Актуальность темы. Хромоновая система благодаря флавоноидам является самой распространенной гетероциклической системой в растительном мире, и поэтому производным хромона, флавона и изофлавона со времен классических работ Костанецкого, Пехмана, Виттига, Бейкера и Венкатарамана уделяется большое внимание. Производные хромона проявляют противовоспалительную, противовирусную, противоопухолевую активности, имеют высокую аффинность к бензодиазепиновым рецепторам и используются как антиоксиданты. Кроме того, благодаря их фотохимическим свойствам, они могут применяться как флуоресцентные метки в биохимических экспериментах и клинической медицине.
Хромоны с электроноакцепторными заместителями в положении 3 являются ценными субстратами в синтезе разнообразных гетероциклических соединений (в том числе биологически активных хромонов и кумаринов) и интенсивно исследуются на протяжении последних 40 лет. Наличие трех электрофильных центров в их структуре (атомы С-2, С-4 и заместитель при С-3) обусловливает многообразие свойств 3-замещенных хромонов за счет целого ряда возможных направлений взаимодействия с динуклеофилами, что затрудняет установление региохимии продуктов реакции и может привести к неправильным выводам о строении полученных веществ. Мы обнаружили, что литературные данные по таким представителям хромоновой системы, как 3-циано- и 3-формилхромоны, не систематизированы и требуют дополнительного исследования.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 06-03-32388).
Цели работы:
- изучение строения продуктов реакций 3-замещенных хромонов с ароматическими и алифатическими моно- и диаминами, гидразинами и гидроксиламином;
- синтез, строение и химические свойства новых производных хромонов и кумаринов, полученных при взаимодействии 3-замещенных хромонов с Ы- нуклеофилами;
- сравнение реакционной способности 3-замещенных хромонов и тиохромонов.
Научная новизна. Впервые установлено, что о-фенилендиамин и этилендиамин реагируют с 3-цианохромонами с образованием 2-амино-3- (арил/алкилимино)метил-хромонов. Показано, что продуктами взаимодействия 3-циано- и 6-метил-3-цианохромонов с фенилгидразином в этаноле являются не 3-амино-1-фенил-4-салицилоилпиразолы, а 5-амино-1-фенил-4-салицилоил-пиразолы. Установлено, что реакции 3-циано- и 3-формилхромонов с гидроксиламином приводят к 2-амино-3-карбамоилхромонам и 3-амино-4Я- хромено[3,4-^]изоксазол-4-онам. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4Я-хромено[3,4-^]изоксазол-4-онов в 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионы под действием гидроксиламина в щелочной среде.
Впервые изучены химические свойства 3-амино-4Я-хромено[3,4- <Дизоксазол-4-онов, из которых наиболее характерным оказалась изоксазол-оксазольная перегруппировка в 2-амино-4Я-хромено[3,4-^]оксазол-4-оны. Показано, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с Ы- нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с образованием новых производных 2-аминотиохромона.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее 3-амино-4Я-хромено[3,4-^]изоксазол-4-онов и 2-амино-4Я- хромено[3,4-^]оксазол-4-онов. Разработан однореакторный метод синтеза 3-(диаминометилиден)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов. На основе 3-цианотиохромона предложен новый метод получения производных 2-аминотиохромона и 2,6,9-триазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности и хелатирующей способности.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на I и II Международных конференциях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008, 2010), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XVIII и XX Российских молодежных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008, 2010). По материалам работы опубликовано 8 статей в российских и международных журналах и 6 тезисов докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 120 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 115 ссылок, и приложения.
1. Установлено, что взаимодействие 3-цианохромонов с первичными ароматическими аминами в бензоле приводит к смеси 2- и Е-3-ариламино-2- (2 гидроксиароил) акрилонитрилов с 2-амино-3-(арилимино) метилхромонами. Последние могут быть легко получены в чистом виде при проведении реакции в присутствии триэтиламина. С первичными алифатическими аминами реакция не останавливается на стадии открытой формы и протекает сразу до 2- амино-3-(алкилимино)метилхромонов.
2. Показано, что диамины, такие как о-фенилендиамин и этилендиамин, реагируют с 3-цианохромонами с образованием 2-амино-3-(арил/алкил- имино)метилхромонов, а не предложенных ранее бензодиазепиновых и диазоциновых производных.
3. Установлено, что продуктами взаимодействия 3-циано- и 6-метил-3- цианохромонов с фенилгидразином в этаноле являются 5-амино-1-фенил-4- салицилоилпиразолы, а не региоизомерные 3-аминопиразолы. Кипячение 3- цианохромонов с фенилгидразином в уксусной кислоте дает 1-фенил- хромено[4,3-с]пиразол-4(1Я)-оны, а в бензоле в присутствии триэтиламина - фенилгидразоны 2-амино-3-формилхромонов.
4. Обнаружено, что взаимодействие 3-цианохромонов с метилгидразином в бензоле ведет к образованию 3-(2-гидроксиарил)-1-метилпиразол-4-карбо- нитрилов, которые при кипячении в уксусной кислоте легко циклизуются в 2-метилхромено[4,3-с]пиразол-4(2Я)-оны.
5. Показано, что взаимодействие 3-формилхромона и его производных с гидроксиламином в щелочной среде приводит к получению 2-амино-3- карбамоилхромонов и ранее неизвестных 3-амино-4Н-хромено[3,4- ^]изоксазол-4-онов. Обнаружено новое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца 3-амино-4Я-хромено[3,4-^]изоксазол-4-онов под действием гидроксиламина, на основе чего разработан простой одно¬реакторный метод синтеза 3-(диаминометилен)хроман-2,4-дионов из доступных 3-формилхромонов.
6. Предложен метод синтеза ранее неизвестных 2-амино-4Н-хромено[3,4- ^]оксазол-4-онов путем перегруппировки ацильных производных 3-амино-4Я- хромено[3,4-^]изоксазол-4-онов.
7. Установлено, что в отличие от 3-формилтиохромона, который реагирует с П-нуклеофилами только по альдегидной группе, реакции 3-цианотиохромона с аминами и фенилгидразином протекают по типу 1,4-присоединения с последующим разрывом связи С-8 и образованием новых производных 2-аминотиохромона.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
