НОВЫЕ МЕТОДЫ СОЗДАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИИ ТАНДЕМНЫХ РЕАКЦИЙ С УЧАСТИЕМ ИЗОЦИАНИДОВ
|
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы. Одним из основных направлений развития современной органической химии в последние десятилетия становится повышение эффективности синтеза сложных структур. Целью органического синтеза становится не просто получение целевых соединений, но и разработка методологий, позволяющих делать это с минимальными затратами материальных ресурсов, труда и времени, а также минимальным вредом для окружающей среды. В этом плане подходы, основанные на простом смешении трех и более исходных реагентов, представляют особый интерес. Основное их преимущество состоит в том, что они обеспечивают возможность создания полностью конвергентных схем синтеза с минимальным числом стадий. В свою очередь это приводит к резкому сокращению числа операций по выделению и очистке синтезируемых соединений, позволяет автоматизировать многие из этих процессов. Дополнительными преимуществами подобных синтезов являются уменьшение количества отходов и побочных продуктов, снижение расхода органических растворителей, что открывает новые возможности для развития «зеленой» химии. Поэтому в последние десятилетия мы наблюдаем быстрое развитие новых синтетических стратегий, основанных на применении тандемных и домино-реакций, которым посвящены сотни статей, десятки обзоров и монографий. Среди подобных химических превращений особую роль играют мультикомпонентные реакции, включающие присоединение изоцианидов к поляризованной двойной связи. К ним относятся четырехкомпонентная конденсация Уги и ее многочисленные варианты, а также реакция Пассерини. В последние 10-15 лет эти реакции стали важным инструментом поиска новых лекарственных веществ и материалов. Однако при всем возможном разнообразии продуктов основной структурный элемент, а именно последовательность атомов, присоединенных к изоцианогруппе, остается постоянной. Поэтому, продукты реакции Уги сложнее поставить в соответствие с произвольно выбранной структурой, которую нужно получить, чем последовательность двухкомпонентных реакций. Это представляет серьезное препятствие для широкого применения мультикомпонентных, а также других типов тандемных реакций изоцианидов в органическом синтезе. Необходимо разрешить возникшую проблему путем расширения круга соединений, содержащих активированную двойную связь, в реакциях с изоцианидами. Это позволит использовать для создания новых тандемных реакций алкены и гетерокумулены в дополнение к иминам и альдегидам. В настоящей работе представлены исследования, развивающие общий подход к созданию новых тандемных реакций с участием изоцианидов и соединений, содержащих двойную связь. Предложены пути практического использования найденных реакций в органическом синтезе.
Работа является частью исследований, проведенных на кафедре «Технология органического синтеза» Уральского федерального университета в рамках грантов Министерства образования РФ (2.2.2.3/9085), РФФИ (01-03-32609-a, 07-03-96072-р), и DAAD (программа Ломоносов II).
Цель работы. Направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.
Научная новизна. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза.
Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы.
Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
Показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов.
Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.
Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2- а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.
Разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов на основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле.
Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.
Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.
Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.
Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакциях Уги и Пассерини.
Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.
Разработаны новые методы синтеза 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами реакций олигомеризации ароматических изоцианидов.
Практическая значимость. Разработан новый метод синтеза микрогелей на основе реакции Уги в воде, которые применяются на практике в качестве пленкообразующих веществ для получения микрокапсулированных водорастворимых солей, что подтверждено патентом США.
Наработаны ряды соединений для проведения биологических испытаний на противовирусную и антимикробную активность, выявлены перспективные соединения для более детальных исследований.
Найдены новые, препаративно-удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений: замещенных хинолинов и изохинолинов, конденсированных имидазолов, имидазолинов, изатинов и ЗН-индолов.
Методология и методы исследования. В работе используются методы комбинаторной химии, параллельный синтез органических соединений для поиска новых реакций и синтеза целевых соединений. Для установления структуры полученных соединений широко применяется рентгеноструктурный анализ. Для оптимизации изучаемых реакций используется вода и водные растворы в качестве среды и гетерогенного катализатора. В работе также используются методы определения размеров наночастиц с помощью динамического рассеяния света. Для всех вновь полученных соединений приводятся данные ЯМР 1Н и элементного анализа.
Положения, выносимые на защиту. Новый метод создания тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза.
Новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
Новые реакции изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами и O-, S-, и N-нуклеофилами; с изотиоцианатами и S-, N-, и С-нуклеофилами; с третичными аминами.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе 26 статей в журналах, реферируемых международными базами данных (Scopus, Web of Science), глава в коллективной монографии издательства Wiley-VCH, патент США. За последние 7 лет эти работы получили более 100 цитирований. Материалы диссертации были представлены в виде устных докладов и лекций на 12 международных конференциях по органической химии, в том числе на 4 конференциях по мультикомпонентным реакциям (Генуя, 2003; Амстердам, 2006; Екатеринбург, 2009; Ханьчжоу, 2011) и 4 конференциях по комбинаторной химии (Лондон, 2000; Будапешт, 2001; Москва, 2004; Винчестер, 2005). Работа обсуждалась на семинарах института органического синтеза (Екатеринбург), Ecole Nationale Superieure de Techniques Avancees (Париж) и Institute of Plant Biochemistry (Галле, Германия).
Вклад автора. Определение цели исследования, постановка задач и разработка методов их решения. Непосредственное участие в проведении экспериментов по поиску новых реакций, проведении синтезов, интерпретации полученных результатов. Описание результатов исследования, формулировка выводов работы, подготовка материалов к защите.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора, посвященного методам конструирования новых тандемных реакций изоцианидов; обсуждения результатов; экспериментальной части; заключения, включающего выводы по работе; списка литературы и приложения. Работа изложена на 405 страницах, содержит 41 таблицу, 63 рисунка и 174 формульные схемы. Список цитируемой литературы включает 315 источников.
Работа является частью исследований, проведенных на кафедре «Технология органического синтеза» Уральского федерального университета в рамках грантов Министерства образования РФ (2.2.2.3/9085), РФФИ (01-03-32609-a, 07-03-96072-р), и DAAD (программа Ломоносов II).
Цель работы. Направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.
Научная новизна. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза.
Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы.
Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
Показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов.
Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.
Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2- а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.
Разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов на основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле.
Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.
Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.
Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.
Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакциях Уги и Пассерини.
Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.
Разработаны новые методы синтеза 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами реакций олигомеризации ароматических изоцианидов.
Практическая значимость. Разработан новый метод синтеза микрогелей на основе реакции Уги в воде, которые применяются на практике в качестве пленкообразующих веществ для получения микрокапсулированных водорастворимых солей, что подтверждено патентом США.
Наработаны ряды соединений для проведения биологических испытаний на противовирусную и антимикробную активность, выявлены перспективные соединения для более детальных исследований.
Найдены новые, препаративно-удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений: замещенных хинолинов и изохинолинов, конденсированных имидазолов, имидазолинов, изатинов и ЗН-индолов.
Методология и методы исследования. В работе используются методы комбинаторной химии, параллельный синтез органических соединений для поиска новых реакций и синтеза целевых соединений. Для установления структуры полученных соединений широко применяется рентгеноструктурный анализ. Для оптимизации изучаемых реакций используется вода и водные растворы в качестве среды и гетерогенного катализатора. В работе также используются методы определения размеров наночастиц с помощью динамического рассеяния света. Для всех вновь полученных соединений приводятся данные ЯМР 1Н и элементного анализа.
Положения, выносимые на защиту. Новый метод создания тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза.
Новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
Новые реакции изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами и O-, S-, и N-нуклеофилами; с изотиоцианатами и S-, N-, и С-нуклеофилами; с третичными аминами.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе 26 статей в журналах, реферируемых международными базами данных (Scopus, Web of Science), глава в коллективной монографии издательства Wiley-VCH, патент США. За последние 7 лет эти работы получили более 100 цитирований. Материалы диссертации были представлены в виде устных докладов и лекций на 12 международных конференциях по органической химии, в том числе на 4 конференциях по мультикомпонентным реакциям (Генуя, 2003; Амстердам, 2006; Екатеринбург, 2009; Ханьчжоу, 2011) и 4 конференциях по комбинаторной химии (Лондон, 2000; Будапешт, 2001; Москва, 2004; Винчестер, 2005). Работа обсуждалась на семинарах института органического синтеза (Екатеринбург), Ecole Nationale Superieure de Techniques Avancees (Париж) и Institute of Plant Biochemistry (Галле, Германия).
Вклад автора. Определение цели исследования, постановка задач и разработка методов их решения. Непосредственное участие в проведении экспериментов по поиску новых реакций, проведении синтезов, интерпретации полученных результатов. Описание результатов исследования, формулировка выводов работы, подготовка материалов к защите.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора, посвященного методам конструирования новых тандемных реакций изоцианидов; обсуждения результатов; экспериментальной части; заключения, включающего выводы по работе; списка литературы и приложения. Работа изложена на 405 страницах, содержит 41 таблицу, 63 рисунка и 174 формульные схемы. Список цитируемой литературы включает 315 источников.
