ПОЛИФТОРСОДЕРЖАЩИЕ 4-ГИДРОКСИКУМАРИНЫ: СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ
|
Актуальность работы. Кислородсодержащие гетероциклические соединения, представляющие собой конденсированную систему бензольного кольца с пироновым циклом, представителями которых являются кумарины (2Я-хромен-2-оны), составляют большую группу веществ, широко распространённых в растительном мире. Среди производных кумаринов как природного, так и синтетического происхождения, известны многочисленные примеры биологически активных соединений, в том числе применяемых в качестве современных лекарственных средств, а также веществ, используемых в качестве люминесцентных маркеров, красителей, зооцидов. Эти соединения имеют значительный исследовательский интерес в вопросах изучения особенностей их таутомерного строения, а также реакционной способности. Кумарины являются полифункциональными блок- синтонами в синтезе соединений др угих классов.
Особого внимания заслуживает семейство 4-гидроксикумаринов. Родоначальник этого семейства, 4-гидроксикумарин, получают из некоторых растений или производят синтетически. Производные 4-гидроксикумарина нашли применение в терапевтической практике при лечении и профилактике заболеваний, связанных с нарушением системы свертываемости крови, а также для дезинфекции в качестве родентицидных средств.
Присутствие атомов фтора в молекуле органических соединений существенно меняет их химические и физиологические свойства. Фторсодержащие представители 4-гидроксикумарина к настоящему времени оставались малоизученными. Известно только о синтезе четырех 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов на основе этил-2- метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4Я-хромен-3-карбоксилата и показана способность таких кумаринов вступать в реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора.
Целью работы являлась разработка методов синтеза и модификации полифторсодержащих 4-гидроксикумаринов как основы для биологически активных соединений и новых материалов.
Научная новизна. Определены границы применимости хромон-кумариновой перегруппировки для синтеза 3-[1-(алкиламино)метилиден]-4-гидроксиполифтор- кумаринов. Найдено, что перегруппировка 3-этоксикарбонилполифторхромонов осуществима под действием первичных алифатических аминов в полярных растворителях. Предложен новый метод синтеза 4-гидрокси-3-этоксикарбонил- полифторкумаринов в результате термической циклизации 2-(полифторбензоил)- малонатов.
Впервые изучено строение 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-замещённых производных с помощью методов РСА, ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. Найдено, что строение кумаринов зависит от типа функциональной группы в положении С(3).
Определены специфические черты поведения 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с Я-нуклеофилами в зависимости от их строения и условий. Обнаружена устойчивость пиронового цикла 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с моноаминами по сравнению с их хромоновыми аналогами. Найдено, что отличительной особенностью 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-ацетил- и 3-этоксикарбонильных производных является способность образовывать с высокоосновными аминами алкиламмониевые 2-оксо-2Я-хромен-4-олаты. В случае 3-замещённых полифторкумаринов конкурентными маршрутами взаимодействия с моноаминами в зависимости от свойств растворителя и природы заместителя является конденсация по центру С(9) функциональной группы и / или нуклеофильное замещение по центру С(7) бензольного цикла. Для реакций со вторичными аминами характерно селективное нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора по центру С(7). Под действием динуклеофилов (1,2-фенилендиамина и гидразинов) 4-гидроксиполифторкумарины претерпевают раскрытие пиронового цикла с последующей рециклизацией в новые гетероциклические системы — 1,5-бензо-диазепин-2-оны и хромено-[2,3-с]пиразол-4-оны. Найдено, что при взаимодействии 3-замещённых 4-гидроксиполифторкумаринов с гидразинами, в отличие от нефторированных аналогов, формирование нового гетероцикла происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения фтора.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза фунционализированных полифторкумаринов, 1,5-бензодиазепин-2-онов и хромено[2,3-с]пиразол-4-онов, представляющих интерес для биологического тестирования. Среди производных 4-гидроксиполифторкумаринов найдены соединения с высокой биологической активностью в отношении вируса гриппа человека Н3Х2 и микобактерий туберкулёза Н37КУ.
Показано, что 3-замещённые4- гидроксиполифторкумарины обладают комплексообразующими свойствами по отношению к ионам переходных металлов. Установлена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых солей в низкой концентрации Г10-4 М. Их использование приводит к значительному снижению скорости равномерной коррозии стали-3.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей и 9 тезисов докладов. Основные результаты диссертации доложены на Молодёжных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, 2011, Казань, 2005, Уфа, 2007), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), 7-ом Международном семинаре МНТЦ «Научные достижения в области химии» (Екатеринбург, 2004), Российском научном форуме «Демидовские чтения» (Екатеринбург, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007).
