СИНТЕЗ НОВЫХ 8- И А-СУЛЬФИНИЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ НЕОМЕНТАНТИОЛА И ИЗОБОРНАНТИОЛА
|
Актуальность работы. Исследования в области химии терпеновых тиолов, а также продуктов их окисления: дисульфидов, тиосульфинатов и других сульфинильных производных - обусловлены их практической значимостью как потенциально биологически активных соединений для получения лекарственных препаратов, обладающих антиневротической, антиастматической и антиаллергенной активностью. Для повышения эффективности биологического действия монотерпеновых тиолов и дисульфидов используют реакции окисления с образованием сульфинильной и сульфонильной групп.
В настоящее время остается актуальной проблема проведения асимметрического синтеза диастереомерно обогащенных монотерпеновых сульфиниминов, являющихся промежуточными продуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, лигандов и катализаторов. Использование сульфиниминов в органическом синтезе предпочтительнее, чем азометинов из-за наличия дополнительной резонансной стабилизации двойной связи со стороны сульфинильной группы, что приводит не только к увеличению устойчивости сульфиниминов, но и повышению их реакционной способности. Кроме того, сульфинильная группа является хорошим хиральным индуктором, позволяющим осуществлять асимметрические трансформации близлежащих прохиральных центров субстрата. Поэтому разработка удобных методов синтеза хиральных сульфиниминов и их химическая трансформация требуют более детального изучения.
Цель работы. Разработка методов синтеза новых терпеновых 5- и N сульфинилсодержащих соединений с неоментановой и изоборнановой структурами, основанных на окислении сульфанилсодержащих субстратов, и синтез аминов на основе сульфиниминов.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. синтез неоментантиола и изоборнантиола, их окисление до тиосульфинатов через дисульфиды;
2. получение новых сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением сульфениминов и конденсацией сульфинамидов с альдегидами;
3. синтез А-замещенных и NNдизамещенных сульфинамидов;
4. получение хиральных аминов и А-замещенных а-разветвленных сульфинамидов на основе терпеновых сульфиниминов.
Научная новизна. Впервые проведено окисление дисульфидов с ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами до хиральных тиосульфинатов. Выявлены стереохимические особенности реакций окисления. Установлено, что структура терпенового фрагмента оказывает решающее влияние на протекание реакций окисления и способствует образованию стерически менее затрудненного стереоизомера.
Осуществлен синтез диастереомерно чистых сульфиниминов неоментановой структуры конденсацией неоментилсульфинамида с альдегидами, а также синтез сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением сульфениминов.
Впервые синтезированы У-замещенные сульфинамиды с неоментановой и изоборнановой структурами восстановлением сульфиниминов. Показана высокая селективность восстановления С=Ы-связи при помощи Е1Л1Н4.
Показана возможность использования диастереомерно чистых неоментилсульфиниминов для получения хиральных У-замещенных а-разветвленных сульфинамидов и оптически активных аминов. Установлено, что сульфинильная группа является хиральным индуктором диастереоселективного присоединения реагентов Гриньяра.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения хиральных У-сульфенил- и 5-, У-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола. Предложен метод получения энантиомерно чистых аминов с использованием терпеновых сульфиниминов в качестве промежуточных продуктов.
Синтезировано около 90 новых серо- и азотсодержащих соединений терпенового ряда, которые могут быть рекомендованы для получения новых лигандов, комплексов на основе ^-переходных металлов и для создания медицинских препаратов.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 3 из которых в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Основные результаты диссертации представлены на 3 международных (С.- Петербург, 2011; Волгоград, 2011; Минск, 2012), и 8 российских (Новосибирск, 2010; С.-Петербург, 2010; Екатеринбург, 2011; Сыктывкар, 2011 (2); Сыктывкар, 2012; С.-Петербург, 2012; Екатеринбург, 2012) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми научного центра УрО РАН по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов «Изучение реакционной способности и механизма каталитического окисления сераорганических соединений диоксидом хлора» по программе ОХНМ - 01 (проект 09-Т-3-1015), РФФИ (проект 10-03-00969) и Уральского отделения Российской академии наук (проект 12-У-3-1015).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы (170 наименований). Объем работы 165 страниц машинописного текста, включая список литературы, 20 рисунков и 5 таблиц.
