Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


МОДИФИКАЦИЯ 1,2,4,5-ТЕТРАЗИНОВ И АЗОЛО [1,2,4,5] ТЕТРАЗИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ НУКЛЕОФИЛОВ

Работа №101657

Тип работы

Авторефераты (РГБ)

Предмет

химия

Объем работы24
Год сдачи2011
Стоимость250 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
27
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Выводы
Публикации

Актуальность темы. Наличие в структуре 1,2,4,5-тетразина четырех акцепторных атомов азота определяет уникальность физико-химических свойств данного гетероцикла, что приводит к активному поиску в ряду тетразинов новых материалов для медицины и техники, в частности энергонасыщенных соединений, материалов с люминесцентными свойствами, электрохимически активных веществ, компонентов сенсорных устройств. Особый интерес представляют азоло[1,2,4,5]тетразины, являющиеся полиазотсодержащими аналогами пуринов, перспективными для создания на их основе новых биологически активных веществ.
Для успешного решения проблемы построения целевых структур с заданными свойствами требуется развитие методов синтеза и функционализации 1,2,4,5- тетразинов и их азолоаннелированных производных. Основным способом модификации неаннелированных 1,2,4,5-тетразинов является нуклеофильное замещение традиционных уходящих групп (галоген, метилмеркапто) в С(3) и С(6) положениях цикла, однако в этом случае исходные соединения недостаточно стабильны и труднодоступны. В связи с отсутствием удобных методов синтеза, азолоаннелированные тетразины являются малораспространенным классом соединений, что осложняет изучение их реакционной способности и развитие методов введения целевых структурных фрагментов.
Таким образом, разработка эффективных методов функционализации производных 1,2,4,5-тетразина нуклеофилами, а также создание новых способов синтеза и модификации азоло[1,2,4,5]тетразинов являются актуальными задачами.
Работа выполнена при поддержке грантов РФФИ № 07-03-96112-а, 11-03-00545-а, а также в рамках государственных контрактов № 02.740.11.0260 и 11411.1008700.13.073.
Цель работы: модификация 1,2,4,5-тетразинов и азоло[1,2,4,5]тетразинов под действием нуклеофилов; установление факторов, влияющих на синтетический результат реакций. Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:
■ функционализация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих гетероциклические уходящие группы, под действием №, 8-, О- и С-нуклеофилов;
■ синтез новых азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов на основе полученных 3,6- дизамещенных производных;
■ исследование реакций азоло[1,2,4,5]тетразинов с 8- и С-нуклеофилами;
■ изучение биологической активности полученных продуктов.
Научная новизна. Синтезированы новые производные 1,2,4,5-тетразина, моно- и дизамещенные фрагментами функционализированных аминов, меркаптанов, спиртов и СН-активных соединений.
Разработаны новые методы синтеза неизвестных ранее азоло[1,2,4,5]тетразинов:
■ циклизация 1,2,4,5-тетразинов, содержащих цианометильный фрагмент, под действием ацетилацетона или ацетоуксусного эфира в пирроло[1,2- 6][1,2,4,5]тетразины;
■ циклоконденсация тетразинов, замещенных ацеталем аминоуксусного альдегида, в имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразины;
■ изомеризация тетразинилгидразонов кетонов в стабильные 3,7-дигидро-
[1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразины, в том числе спироциклические
соединения.
■ термическое превращение 3,3’-азобис(1,2,4,5-тетразинов) в полиазотсодержащие
трициклические системы - [1',2',4']триазоло[4',3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-
6][1,2,4,5]тетразины.
Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения водорода 8-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом. Синтезированы новые 6-замещенные и 6,7-дизамещенные меркаптанами производные имидазо[1,2-6][1,2,4,5]тетразина.
Обнаружены и исследованы новые реакции азоло[1,2,4,5]тетразинов с СН- активными соединениями, инициируемые редкой в химии гетероциклов атакой нуклеофила по атому азота и приводящие к образованию производных неизвестных ранее азагетероциклических систем на основе 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,6]тетразепина, [1',2',4']триазоло[4',3':1,5][1,2,4]триазоло[4,3- 6][1,2,4,6]тетразепина и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепина, а также новых производных азолопиримидинов.
Практическая значимость работы. Разработаны методы введения в тетразиновый цикл фрагментов спиртов, меркаптанов и СН-активных соединений с использованием в качестве объектов для модификации стабильных и синтетически доступных 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов. Предложены способы циклизации 3,6- дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов, приводящие к неизвестным ранее азолоаннелированным производным. Разработан оригинальный метод синтеза азоло[1,2,4,6]тетразепинов, заключающийся в расширении 1,2,4,5-тетразинового цикла при действии СН-активных соединений.
Среди синтезированных соединений выявлены вещества с противовирусной и антиоксидантной активностью. Обнаружены производные 1,2,4,5-тетразина, обладающие противотуберкулезной активностью, отличающиеся механизмом действия от применяемых в медицине препаратов.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011), I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), IV Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики» (Екатеринбург, 2008), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006).
По теме диссертации опубликовано 7 статей, 5 из которых в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК РФ, 9 тезисов докладов международных и российских конференций.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на страницах, содержит 7 таблиц, 23 рисунка, 78 схем, и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 130 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен литературный обзор, в котором описаны существующие методы синтеза 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных 1,2,4,5-тетразинов и их реакции с нуклеофилами. Вторая глава содержит результаты собственных исследований автора. В третьей главе приведены экспериментальные данные проведенных исследований.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

