, а объединение в одну молекулу бензопиранового и пирролидинового фрагментов представляет несомненный интерес в плане поиска новых перспективных биоактивных веществ и определяет актуальность работы.
Степень разработанности темы исследования. Хромоны уже не одно десятилетие привлекают внимание исследователей и в целом являются хорошо изученным классом соединений. Особое внимание уделялось реакциям с нуклеофильными реагентами, а определенные трудности в установлении региохимии взаимодействия с бинуклеофилами и амбифилами являются одной из причин, по которой в литературе иногда встречаются сомнительные или противоречивые данные. Реакции циклоприсоединения с участием 3-замещенных хромонов также описаны, однако нам удалось найти лишь две статьи, в которых имеются сведения о взаимодействии хромонов с нестабилизированными азометин-илидами.
Цели диссертационной работы: изучение реакций циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов к хромонам и разработка методов синтеза новых алкалоидоподобных пирролидинохроманонов и индолизидинохроманонов; разработка методов получения азотистых гетероциклов с потенциальной биологической активностью на основе нуклеофильных реакций хромон-3- карбоновой кислоты и ее функциональных производных.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи: получение и изучение свойств моно- и бис-аддуктов из нестабилизированных азометин-илидов и 2(3)-замещенных хромонов; изучение взаимодействия некоторых 3-замещенных хромонов со стабилизированными азометин-илидами, бензонитрилоксидом и илидами фенацилпиридиния; изучение реакций хромон-3-карбоновой кислоты и ее амида с гидразидом циануксусной кислоты, цианацетамидами и индолами; установление структуры и физико-химических свойств полученных соединений.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
1. Посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения хромонов и
нестабилизированных азометин-илидов осуществлен синтез ранее неизвестных 3а/9а-замещенных 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов.
Показана необходимость присутствия электроноакцепторных заместителей в положении 2 или 3 хромонов для успешного протекания данной реакции.
2. Впервые обнаружена и исследована реакция двойного циклоприсоединения
азометин-илидов по С=С и С=О связям хромонов и получены 2,3,3а,9а- тетрагидро-1Н-спиро[хромено[2,3-с]пиррол-9,5'-оксазолидины], которые под действием кислот перегруппировываются в 1-бензопирано[2,3-с:3,4- с^дипирролидины.
3. Показано, что при взаимодействии с гидразидом циануксусной кислоты хромон и хромон-3-карбоновая кислота образуют 6-(2-гидроксифенил)-1Я- пиразоло[3,4-£]пиридин-3(2Я)-он, в то время как хромон-3-карбоксамиды в тех же условиях дают 1-амино-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Я-хромено[4,3- ¿]пиридин-3-карбонитрилы.
4. Установлено, что в реакции с индолами хромон-3-карбоновая кислота образует транс-индолилхалконы.
5. Показано, что при действии этилата натрия в этаноле хромон-3- карбоксамиды реагируют с амидами циануксусной кислоты, давая 2 -амино- 5-ароил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиды.
6. Установлено, что в реакции хромон-3-карбонитрилов с илидами фенацилпиридиния образуются продукты с илидной структурой - 4-циано- 5-(2-гидроксифенил)-1 -(4-фенил)- 1,5-диоксо-2-(пиридиний-1 -ил)пент-3-ен- 2-иды.
Практическая значимость работы. На основе легкодоступных 3-замещенных хромонов разработаны препаративные методы синтеза новых гетероциклических соединений с различными фармакофорными фрагментами - пирролидиновым, индолизидиновым, пиридоновым и индольным. Некоторые из полученных гетероциклов имеют алкалоидоподобную структуру и являются перспективными объектами для поиска новых биологически активных веществ.
Объекты исследования. Хромон-3-карбоновая кислота, ее метиловый эфир, амиды и нитрилы, а также другие 2- и 3-замещенные хромоны.
Методология и методы диссертационного исследования основаны на анализе литературных данных и направленном органическом синтезе. Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления, элементный анализ) и спектральных данных (спектры ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры, масс-спектры электронного удара и ИК-спектры). Для анализа реакционной способности в некоторых случаях использовались квантово-химические расчеты.