Итоги исследования. По результатам проведенных исследований в работе сделаны следующие выводы:
1. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза, что позволяет проводить одностадийные синтезы широкого ряда соединений: замещенных пропионамидов, сукцинамидов, конденсированных пирролов, имидазолов, цвиттер-ионных имидазолинов, индолов, хинолинов, циклопентенов и дигидротиофенов.
2. Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет имеющиеся представления о реакционной способности изоцианогруппы.
3. Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
4. Выявлены закономерности протекания реакций 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и 0-, 8-, и ^-нуклеофилами, показано, что основными путями стабилизации промежуточных продуктов в этих реакциях являются: нуклеофильное замещение в (гетеро)ароматическом кольце с участием активированной электрон- акцепторными заместителями СН-группы в случае нитрофенолов и бензаннелированных азинов или циклизация с участием цианогруппы в случае тиофенолов.
5. Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.
6. Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2- а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а] изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.
7. Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.
8. Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами
и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.
9. Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.
10. Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакции Уги и Пассерини.
11. Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.
12. Разработаны оригинальные методы синтеза 2-аминопирролов, 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами новых тандемных реакций изоцианидов.
Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Проведенное нами исследование открывает возможности для более широкого использования тандемных реакций в ретросинтетическом анализе. Так как эффективность органического синтеза оценивается по общему выходу конечного соединения и числу стадий, наиболее перспективные схемы получения целевых продуктов должны включать одновременное образование сразу нескольких химических связей. Широкое использование тандемных реакций в планировании химических синтезов открывает путь к радикальному сокращению числа стадий и повышению выходов целевых продуктов за счет сокращения потерь во время выделения и очистки промежуточных соединений. Таким образом, структуры, которые сейчас доступны только с помощью многостадийных синтезов можно будет получать в одну - две стадии из простых реагентов. Разработанный в данном исследовании «операторный» метод позволяет конструировать новые тандемные реакции, исходя из структурных особенностей целевых соединений. Дальнейшее развитие данного подхода будет заключаться в расширении спектра доступных с помощью тандемных реакций структур, создание баз данных этих соединений и их интеграции в компьютерные программы для осуществления ретросинтетического анализа. Это в свою очередь позволит с большей эффективностью проводить исследования по направленному поиску новых биологически активных соединений и органических материалов, разрабатывать оптимальные промышленные технологии синтеза сложных органических соединений.
1. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза, что позволяет проводить одностадийные синтезы широкого ряда соединений: замещенных пропионамидов, сукцинамидов, конденсированных пирролов, имидазолов, цвиттер-ионных имидазолинов, индолов, хинолинов, циклопентенов и дигидротиофенов.
2. Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет имеющиеся представления о реакционной способности изоцианогруппы.
3. Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
4. Выявлены закономерности протекания реакций 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и 0-, 8-, и ^-нуклеофилами, показано, что основными путями стабилизации промежуточных продуктов в этих реакциях являются: нуклеофильное замещение в (гетеро)ароматическом кольце с участием активированной электрон- акцепторными заместителями СН-группы в случае нитрофенолов и бензаннелированных азинов или циклизация с участием цианогруппы в случае тиофенолов.
5. Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.
6. Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2- а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а] изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.
7. Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.
8. Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами
и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.
9. Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.
10. Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакции Уги и Пассерини.
11. Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.
12. Разработаны оригинальные методы синтеза 2-аминопирролов, 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами новых тандемных реакций изоцианидов.
Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Проведенное нами исследование открывает возможности для более широкого использования тандемных реакций в ретросинтетическом анализе. Так как эффективность органического синтеза оценивается по общему выходу конечного соединения и числу стадий, наиболее перспективные схемы получения целевых продуктов должны включать одновременное образование сразу нескольких химических связей. Широкое использование тандемных реакций в планировании химических синтезов открывает путь к радикальному сокращению числа стадий и повышению выходов целевых продуктов за счет сокращения потерь во время выделения и очистки промежуточных соединений. Таким образом, структуры, которые сейчас доступны только с помощью многостадийных синтезов можно будет получать в одну - две стадии из простых реагентов. Разработанный в данном исследовании «операторный» метод позволяет конструировать новые тандемные реакции, исходя из структурных особенностей целевых соединений. Дальнейшее развитие данного подхода будет заключаться в расширении спектра доступных с помощью тандемных реакций структур, создание баз данных этих соединений и их интеграции в компьютерные программы для осуществления ретросинтетического анализа. Это в свою очередь позволит с большей эффективностью проводить исследования по направленному поиску новых биологически активных соединений и органических материалов, разрабатывать оптимальные промышленные технологии синтеза сложных органических соединений.