1. Показана эффективность использования 3,6-ди(азол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов в качестве исходных соединений для функционализации тетразинового цикла в реакциях с К-, 8-, О- и С-нуклеофилами.
2. На основе синтезированных 3,6-дизамещенных 1,2,4,5-тетразинов разработаны новые методы синтеза азолоаннелированных производных. Получен ряд неизвестных ранее пирроло[1,2-6]-, имидазо[1,2-6]- и [1,2,4]триазоло[4,3-6][1,2,4,5]тетразинов.
3. Установлено, что аннелирование азольного фрагмента приводит к снижению активности в реакциях нуклеофильного замещения уходящей группы при атоме углерода тетразинового цикла и к появлению новых центров нуклеофильной атаки (атом азота в тетразиновом цикле и атомы углерода в азольной части).
4. Выявлено, что в азолоаннелированных тетразинах вместо замещения
гетероциклической уходящей группы реализуется необычная атака С-нуклеофилов по атому азота тетразинового цикла. Действие СН-активных соединений, активированных карбонильными фрагментами, приводит к новым реакциям расширения тетразинового цикла с образованием производных 1,2,4,6-тетразепина - [1,2,4]триазоло[4,3-6] [1,2,4,6] тетразепинов, [1',2',4']триазоло[4',3':1,5][1,2,4] триазоло-[4,3-
6][1,2,4,6]тетразепинов и тетразоло[1,5-6][1,2,4,6]тетразепинов. Азафильная атака карбаниона, генерированного из малононитрила, приводит к новому превращению азолотетразинов в азолопиримидины.
5. Впервые обнаружены процессы нуклеофильного ароматического замещения атомов водорода 8-нуклеофилами в имидазольном цикле, активированном аннелированным тетразиновым фрагментом.
6. Выявлены соединения с противотуберкулезной, противовирусной и антиоксидантной активностью, представляющие интерес для дальнейшего изучения.