Достоверность полученных данных обеспечивалась использованием современных методов исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов. Анализ состава, структуры и чистоты полученных соединений осуществлялся на сертифицированных и поверенных приборах Центра коллективного пользования Уральского федерального университета, Лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов и Лаборатории спектральных методов исследования ИОС УрО РАН.
На защиту выносятся следующие результаты исследований:
1. Однореакторный метод синтеза 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов из хромонов и получаемых in situнестабилизированных азометин-илидов.
2. Метод синтеза 2,3,3a,9a-тетрагидро-1Я-спиро[хромено[2,3-c]пиррол-9,5'-
оксазолидинов], заключающийся в двойном присоединении нестабилизированных азометин-илидов к хромонам, и их перегруппировка под действием соляной кислоты, приводящая к 1-бензопирано[2,3-с:3,4- c']дипирролидинам.
3. Реакции хромон-3-карбоновой кислоты, хромон-3-карбоксамида и незамещенного хромона с гидразидом циануксусной кислоты.
4. Метод синтеза транс-индолилхалконов, заключающийся в реакции хромон- 3-карбоновой кислоты с индолами.
5. Реакции хромон-3-карбоксамидов с цианацетамидом и У-метилцианацетамидом в присутствии этилата натрия в этаноле, приводящие к 2-амино-5-ароил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-(метил)карбоксамидам.
6. Синтез 4-циано-5-(2-гидроксиарил)-1-(4-фенил)-1,5-диоксо-2-(пиридиний-1-
ил)пент-3-ен-2-идов из хромон-3-карбонитрилов и фенацилпиридиний бромида при действии оснований.
Личный вклад автора состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных по синтезу и свойствам производных хромон-3-карбоновой кислоты, непосредственном проведении экспериментальных исследований, включая синтез исходных реагентов и квантово-химические расчеты, обработке и обсуждении полученных результатов, участии в написании и оформлении публикаций по результатам исследования.
Апробация работы. Основные результаты были представлены на Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2013, 2014), Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев» (Санкт-Петербург, 2013, 2014), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов» (Москва, 2013), Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии «МОБИ-Хим» (Новый Свет, Крым, Россия, 2014), Международной молодежной школы-конференции по органической химии «Современные проблемы в органической химии» (Екатеринбург, 2014).
Публикации. Основное содержание исследования опубликовано в 14 научных работах, в том числе 6 научных статьях и 1 обзоре в рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, а также в 7 тезисах докладов научных конференций международного, российского и регионального уровней.
Структура диссертации. Диссертационная работа включает в себя введение, обзор литературы, результаты и их обсуждение, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы из 159 наименований и приложения. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста и включает 88 схем, 7 таблиц, 26 рисунков, 4 приложения.
Благодарности. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю, д.х.н., профессору Сосновских Вячеславу Яковлевичу за чуткое руководство, постоянное внимание, помощь в выборе направления и всестороннее содействие в выполнении этой работы, к.х.н., доценту Вшивкову Александру Акиндиновичу, к.х.н., доценту Мошкину Владимиру Сергеевичу и к.х.н., доценту Обыденнову Дмитрию Львовичу и ассистенту Усачеву Сергею Александровичу за множество ценных советов и рекомендаций, а также всем сотрудникам кафедры органической химии Института естественных наук УрФУ. Автор благодарен к.х.н., доценту Лировой Белле Ивановне и д.х.н., профессору Русиновой Елене Витальевне за выполнение ИК спектроскопических исследований, к.х.н., Баженовой Людмиле Николаевне и сотрудникам Группы элементного анализа ИОС УрО РАН, к.х.н., Кодессу Михаилу Исааковичу и сотрудникам Лаборатории спектральных методов исследования ИОС УрО РАН, а также к.х.н., доценту Ельцову Олегу Станиславовичу и сотрудникам лаборатории Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов за выполнение ЯМР и ИК спектроскопических исследований.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!


