Синтез и свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов
|
Актуальность темы. Широкий спектр различных направлений практического использования производных 1,2,3-тиадиазола делает актуальной разработку новых методов конструирования и получения новых моноциклических и полициклических производных этого гетероцикла, содержащих различные структурные фрагменты, влияющие на физико-химические свойства и биологическое действие.
Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Однако в литературе практически отсутствуют примеры синтеза и исследования химических свойств гидрированных или частично гидрированных производных 1,2,3-тиадиазолов, нет данных по их биологической активности.
Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений.
Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1.2.3-тиадиазольный цикл, вызывает особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН - представляет собой 1,2,3- тиадиазол, аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют.
Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5-имино- 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.
Научная новизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1.3-дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3- тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту на примере 1,2,3- тиадиазолоиндолов.
Установлено, что введение алкильного заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3- тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-ацилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений.
Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]- циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2Н-пирроло-[3,4-^] -тиазолов,
4,6-диоксотетрагидрофуро-[3,4-^]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-2]-4-тиа-1,2,4,6-тетрааза-пенталенов, тиазоло-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4-^]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-3а-аза-циклопента-[а]-инденов.
Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными электрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера.
Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2- арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3- тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5- дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3- тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4- Ь]-индолов и 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на следующих конференциях: XIII Российская научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященная 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 7-11 июня 2004); VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 22-26 июня 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 25 таблиц.
Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Однако в литературе практически отсутствуют примеры синтеза и исследования химических свойств гидрированных или частично гидрированных производных 1,2,3-тиадиазолов, нет данных по их биологической активности.
Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений.
Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1.2.3-тиадиазольный цикл, вызывает особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН - представляет собой 1,2,3- тиадиазол, аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют.
Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5-имино- 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.
Научная новизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1.3-дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3- тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту на примере 1,2,3- тиадиазолоиндолов.
Установлено, что введение алкильного заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3- тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-ацилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений.
Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]- циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2Н-пирроло-[3,4-^] -тиазолов,
4,6-диоксотетрагидрофуро-[3,4-^]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-2]-4-тиа-1,2,4,6-тетрааза-пенталенов, тиазоло-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4-^]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-3а-аза-циклопента-[а]-инденов.
Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными электрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера.
Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2- арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3- тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5- дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3- тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4- Ь]-индолов и 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на следующих конференциях: XIII Российская научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященная 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 7-11 июня 2004); VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 22-26 июня 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 25 таблиц.
1. Проведено систематическое исследование реакции окислительной циклизации
2-арилгидразонотиоацетамидов и установлены закономерности (влияние заместителей, структуры исходного соединения, типа окислителя) процесса, а также определена область его распространения и ограничения. Показано, что эта реакция является препаративным методом синтеза производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. На примере 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов предложен новый метод синтеза
конденсированных 1,2,3-тиадиазолов. Синтезированы новые 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4- Ь]-индолы и 4Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы.
2. Установлено, что соли 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-5-илиденаммония являются нестабильными соединениями и легко подвергаются трансформации в 1,2,4-тиадиазолы при нагревании или в присутствии основания. Показано, что стабильность 1,2,3- тиадиазолов зависит от наличия заместителя (ацетильной, тиокарбамоильной или алкильной группы) у атома азота С(5)-иммонийной группы. Обнаружено, что 2Н-1,2,3- тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы являются нестабильными соединениями, которые могут существовать только в виде солей.
3. Исследованы реакции солей 1,2,3-тиадиазол-5-илиден аммония с ацилирующими
реагентами и изотиоцианатами. По данным РСА, установлено, что ацил- и тиокарбамоил- производные солей 2-арил-1,2,3-тиадиазол-5-илиден-аммония
представляют собой триазатиапенталеновые структуры. Показано, что при помощи ацилирования и тиокарбамоилирования можно получить широкий ряд различных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, а также вводить в их структуру различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений.
4. Впервые обнаружено, что 2-арил-2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолы являются 1,3- диполями и взаимодействуют с производными ацетиленкарбоновой, малеиновой кислот и изотиоцианатами по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлено, что эта реакция протекает региоселективно, с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2#-пирроло-[3,4-^] -тиазолов, 4,6-диоксотетрагидрофуро- [3,4-^]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-2]-4-тиа-1,2,4,6-тетраазапенталенов.
5. Исследованы реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов с алкинами, алкенами и гетерокумуленами и показано, что реакция протекает региоселективно по механизму 1,3- диполярного циклоприсоединения с образованием тиазоло-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4-^]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-3а-аза-циклопента- [а]-инденов.
6. Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с электрофильными реагентами и диенофилами образуют би- и полициклические структуры тиапенталенового характера.
7. Показано, что 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолы обладают фунгицидной активностью на Sclerotinia sclerotum, Pellicularia sasakii, Physalospora piricola, Gibberella zeae, Fusarium oxysporum f. Cucumerinum, Alternaria solani, Botrytis cinerea, Colletotrichum lagenarium, Phytophtora infestans, Cercospora beticola, Verticilium Dahliae, Cercospora rachidicola.
2-арилгидразонотиоацетамидов и установлены закономерности (влияние заместителей, структуры исходного соединения, типа окислителя) процесса, а также определена область его распространения и ограничения. Показано, что эта реакция является препаративным методом синтеза производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. На примере 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов предложен новый метод синтеза
конденсированных 1,2,3-тиадиазолов. Синтезированы новые 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4- Ь]-индолы и 4Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы.
2. Установлено, что соли 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-5-илиденаммония являются нестабильными соединениями и легко подвергаются трансформации в 1,2,4-тиадиазолы при нагревании или в присутствии основания. Показано, что стабильность 1,2,3- тиадиазолов зависит от наличия заместителя (ацетильной, тиокарбамоильной или алкильной группы) у атома азота С(5)-иммонийной группы. Обнаружено, что 2Н-1,2,3- тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы являются нестабильными соединениями, которые могут существовать только в виде солей.
3. Исследованы реакции солей 1,2,3-тиадиазол-5-илиден аммония с ацилирующими
реагентами и изотиоцианатами. По данным РСА, установлено, что ацил- и тиокарбамоил- производные солей 2-арил-1,2,3-тиадиазол-5-илиден-аммония
представляют собой триазатиапенталеновые структуры. Показано, что при помощи ацилирования и тиокарбамоилирования можно получить широкий ряд различных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, а также вводить в их структуру различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений.
4. Впервые обнаружено, что 2-арил-2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолы являются 1,3- диполями и взаимодействуют с производными ацетиленкарбоновой, малеиновой кислот и изотиоцианатами по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлено, что эта реакция протекает региоселективно, с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2#-пирроло-[3,4-^] -тиазолов, 4,6-диоксотетрагидрофуро- [3,4-^]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-2]-4-тиа-1,2,4,6-тетраазапенталенов.
5. Исследованы реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов с алкинами, алкенами и гетерокумуленами и показано, что реакция протекает региоселективно по механизму 1,3- диполярного циклоприсоединения с образованием тиазоло-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4-^]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-3а-аза-циклопента- [а]-инденов.
6. Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с электрофильными реагентами и диенофилами образуют би- и полициклические структуры тиапенталенового характера.
7. Показано, что 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолы обладают фунгицидной активностью на Sclerotinia sclerotum, Pellicularia sasakii, Physalospora piricola, Gibberella zeae, Fusarium oxysporum f. Cucumerinum, Alternaria solani, Botrytis cinerea, Colletotrichum lagenarium, Phytophtora infestans, Cercospora beticola, Verticilium Dahliae, Cercospora rachidicola.