1. Толщина С.Г., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Коротина А.В., Ганебных И.Н., Ольшевская В.А., Калинин В.Н., Русинов Г.Л. Взаимодействие 1,2,4,5-тетразинов с S- нуклеофилами // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 5. - С. 961-967.
2. Ganebnykh I.N., Tolshchina S.G., Ishmetova R.I., Ignatenko N.K., Slepukhin P.A., Rusinov G.L., Charushin V.N. Unusual expansion of the 1,2,4,5-tetrazine ring in [1,2,4]triazolo[4,3- ¿][1,2,4,5]tetrazines leading to [1,2,4,6]tetrazepine systems // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - P. 2309-2318.
3. Ishmetova R.I., Ignatenko N.K., Ganebnykh I.N., Tolshchina S.G., Slepukhin P.A., Rusinov G.L. Reactions of 3,6-bis(3,5-dimethyl-4-R-pyrazol-1-yl)-1,2,4,5-tetrazines with indole and 1,3,3-trimethyl-2-methyleneindoline // Heterocycles. - 2011. - V. 83. - N. 6. - P. 1363-1370.
4. Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Слепухин П.А., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л. Синтез (5-
трифторметилпиразол-1-ил)замещенных 1,2,4,5-тетразинов // Химия гетероцикл.
соединений. - 2010. - № 6. - С. 860-867.
5. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Ольшевская В.А., Калинин В.Н., Чарушин В.Н. Реакции [4+2]- циклоприсоединения 1,2,4,5-тетразинов с аллилкарборанами // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - № 1. - С. 116-121.
6. Толщина С.Г., Вяхирева А.Г., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Русинов Г.Л. Циклизация (1,2,4,5-тетразин-3-ил)гидразонов в 3,7-дигидро-1,2,4- триазоло[4,3-^]-1,2,4,5-тетразины // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 6. - С. 2045-2054.
7. Ишметова Р.И., Латош Н.И., Ганебных И.Н., Игнатенко Н.К., Толщина С.Г., Русинов Г.Л. Замещение диметилпиразолильной группы в 1,2,4,5-тетразинах алифатическими спиртами и водой // Журн. орган. химии. - 2009. - Т. 45. - № 7. - С. 1113-1118.
8. Заявка на выдачу патента РФ на изобретение № 2011125951 от 24.06.2011 «Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протенкиназ», авторы Беккер О.Б., Даниленко В.Н., Ишметова Р.И., Маслов Д.А., Русинов Г.Л., Толщина С.Г., Чарушин В.Н. Положительный результат формальной экспертизы от 25.07.2011.
Тезисы докладов:
1. Tolshchina S.G., Ganebnykh I.N., Korotina A.V., Ishmetova R.I., Ignatenko N.K., Rusinov G.L., Chupakhin O.N., Charushin V.N. Nucleophilic substitution of hydrogen in imidazo[1,2- ¿][1,2,4,5]tetrazines // International Congress on Organic Chemistry. Symposium “Modern trends in functionalization of C-H bonds in arenes and heteroarenes”: book of abstracts. - Kazan, 2011. - P. 474.
2. Толщина С.Г., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Слепухин П.А., Русинов Г.Л. Синтез и превращения производных 3,3’-азобис-(1,2,4,5-тетразина) // Тез. докл. всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем». - Москва, 2009. - С. 130.
3. Толщина С.Г., Березин А.С., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л.
Модификация 1,2,4,5-тетразинов 5-нуклеофилами // Тез. докл. I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». -
Кисловодск, 2009. - С. 456.
4. Толщина С.Г., Ишметова Р.И., Игнатенко Н.К., Слепухин П.А., Русинов Г.Л. Синтез полиазотсодержащих лигандов и комплексов на основе 1,2,4,5-тетразина // Тез. докл. IV Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики». - Екатеринбург, 2008. - С. 113.
5. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ганебных И.Н., Чарушин В.Н., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. Синтез пиридазинов с фрагментами орто- и мета-карборанов как потенциальных реагентов для бор-нейтронозахватной терапии рака // Тез. докл. VI Всероссийского научного семинара «Химия и медицина». - Уфа, 2007. - С. 210.
6. Толщина С.Г., Вяхирева А.Г., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л., Слепухин П.А. Новый метод синтеза дигидро-1,2,4-триазоло-[4,3-й]-1,2,4,5-тетразинов // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва, 2007. - С. 225.
7. Толщина С.Г., Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л., Слепухин П.А. Превращения производных 1,2,4,5-тетразина с ацетилацетоном в условиях металлокомплексного катализа // Тез. докл. XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии. - Одесса, 2007. - С. 683.
8. Игнатенко Н.К., Ишметова Р.И., Русинов Г.Л., Ганебных И.Н., Слепухин П.А., Тумашов А.А., Чарушин В.Н., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. Аллилкарбораны в реакциях [4+2]- циклоприсоединения с 5-тетразинами // Тез. докл. IX Научной школы-конференции по органической химии. - Москва, 2006. - С. 364.
9. Ишметова Р.И., Толщина С.Г., Русинов Г.Л., Игнатенко Н.К. Взаимодействие 3,6- дизамещенных симмтетразинов с С-нуклеофилами и изучение комплексообразующих свойств продуктов реакции // Материалы VIII молодежной школы-конференции по органической химии. - Казань, 2005. - С.258.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.