1. Разработан метод синтеза алкалоидоподобных гетероциклических систем, сочетающих в себе хроманоновый и пирролидиновый фрагменты - 1-бензопирано[2,3-с]пирролидинов, заключающийся в реакции циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов по связи С2=С3 замещенных хромонов. Изучено влияние природы заместителей в положениях 2 и 3 хромоновой системы на протекание данной реакции.
2. Впервые обнаружена характерная только для 3-цианохромонов особенность, заключающаяся в возможности протекания реакции циклоприсоединения нестабилизированных азометин-илидов по карбонильной группе и образования 2,3'- диметил(бензил)-2,3,3а,9а-тетрагидро-1Н-спиро[хромено[2,3-с]пиррол-9,5'-оксазоли- дин]-9а-карбонитрилов. Показано, что в кислой среде последние претерпевают раскрытие оксазолидинового цикла, деметиленирование и рециклизацию в 3-имино- 2,5-диметил(бензил)-1,2,3,4,5,6,6а,11Ь-октагидрохромено[2,3-с:3,4-с']дипиррол-11Ь- олы.
3. Установлено, что реакция 3-цианохромонов с илидом фенацилпиридиния протекает путем нуклеофильной атаки с последующим раскрытием пиронового кольца и приводит к образованию устойчивых при обычных условиях высокостабилизированных илидов - 4-циано-5-(2-гидроксиарил)-1-(4-фенил)-1,5- диоксо-2-(пиридиний-1-ил)пент-3-ен-2-идов.
4. Установлено, что взаимодействие хромон-3-карбоновой кислоты с индолами может служить новым способом получения траис-индолилхалконов. Реакция этой кислоты с гидразидом циануксусной кислоты ведет к образованию не 1,2- диазепинового продукта, как считалось ранее, а к 6-(2-гидроксифенил)-1Н- пиразоло [3,4-6]пиридин-3 (2Н)-ону.
5. Впервые показано, что, в отличие от хромона и хромон-3-карбоновой кислоты, которые при взаимодействии с гидразидом циануксусной кислоты дают 6- (2-гидроксифенил)-1Я-пиразоло[3,4-£]пиридин-3(2Я)-он, хромон-3-карбоксамиды в тех же условиях образуют с этим реагентом 1-амино-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Я- хромено [4,3 -¿]пиридин-3 -карбонитрилы.
6. Показано, что при действии этилата натрия в абсолютном этаноле хромон-3- карбоксамиды реагируют с амидами циануксусной кислоты, давая 2-амино-5-ароил- 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамиды.



1. Корнев, М. Ю. Взаимодействие 3-цианохромонов с фенацилидом пиридиния / М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, О. С. Ельцов, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 10. - С. 1678-1680. DOI: 10.1007/S10593-013-1175-7 (0,16 п.л./0,08 п.л.)
2. Корнев, М. Ю. 3-Cyanochromones in [3+2] cycloadditions with an azomethine ylide derived from sarcosine and formaldehyde. A short synthesis of 1-benzopyrano[2,3- c:3,4-c']dipyrrolidines / V. Ya. Sosnovskikh, M. Yu. Kornev, V. S. Moshkin // Tetrahedron Letters. - Vol. 55. - 2014. - P. 212-214. DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.10.154 (0,125 п.л./0,06 п.л.)
3. Корнев, М. Ю. Substituted chromones in [3+2] cycloadditions with nonstabilised azomethine ylides: synthesis of 1-benzopyrano[2,3-c]pyrrolidines and 1-benzopyrano[2,3- c:3,4-c']dipyrrolidines / V. Ya. Sosnovskikh, M. Yu. Kornev, V. S. Moshkin, E. M. Buev // Tetrahedron. - Vol. 70. - 2014. - P. 9253-9261. DOI: 10.1016/j.tet.2014.09.090 (0,375 п.л./0,19 п.л.)
4. Корнев, М. Ю. Синтез 2-амино-6-оксо-5-салицилоил-1,6-дигидропиридин-3- карбоксамидов из 3-карбамоилхромонов и амидов циануксусной кислоты / М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т. 51. - № 7. - С. 688-690. DOI: 10.1007/s10593-015-1758-6 (0,125 п.л./0,06 п.л.)