В настоящее время остается актуальной проблема проведения асимметрического синтеза диастереомерно обогащенных монотерпеновых сульфиниминов, являющихся промежуточными продуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, лигандов и катализаторов. Использование сульфиниминов в органическом синтезе предпочтительнее, чем азометинов из-за наличия дополнительной резонансной стабилизации двойной связи со стороны сульфинильной группы, что приводит не только к увеличению устойчивости сульфиниминов, но и повышению их реакционной способности. Кроме того, сульфинильная группа является хорошим хиральным индуктором, позволяющим осуществлять асимметрические трансформации близлежащих прохиральных центров субстрата. Поэтому разработка удобных методов синтеза хиральных сульфиниминов и их химическая трансформация требуют более детального изучения.
Цель работы. Разработка методов синтеза новых терпеновых 5- и N сульфинилсодержащих соединений с неоментановой и изоборнановой структурами, основанных на окислении сульфанилсодержащих субстратов, и синтез аминов на основе сульфиниминов.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. синтез неоментантиола и изоборнантиола, их окисление до тиосульфинатов через дисульфиды;
2. получение новых сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением сульфениминов и конденсацией сульфинамидов с альдегидами;
3. синтез А-замещенных и NNдизамещенных сульфинамидов;
4. получение хиральных аминов и А-замещенных а-разветвленных сульфинамидов на основе терпеновых сульфиниминов.
Научная новизна. Впервые проведено окисление дисульфидов с ментановой, неоментановой и изоборнановой структурами до хиральных тиосульфинатов. Выявлены стереохимические особенности реакций окисления. Установлено, что структура терпенового фрагмента оказывает решающее влияние на протекание реакций окисления и способствует образованию стерически менее затрудненного стереоизомера.
Осуществлен синтез диастереомерно чистых сульфиниминов неоментановой структуры конденсацией неоментилсульфинамида с альдегидами, а также синтез сульфиниминов с неоментановой и изоборнановой структурами окислением сульфениминов.
Впервые синтезированы У-замещенные сульфинамиды с неоментановой и изоборнановой структурами восстановлением сульфиниминов. Показана высокая селективность восстановления С=Ы-связи при помощи Е1Л1Н4.
Показана возможность использования диастереомерно чистых неоментилсульфиниминов для получения хиральных У-замещенных а-разветвленных сульфинамидов и оптически активных аминов. Установлено, что сульфинильная группа является хиральным индуктором диастереоселективного присоединения реагентов Гриньяра.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения хиральных У-сульфенил- и 5-, У-сульфинилсодержащих соединений на основе неоментантиола и изоборнантиола. Предложен метод получения энантиомерно чистых аминов с использованием терпеновых сульфиниминов в качестве промежуточных продуктов.
Синтезировано около 90 новых серо- и азотсодержащих соединений терпенового ряда, которые могут быть рекомендованы для получения новых лигандов, комплексов на основе ^-переходных металлов и для создания медицинских препаратов.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 3 из которых в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Основные результаты диссертации представлены на 3 международных (С.- Петербург, 2011; Волгоград, 2011; Минск, 2012), и 8 российских (Новосибирск, 2010; С.-Петербург, 2010; Екатеринбург, 2011; Сыктывкар, 2011 (2); Сыктывкар, 2012; С.-Петербург, 2012; Екатеринбург, 2012) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте химии Коми научного центра УрО РАН по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов «Изучение реакционной способности и механизма каталитического окисления сераорганических соединений диоксидом хлора» по программе ОХНМ - 01 (проект 09-Т-3-1015), РФФИ (проект 10-03-00969) и Уральского отделения Российской академии наук (проект 12-У-3-1015).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы (170 наименований). Объем работы 165 страниц машинописного текста, включая список литературы, 20 рисунков и 5 таблиц.