Работа выполнена в соответствии с планом работ ИОС УрО РАН по теме «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (№ гос. регистрации 01201254098), при финансовой поддержке УрО РАН (проекты 12-П-3-1020, 12-П-3- 1030, 12-М-123-2045), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), Минобрнауки (гос. контракт № 8430).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 186 страниц состоит из введения, литературного обзора, исследований автора, выводов, экспериментальной части. Работа содержит 287 ссылок на литературные источники, 8 таблиц и 16 рисунков.
Особого внимания заслуживает семейство 4-гидроксикумаринов. Родоначальник этого семейства, 4-гидроксикумарин, получают из некоторых растений или производят синтетически. Производные 4-гидроксикумарина нашли применение в терапевтической практике при лечении и профилактике заболеваний, связанных с нарушением системы свертываемости крови, а также для дезинфекции в качестве родентицидных средств.
Присутствие атомов фтора в молекуле органических соединений существенно меняет их химические и физиологические свойства. Фторсодержащие представители 4-гидроксикумарина к настоящему времени оставались малоизученными. Известно только о синтезе четырех 4-гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумаринов на основе этил-2- метил-4-оксо-5,6,7,8-тетрафтор-4Я-хромен-3-карбоксилата и показана способность таких кумаринов вступать в реакции нуклеофильного ароматического замещения атомов фтора.
Целью работы являлась разработка методов синтеза и модификации полифторсодержащих 4-гидроксикумаринов как основы для биологически активных соединений и новых материалов.
Научная новизна. Определены границы применимости хромон-кумариновой перегруппировки для синтеза 3-[1-(алкиламино)метилиден]-4-гидроксиполифтор- кумаринов. Найдено, что перегруппировка 3-этоксикарбонилполифторхромонов осуществима под действием первичных алифатических аминов в полярных растворителях. Предложен новый метод синтеза 4-гидрокси-3-этоксикарбонил- полифторкумаринов в результате термической циклизации 2-(полифторбензоил)- малонатов.
Впервые изучено строение 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-замещённых производных с помощью методов РСА, ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. Найдено, что строение кумаринов зависит от типа функциональной группы в положении С(3).
Определены специфические черты поведения 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с Я-нуклеофилами в зависимости от их строения и условий. Обнаружена устойчивость пиронового цикла 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с моноаминами по сравнению с их хромоновыми аналогами. Найдено, что отличительной особенностью 4-гидроксиполифторкумаринов и их 3-ацетил- и 3-этоксикарбонильных производных является способность образовывать с высокоосновными аминами алкиламмониевые 2-оксо-2Я-хромен-4-олаты. В случае 3-замещённых полифторкумаринов конкурентными маршрутами взаимодействия с моноаминами в зависимости от свойств растворителя и природы заместителя является конденсация по центру С(9) функциональной группы и / или нуклеофильное замещение по центру С(7) бензольного цикла. Для реакций со вторичными аминами характерно селективное нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора по центру С(7). Под действием динуклеофилов (1,2-фенилендиамина и гидразинов) 4-гидроксиполифторкумарины претерпевают раскрытие пиронового цикла с последующей рециклизацией в новые гетероциклические системы — 1,5-бензо-диазепин-2-оны и хромено-[2,3-с]пиразол-4-оны. Найдено, что при взаимодействии 3-замещённых 4-гидроксиполифторкумаринов с гидразинами, в отличие от нефторированных аналогов, формирование нового гетероцикла происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения фтора.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза фунционализированных полифторкумаринов, 1,5-бензодиазепин-2-онов и хромено[2,3-с]пиразол-4-онов, представляющих интерес для биологического тестирования. Среди производных 4-гидроксиполифторкумаринов найдены соединения с высокой биологической активностью в отношении вируса гриппа человека Н3Х2 и микобактерий туберкулёза Н37КУ.
Показано, что 3-замещённые4- гидроксиполифторкумарины обладают комплексообразующими свойствами по отношению к ионам переходных металлов. Установлена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых солей в низкой концентрации Г10-4 М. Их использование приводит к значительному снижению скорости равномерной коррозии стали-3.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей и 9 тезисов докладов. Основные результаты диссертации доложены на Молодёжных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004, 2011, Казань, 2005, Уфа, 2007), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), 7-ом Международном семинаре МНТЦ «Научные достижения в области химии» (Екатеринбург, 2004), Российском научном форуме «Демидовские чтения» (Екатеринбург, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007).
Работа выполнена в соответствии с планом работ ИОС УрО РАН по теме «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (№ гос. регистрации 01201254098), при финансовой поддержке УрО РАН (проекты 12-П-3-1020, 12-П-3- 1030, 12-М-123-2045), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), Минобрнауки (гос. контракт № 8430).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 186 страниц состоит из введения, литературного обзора, исследований автора, выводов, экспериментальной части. Работа содержит 287 ссылок на литературные источники, 8 таблиц и 16 рисунков.