5. Корнев, М. Ю. Новый синтез (Е)-1-(2-гидроксифенил )-3-(1 Я-индол-3-ил )проп- 2-ен-1-онов из хромон-3-карбоновой кислоты и индолов / М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т. 51.
- № 9. - С. 858-860. DOI: 10.1007/s10593-015-1786-2 (0,125 п.л./0,06 п.л.)
6. Корнев, М. Ю. Reactions of chromone-3-carboxylic acid and chromone-3- carboxamides with cyanoacetic acid hydrazide / M. Yu. Kornev, V. S. Moshkin, O. S. Eltsov, V. Ya. Sosnovskikh // Mendeleev Communications. - 2016. - Vol. 26. - № 1. - P. 72-74. DOI: 10.1016/j.mencom.2016.01.028 (0,125 п.л./0,06 п.л.)
7. Корнев, М. Ю. Синтез и химические свойства хромон-3-карбоновой кислоты (обзор) / М. Ю. Корнев, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений.
- 2016. - Т. 52. - № 2. - С. 71-83. DOI: 10.1007/s10593-016-1834-6 (0,50 п.л./0,25 п.л.)
Тезисы докладов и материалы конференций
8. Корнев, М. Ю. Хромоны в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с нестабилизированными азометин-илидами / М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // VII Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев- 2013». Тезисы докладов. - СПб.: Издательство Соло, 2013. - C. 32-34 (0,10 п.л./0,05 п.л).
9. Корнев, М. Ю. [3+2]-Циклоприсоединение азометин-илида из пролина и формальдегида к 3-замещенным хромонам. Новый метод синтеза аналогов элеокарпиновых алкалоидов / М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2013» / - М.: МАКС Пресс, 2013. - 1 электрон. опт. диск (DVD-ROM); 12 см.
10. Корнев, М. Ю. [3+2]-Циклоприсоединение нестабилизированного азометин- илида из саркозина и формальдегида к хромонам / Е. М. Буев, А. Л. Седнев, М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Сборник докладов XXIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург: Издательство Уральского университета, 2013. - С. 482-483 (0,10 п.л./0,05 п.л).
11. Корнев, М. Ю. Взаимодействие хромонов с нестабилизированными азометин- илидами / М. Ю. Корнев, Е. М. Буев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Тезисы докладов междисциплинарного симпозиума по медицинской, органической и биологической химии «МОБИ-Хим 2014». Крым, Новый Свет, 25-28 мая 2014 г. - М.: Издательство МГУ, 2014. - С. 74 (0,10 п.л./0,05 п.л).
12. Корнев, М. Ю. Синтез новой 1-бензопирано[2,3-с:3,4-с']дипирролидиновой системы из 3-цианохромона, саркозина и формальдегида / Е. М. Буев, М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы докладов XXIV Российской молодежной научной конференции. Екатеринбург, 23-25 апреля 2014 г. - Екатеринбург: Изд-во Уральского университета, 2014. - С. 328-329 (0,10 п.л./0,05 п.л).
13. Корнев, М. Ю. 3-Цианохромоны в реакциях [3+2]-циклоприсоединения нестабилизированного азометин-илида из саркозина и формальдегида: синтез 1-бензопирано[2,3-с:3,4-с’]дипирролидинов / Е. М. Буев, М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Менделеев-2014. Биоорганическая и медицинская химия. VIII Всероссийская конференция с международным участием молодых ученых по химии. Тезисы докладов. - СПб.: Издательство Соло, 2014. - С. 26-27 (0,10 п.л./0,05 п.л).
14. Корнев, М. Ю. [3+2]-Циклоприсоединение азометин-илида из саркозина и формальдегида к хромонам. Новый путь синтеза аналогов природных азагетероциклов / Е. М. Буев, М. Ю. Корнев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Современные проблемы в органической химии - Тезисы докладов XVII международной молодежной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 8-12 июня 2014 г. - Екатеринбург: УрФУ, 2014. - С. 122 (0,10 п.л./0,05

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