1. Впервые проведено окисление диастереомерной смеси неоментантиола и ментантиола (<Лг 65:35 %) при помощи 12, ГеС13 и РВг5. Установлено, что использование 12 и РеС13 для окисления смеси диастереомерных тиолов приводит к образованию стереоизомерных дисульфидов с количественным выходом, а окисление при помощи РВг5 протекает с образованием в качестве основных продуктов несимметричного неоментилментилдисульфида и фосфорорганического соединения.
2. Проведено окисление дисульфидов с ментановой и неоментановой структурами до тиосульфинатов. Показано, что жесткая структура терпенового фрагмента влияет на стереоселективность сульфоксидирования с образованием в качестве основного тиосульфината стерически менее затрудненного стереоизомера.
3. Впервые из неоментилтиосульфинатов в виде диастереомерной смеси синтезирован неоментилсульфинамид (60 %, д.в 72 %). Установлено, что амидирование пространственно затрудненных тиосульфинатов неоментанового ряда протекает одновременно по двум механизмам 5^1 и 8м2 с преобладанием замещения по 5^2-механизму.
4. Осуществлен синтез и окисление сульфениминов с неоментантановой и изоборнановой структурами до диастереомерных сульфиниминов. Показано, что окисление сульфениминов ахиральными окислителями и с использованием хиральных каталитических систем сопровождается образованием преимущественно менее затрудненных сульфиниминов.
5. Проведено окисление У,У-дизамещенных сульфенамидов, полученных на основе неоментантиола, изоборнантиола и соответствующего амина (диэтиламина и морфолина) до У,У-дизамещенных сульфинамидов (<Ав 8-67 %). Установлено, что диастереоселективность окисления сульфенамида, образованного более объемными изоборнановым и морфолиновым фрагментами, выше из-за наличия стерических факторов со стороны этих фрагментов, обуславливающих координацию окислителя преимущественно с одной стороны молекулы.
6. Впервые проведено присоединение реагентов Гриньяра к сульфен- и сульфиниминам с неоментановой структурой. Показано, что присоединение реагентов Гриньяра к сульфиниминам определяется наличием хиральной индукции со стороны сульфинильной группы, и диастереоселективность присоединения тем выше, чем объемнее радикал в реагенте Гриньяра. К сульфениминам неоментановой структуры при отсутствии хиральной индукции сульфинильной группы присоединение реагентов Гриньяра протекает неселективно.
2. Проведено окисление дисульфидов с ментановой и неоментановой структурами до тиосульфинатов. Показано, что жесткая структура терпенового фрагмента влияет на стереоселективность сульфоксидирования с образованием в качестве основного тиосульфината стерически менее затрудненного стереоизомера.
3. Впервые из неоментилтиосульфинатов в виде диастереомерной смеси синтезирован неоментилсульфинамид (60 %, д.в 72 %). Установлено, что амидирование пространственно затрудненных тиосульфинатов неоментанового ряда протекает одновременно по двум механизмам 5^1 и 8м2 с преобладанием замещения по 5^2-механизму.
4. Осуществлен синтез и окисление сульфениминов с неоментантановой и изоборнановой структурами до диастереомерных сульфиниминов. Показано, что окисление сульфениминов ахиральными окислителями и с использованием хиральных каталитических систем сопровождается образованием преимущественно менее затрудненных сульфиниминов.
5. Проведено окисление У,У-дизамещенных сульфенамидов, полученных на основе неоментантиола, изоборнантиола и соответствующего амина (диэтиламина и морфолина) до У,У-дизамещенных сульфинамидов (<Ав 8-67 %). Установлено, что диастереоселективность окисления сульфенамида, образованного более объемными изоборнановым и морфолиновым фрагментами, выше из-за наличия стерических факторов со стороны этих фрагментов, обуславливающих координацию окислителя преимущественно с одной стороны молекулы.
6. Впервые проведено присоединение реагентов Гриньяра к сульфен- и сульфиниминам с неоментановой структурой. Показано, что присоединение реагентов Гриньяра к сульфиниминам определяется наличием хиральной индукции со стороны сульфинильной группы, и диастереоселективность присоединения тем выше, чем объемнее радикал в реагенте Гриньяра. К сульфениминам неоментановой структуры при отсутствии хиральной индукции сульфинильной группы присоединение реагентов Гриньяра протекает неселективно.