Актуальность работы. Мультикомпонентные реакции Ганча и Биджинелли привлекают большой интерес химиков-синтетиков, так как позволяют получать биологически активные 4-арилзамещенные дигидропиридины и дигидропиримидины из доступных реагентов. Лекарственные препараты на основе этих соединений обладают кардиотропным, противовирусным, противотуберкулезным действием и успешно применяются в медицинской практике.
Существуют две важные задачи при синтезе продуктов реакций Ганча и Биджинелли. Во-первых, это разработка высокоселективных однореакторных методов синтеза нифедипина и его аналогов, поскольку существующие методики предлагают либо постадийный метод синтеза, либо использование дорогих нерегенерируемых катализаторов и жестких условий. Во-вторых, получение энантиомерночистых 4-арилзамещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов, так как биологическая активность их энантиомеров различна.
Из литературы было известно, что оксиды металлов и кремния за счет развитой удельной поверхности и наличия активных центров различной природы и силы позволяют регулировать скорость и направление протекания химических реакций. Однако они были мало исследованы в отношении мультикомпонентных реакций. К началу настоящей работы имелась единственная публикация по использованию массивного оксида алюминия в синтезе рацемического дигидропиримидинона. Наноразмерные оксиды (нанооксиды) совершенно не использовались в реакциях Ганча и Биджинелли (в том числе асимметрических).
Таким образом, разработка каталитической системы на основе нанооксидов металлов и кремния, позволяющей влиять на хемо- и стереоселективность реакций Ганча и Биджинелли, является актуальной и перспективной задачей.
Целью работы являлось изучение влияния наноразмерных оксидов металлов и кремния на хемо- и стереоселективность реакций получения 4-арилзамещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов.
Научная новизна. Впервые показано, что нанооксиды металлов повышают хемоселективность реакций Ганча, Кневенагеля и Биджинелли, что обусловлено активацией исходных реагентов, а также интермедиатов исследуемых реакций на активных центрах поверхности нанооксидов. Выявлена особенность протекания реакции Биджинелли в присутствии нанооксидов: в зависимости от температуры реакционной среды наряду с общепринятым путем (через А-ацилиминиевый ион), реакция протекает и по карбокатионному пути.
Впервые показано, что наноразмерные оксиды металлов и кремния являются инструментом, влияющим на стереокаталитическую активность хиральных индукторов в реакциях Ганча и Биджинелли. Причем степень влияния, помимо структуры хирального индуктора, зависит от природы и порядка загрузки нанооксида.
Практическая значимость. Разработаны новые методы синтеза лекарственных препаратов: нифедипин с выходом 87% (однореакторный метод), нитрендипин рацемат с выходом 96 - 98% (общепринятый постадийный метод); халконов - интермедиатов синтеза нитрендипина и фелодипина с выходом 94 - 96%. От известных методик их отличают мягкие условия реакции, а также высокий выход и простота выделения продукта. При этом катализатор может быть использован многократно без потери активности. Применение нанооксида алюминия позволило получить нитрендипин с выходом 61% четырехкомпонентным методом, который ранее для несимметричных 4-арилзамещенных дигидропиридинов не использовался.
Разработан подход к неописанному ранее стереоселективному синтезу нитрендипина. Найдены гетерогенные катализаторы (наноразмерные SiO2-TiO2, SiO2-ZrO2) одновременно увеличивающие хемо- и стереоселективность реакции Биджинелли (на примере этилового эфира 6-метил-4-фенил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты - модельного соединения в ряду дигидропиримидиновых лекарственных препаратов). Совместное использование наноразмерного оксида SiO2-TiO2и трифторацетата (25',4Л)-4-гидроксипролил-(5)-1- фенилэтиламина позволило одновременно увеличить выход на 63% (до 92%) и энантиомерный избыток (ее) реакции на 27% (до 66%). При использовании SiO2-ZrO2 достигнуто максимальное увеличение ее до 72%.
Проведенное систематическое исследование может служить основой для усовершенствования технологий получения кардиотропных препаратов: нифедипин, нитрендипин рацемат, фелодипин, а также разработки методов асимметрического синтеза лекарственных препаратов из класса замещенных дигидропиридинов и дигидропиримидинов.
Апробация работы и публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 4 статьи в научных журналах, 2 статьи в сборниках, 12 тезисов докладов. Материалы исследований доложены и обсуждены на Молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2008; Иваново, 2009); Ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009); IV International Conference on Multi Component Reactions and related chemistry (Ekaterinburg, 2009); VIII International Conference on Mechanisms of Catalytic Reactions (Novosibirsk, 2009); II Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Функциональные наноматериалы в катализе и энергетике» (Екатеринбург, 2010); International symposium on Advanced Sciences in Organic Synthesis (Ukraine, Crimea, 2010); Второй международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); V International Conference on Multi-Component Reactions and related chemistry (Hangzhou, China, 2011); III International research and practice conference “European Science and Technology” (Munich, Germany, 2012); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013); 10th Congress on catalysis applied to fine chemicals (Turku, Finland, 2013).
Работа выполнена при финансовой поддержке УрО РАН (№ 12-П-234-2003), РФФИ (гранты № 12-03-90039Бел_а, 10-03-90026-Бел_а, 12-03-31614_мол_а, 13-03-12188- офи_м), ведущей научной школы (грант № НШ-5505.2012.3), а также Корейского исследовательского института атомной энергии (контракт 01/06).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 148 страниц состоит из введения, литературного обзора, исследований автора, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Работа содержит 210 ссылок на литературные источники, 20 таблиц и 26 рисунков.
1. Показано, что изученные наноразмерные оксиды металлов положительно влияют на хемоселективность реакций Ганча, Кневенагеля и Биджинелли, что обусловлено активацией исходных реагентов, а также интермедиатов исследуемых реакций на активных центрах поверхности нанооксидов.
2. С использованием нанооксида алюминия разработаны новые методы синтеза кардиотропных препаратов: нифедипин с выходом 87%, нитрендипин рацемат - четырехкомпонентный метод с выходом 61% и постадийный общепринятый метод с выходом 96 - 98%, а также халконов - интермедиатов синтеза нитрендипина, фелодипина и нисолдипина с выходом 53-96%. В отличие от известных, метод характеризуется высокими выходами целевых продуктов, мягкими условиями и возможностью многократного использования катализатора.
3. Впервые показано, что наноразмерные оксиды магния и алюминия способны повышать эффективность хиральных индукторов в реакции Ганча. Совместное их использование с производными О-цинхонидина позволило разработать подходы к неописанному ранее в литературе стереоселективному синтезу нитрендипина.
4. Методом спектроскопии ЯМР1Н установлено, что в условиях катализа нанооксидами, реакция Биджинелли наряду с общепринятым путем (через А-ацилиминиевый ион) протекает и через образование халкона, при этом возможно образование продуктов реакции Ганча.
5. Впервые показано, что наноразмерные оксиды А12О3, Т1О2, 8Ю2, ТЮ2-8Ю2, 2ГО2-81О2 являются эффективными сокатализаторами в асимметрической реакции Биджинелли, проводимой в присутствии трифторацетата (25',4Л)-4-гидроксипролил-(5)- 1-фенилэтиламина. Лучшее одновременное влияние на хемо- и стереоселективность синтеза этилового эфира 6-метил-4-фенил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5- карбоновой кислоты показал двойной нанооксид ТЮ2-8Ю2 (выход 92%, ее 66%). Наибольшее увеличение энантиомерного избытка с 39 до 72% в пользу (Л)-энантиомера получено в присутствии двойного нанооксида 2ГО2-81О2.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
