Актуальность работы. 4-Пироны (4Я-пиран-4-оны) - кислородсодержащие гетероциклические соединения, которые распространены в природе и обладают разнообразными видами полезной биологической активности. Кроме того, они интересны в качестве высокоактивных субстратов для синтеза широкого ряда гетероциклов, однако это направление, несмотря на свою актуальность, до сих пор остается малоисследованным.
Пироновое кольцо представляет собой сопряженную циклическую систему и имеет три электрофильных атома углерода, что делает 4-пироны привлекательными объектами для использования в различных региоконтролируемых синтезах. В литературе основное внимание уделяется реакциям симметричных 4-пиронов с бинуклеофилами, тогда как реакции несимметрично замещенных 4-пиронов с би- и полинуклеофилами практически не изучены. Так как данные соединения представляют собой скрытые 1,3,5-трикетоны, то использование их в качестве синтонов в реакциях с А-нуклеофилами приводит к новым подходам к получению широкого круга гетероциклических систем, что и легло в основу настоящей работы.
Введение в пироновое кольцо электроноакцепторного заместителя увеличивает электрофильность циклической системы, а значит, и расширяет круг нуклеофилов, с которыми могут взаимодействовать эти соединения. Литературные данные свидетельствуют о том, что методы синтеза и химические свойства 4-пиронов с акцепторными заместителями (CN, CF3, CO2H и др.) являются малоизученными. Поэтому остаются непроработанными и вопросы, связанные с использованием таких субстратов в органическом синтезе.
Работа была выполнена при поддержке Федерального агентства по образованию (Государственный контракт № П1370), DFG (грант № RO 362/45-1), а также при финансовой поддержке молодых ученых УрФУ в рамках реализации программы развития УрФУ.
Целью работы являлось развитие химии 4-пиронов в плане разработки методов синтеза их новых высокореакционных производных и изучения взаимодействия 4-пиронов с А-моно-, би- и полинуклеофилами для получения азотистых гетероциклов, представляющих интерес с точки зрения их биологической активности.
Научная новизна. Осуществлен синтез ряда ранее неописанных 6-замещенных 2-циано-4-пиронов: 2,6-дициано-4-пирона, 2-циано-4-пирона, 6-метил-2-циано-4- пирона, 6-трифторметил-2-циано-4-пирона и их производных. Обнаружено, что 2- циано-4-пироны взаимодействуют с аминами и гидразинами с раскрытием пиронового кольца и замещением циано группы.
Впервые осуществлен на основе 4-пиронов синтез производных бензодиазепина. Показано, что направление протекания реакции производных 4- пирон-2-карбоновой кислоты с о-фенилендиамином сильно зависит от кислотности среды: в присутствии сильной кислоты происходит образование производных (Z)-4- (2-оксопропилиден)-1,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-2-карбоновой кислоты, тогда как проведение реакции без добавления сильной кислоты приводит к производным (Z)-3-[1 H-бензо [b ][1,4] диазепин-4-ил)метилен] -3,4-дигидрохиноксалин-2(1 Н)-она.
Найдено, что направление взаимодействия производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с фенилгидразином сильно зависит от природы растворителя, в котором проводится реакция: в протонных средах образуются производные N- фенилпиразолил-5-ацетальдегида, тогда как в апротонных - производные N- фенилпиразолил-3-ацетальдегида. Впервые показано, что на основе 4-пиронов можно осуществлять синтез региозомерных 3-(пиразолил)индолов.
Найдена реакция взаимодействия 4-пиронов с полинуклеофилами на примере реакции 6-фторметилированных 4-пирон-2-карбоновых кислот с аминогуанидином, которая приводит к образованию производных пиразоло[1,5-с]пиримидинов.
Практическая ценность работы. В работе разработаны препаративные методы синтеза 2-циано-4-пиронов, представляющие собой доступные и высокореакционноспособные синтетические блоки. Развита химия 4-пиронов и на основе 4-пиронов синтезирован широкий ряд новых гетероциклических соединений: пиридонов, бензодиазепинов, хиноксалинонов, пиразоло[1,5-с]пиримидинов, 3- (пиразолил)индолов. Найдены новые эффективые методы синтеза пиридон-3- карбоксамидов и региоизмерных 3-(пиразолил) индолов, представляющих интерес в качестве веществ с широким спектром полезной биологической активности.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей в российских и международных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК РФ, 7 тезисов докладов на международных и российских конференциях. Основные результаты были представлены на 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), 21¬м международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.), конкурсе-конференции «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» (Екатеринбург, 2010 г.), конференции “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2010, 2011 гг.), на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012 г.).
Объем и структура работы. Диссертация выполнена на 163 страницах, состоит из введения, трех глав: Литературный обзор (Глава 1), Обсуждение результатов (Глава 2), Экспериментальная часть (Глава 3) и выводов. Диссертация содержит 73 схемы, 3 таблицы, 4 рисунка. Библиографический список цитируемой литературы содержит 101 наименование. В главе 1 представлен аналитический обзор по методам синтеза и химическим свойствам 4-пиронов.
1) Разработан удобный метод синтеза ранее неописанных
высокореакционноспособных 2-циано-4-пиронов из соответствующих этилкоманоатов. Усовершенствован метод получения 6-фенилкомановой кислоты и получен ряд ее новых производных.
2) Найдены новые превращения с участием 4-пиронов и получен на их основе ряд гетроциклических систем: пиридоны, бензодиазепины, хиноксалиноны, пиразоло[1,5-с]пиримидины, 3-(пиразолил)индолы.
3) Обнаружено, что 2-циано-4-пироны в реакциях с первичными аминами и гидразинами ведут себя как скрытые ацилцианиды, реагируя с замещением циано группы и образованием продуктов раскрытия пиронового цикла. Введение донорного заместителя в пироновое кольцо благоприятствует нуклеофильной атаке по циано группе.
4) Найдено, что реакция производных 6-Кр-4-пирон-2-карбоновой кислоты с анилином и о-аминофенолом протекает с образованием производных 4-пиридона. Реакция производных 4-пирон-2-карбоновой кислоты с о-ФДА приводит к получению производных диазепина и хиноксалина, в отсутствие сильной кислоты основным направлением является атака по атому С-6, тогда как в присутствии - по С-2, что объясняется теоретическим исследованием взаимодействия с помощью индексов реакционной способности.
5) Изучена реакция 4-пиронов с фенилгидразином. Обнаружено сильное влияние растворителя на регионаправленность взаимодействия производных 4-пирон-2- карбоновой кислот с фенилгидразином и предложены возможные механизмы реакции, объясняющие влияние растворителя. Продукты взаимодействия 4-пиронов с фенилгидразином оказались ценными субстратами в синтезе региоизомерных 3- (пиразолил)индолов.
6) Показано, что реакция СР3(СЕ2Н)-4-пирон-2-карбоновых кислот с аминогуанидином протекает с образованием пиразоло[1,5-с]пиримидинов, основным направлением является атака по С-2.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