1. Определено, что хромон-кумариновая перегруппировка 3-этоксикарбонил- полифторхромонов(флавонов) в 3-аминоэтилиден- и 3-(амино(фенил)метилиден)- кумарины осуществима под действием первичных алифатических аминов. Предложен новый метод синтеза 4-гидроксиполифторкумаринов, заключающийся в термической циклизации диэтил-2-(полифторбензоил)малонатов в 4-гидрокси-3-этоксикарбонил- полифторкумарины.
2. Структурное исследование 4-гидроксиполифторкумаринов методами РСА, ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии выявило влияние заместителей в положении С(3) на их строение. Присутствие ацетимидоильного или бензимидоильного фрагментов приводит к существованию кумаринов в виде эндоциклических енаминных 2Н-хромен-2,4(3Н)-дионов, в то время как ацетил-, бензоил- и этоксикарбонил- замещенные кумарины существуют в экзоциклической енольной форме 4-гидрокси- 2Н-хромен-2-онов.
3. Показано, что общей отличительной чертой 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с моноаминами является сохранение пиронового цикла по сравнению с фторированными 4А-хромен-4-оновыми системами. В отличие от нефторированных аналогов 4-гидроксиполифторкумарины способны образовывать с высокоосновными аминами в мягких условиях устойчивые алкиламмониевые хромен-4-олаты. 4-Гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин в жестких условиях претерпевает замещение гидроксигруппы по центру С(4) на остаток амина, а для 3-замещённых полифторкумаринов выявлены два возможных конкурентных маршрута реакции по центрам С(9) или / и С(7) в зависимости от строения исходных реагентов и условий.
4. Установлено, что для реакций 4-гидроксиполифторкумаринов с N,N-динуклеофилами характерно образование новых гетероциклических систем, формирующихся через раскрытие пиронового цикла. При взаимодействии с гидразинами образование хромено[2,3-с]пиразол-4-онов происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома фтора, а при взаимодействии с 1,2-фенилендиамином рециклизация в 1,5-бензодиазепин-2-оны в случае 4-гидроксикумарина осуществляется по центру С(4), а в случае 3-ацетил- и 3-(1-аминоэтилиден)кумаринов — по центру С(9) функциональных групп.
5. В ряду синтезированных соединений найдены вещества, обладающие противовирусным и антибактериальным действием в отношении эталонных штаммов вируса гриппа типа А человека и микобактерий туберкулёза. Показано, что 3-замещенные 4-гидроксиполифторкумарины являются новыми хелатирующими лигандами, способными к комплексообразованию с катионами переходных металлов. Обнаружена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых хромен-4- олатов.
2. Структурное исследование 4-гидроксиполифторкумаринов методами РСА, ИК, ЯМР 1Н, 13С спектроскопии выявило влияние заместителей в положении С(3) на их строение. Присутствие ацетимидоильного или бензимидоильного фрагментов приводит к существованию кумаринов в виде эндоциклических енаминных 2Н-хромен-2,4(3Н)-дионов, в то время как ацетил-, бензоил- и этоксикарбонил- замещенные кумарины существуют в экзоциклической енольной форме 4-гидрокси- 2Н-хромен-2-онов.
3. Показано, что общей отличительной чертой 4-гидроксиполифторкумаринов в реакциях с моноаминами является сохранение пиронового цикла по сравнению с фторированными 4А-хромен-4-оновыми системами. В отличие от нефторированных аналогов 4-гидроксиполифторкумарины способны образовывать с высокоосновными аминами в мягких условиях устойчивые алкиламмониевые хромен-4-олаты. 4-Гидрокси-5,6,7,8-тетрафторкумарин в жестких условиях претерпевает замещение гидроксигруппы по центру С(4) на остаток амина, а для 3-замещённых полифторкумаринов выявлены два возможных конкурентных маршрута реакции по центрам С(9) или / и С(7) в зависимости от строения исходных реагентов и условий.
4. Установлено, что для реакций 4-гидроксиполифторкумаринов с N,N-динуклеофилами характерно образование новых гетероциклических систем, формирующихся через раскрытие пиронового цикла. При взаимодействии с гидразинами образование хромено[2,3-с]пиразол-4-онов происходит за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения атома фтора, а при взаимодействии с 1,2-фенилендиамином рециклизация в 1,5-бензодиазепин-2-оны в случае 4-гидроксикумарина осуществляется по центру С(4), а в случае 3-ацетил- и 3-(1-аминоэтилиден)кумаринов — по центру С(9) функциональных групп.
5. В ряду синтезированных соединений найдены вещества, обладающие противовирусным и антибактериальным действием в отношении эталонных штаммов вируса гриппа типа А человека и микобактерий туберкулёза. Показано, что 3-замещенные 4-гидроксиполифторкумарины являются новыми хелатирующими лигандами, способными к комплексообразованию с катионами переходных металлов. Обнаружена высокая антикоррозионная активность алкиламмониевых хромен-4- олатов.