Разработка методов планирования нейтрон-захватной терапии с комплексами Gd по данным МРТ с контрастированием и ОФЭКТ с Tc-99m
|
Введение 11
1 Теоретический анализ 13
1.1 История развития и статус НЗТ 13
1.2 Нейтрон-захватная терапия: возможности и перспективы 16
1.3 Характеристики основной реакция захвата тепловых нейтронов на
гадолинии 18
1.4 Расчет поглощенной дозы излучения при НЗТ 23
2 Методы оценки тканевого содержания комплексов Gd (III) 24
2.1 Фармакокинетическая модель транспорта 24
2.2 Модель транспорта Гьедде-Рутланда-Патлака 27
2.3 Оценка кровотока опухолевых новообразований по данным ОФЭКТ
с комплексами Tc 31
3 Результаты проведенного исследования 34
3.1 Фантомные исследования 34
3.2 Клинические МР-томографические исследования 38
4 Финансовый менеджмент, ресурсоэффективность и ресурсосбережение 44
5 Социальная ответственность 63
Заключение 80
Список публикаций 82
Список использованных источников 83
Приложение А 86
1 Теоретический анализ 13
1.1 История развития и статус НЗТ 13
1.2 Нейтрон-захватная терапия: возможности и перспективы 16
1.3 Характеристики основной реакция захвата тепловых нейтронов на
гадолинии 18
1.4 Расчет поглощенной дозы излучения при НЗТ 23
2 Методы оценки тканевого содержания комплексов Gd (III) 24
2.1 Фармакокинетическая модель транспорта 24
2.2 Модель транспорта Гьедде-Рутланда-Патлака 27
2.3 Оценка кровотока опухолевых новообразований по данным ОФЭКТ
с комплексами Tc 31
3 Результаты проведенного исследования 34
3.1 Фантомные исследования 34
3.2 Клинические МР-томографические исследования 38
4 Финансовый менеджмент, ресурсоэффективность и ресурсосбережение 44
5 Социальная ответственность 63
Заключение 80
Список публикаций 82
Список использованных источников 83
Приложение А 86
Объектом исследования является нейтрон-захватная терапия с 157Gd в
качестве нейтрон-акцептора.
Предметом исследования является распределение в организме
комплексов Gd (III) при их болюсном введении при проведении
контрастированной МРТ.
Цель работы – разработка метода оценки тканевого содержания
парамагнитных контрастных препаратов Gd (III) в опухоли и окружающих
тканях на основании данных МРТ для расчета их оптимального дозирования
при проведении НЗТ тепловыми нейтронами.
Метод проведения исследования: проведены динамические МРтомографические исследования пациентов с новообразованиями ЦНС для
количественного анализа кинетики поглощения и распада в плазме и тканях
препаратов Gd(III). Вычислительно работа была реализована в среде
специального пакета математических вычислений, моделирования и анализа
изображений Mathlab.
В результате исследования разработан способ количественной оценки
содержания комплексов Gd в опухоли и окружающих тканях на основе
феноменологической модели фармакокинетики, вычислены константы
скорости прямого переноса и обратной диффузии между плазмой и
периферическими компартментами.
Значимость работы: по данным однократного диагностического
динамического исследования возможно установить целесообразность
проведения терапии для конкретного пациента, а также рассчитать
оптимальную схему дозирования Gd для достижения терапевтического
эффекта.
Введение
Несмотря на успехи в лучевой терапии в последние десятилетия,
проблема лечения онкологических больных с некоторыми радиорезистентными
опухолями, остается нерешенной, так как при этом сильное повреждающее
воздействие оказывается на здоровые клетки. Одним из наиболее
многообещающих методов избирательного поражения опухолевых клеток
является нейтрон-захватная терапия (НЗТ), она наиболее эффективна и
практически безальтернативна при лечении агрессивных форм опухолей
головного мозга. К основным преимуществам НЗТ относятся слабая
зависимость от фазы клеточного цикла и насыщения клеток кислородом,
высокая эффективность повреждающего действия на клеточные мишени,
большинство повреждений ДНК двунитевые. Принцип НЗТ основан на
введении в опухоль некоторых соединений химических элементов, способных
интенсивно поглощать тепловые и эпитепловые нейтроны от внешнего
источника с образованием вторичного излучения. Ранее практически все
исследования были направлены на применение изотопа 10В в качестве агента
для НЗТ, однако в последнее время совершается поиск и применение других
нейтрон-захватных агентов. В качестве нейтрон-акцептора в данной работе
рассматривается изотоп 157Gd, который обладает большим сечением захвата
тепловых нейтронов и высоким повреждающим действием вследствие
образования высокоэффективных Оже-электронов, пробег которых в
биологической ткани составляет несколько нанометров, что вызывает
множественные повреждения ДНК и индуцирует гибель опухолевой клетки при
относительно небольшом воздействии на примыкающие к опухоли нормальные
ткани.
Эффективность НЗТ, определяется максимальной дозой, которая
создается в опухолевых клетках продуктами реакции захвата тепловых
нейтронов атомами 157Gd, она прямо пропорциональна плотности потока
нейтронов и концентрации 157Gd в опухоли. Таким образом, для успешной
реализации НЗТ необходимо знать индивидуальное накопление гадолиния в12
опухоли и окружающих тканях непосредственно в организме пациента, которое
варьируется у разных больных в широких пределах.
Диагностика и детализация опухолей центральной нервной системы
(ЦНС) на сегодняшний день наиболее эффективно осуществляется средствами
магнитно-резонансной томографии (МРТ) с парамагнитным
контрастированием (ПМК). Более чем в 95 % случаев использования ПМК оно
осуществляется с помощью соединений Gd (III), как линейных, так и
циклических комплексов [1]. Таким образом, гадолиний в данной работе имеет
двойное значение – выступает в роли акцептора тепловых нейтронов и является
парамагнетиком-основой. Для оценки накопления 157Gd в опухолевых и
нормальных тканях нами был разработан безопасный и нетравматичный для
пациентов метод с использованием динамической МРТ и введением болюса
парамагнитного гадолиний-содержащего контраста.
Цель работы: разработка метода оценки тканевого содержания
гадолиний-содержащих ПМК в опухоли и окружающих тканях на основании
данных МРТ для расчета их оптимального дозирования при проведении НЗТ
тепловыми нейтронами.
Объектом исследования является нейтрон-захватная терапия с 157Gd в
качестве нейтрон-акцептора.
Предметом исследования является распределение в организме
комплексов Gd (III) при их болюсном введении при проведении
контрастированной МРТ.
Практическая новизна ВКР: впервые разработана методика
индивидуального прогнозирования нейтрон-акцепторов, в частности
комплексов Gd (III) при МРТ.
качестве нейтрон-акцептора.
Предметом исследования является распределение в организме
комплексов Gd (III) при их болюсном введении при проведении
контрастированной МРТ.
Цель работы – разработка метода оценки тканевого содержания
парамагнитных контрастных препаратов Gd (III) в опухоли и окружающих
тканях на основании данных МРТ для расчета их оптимального дозирования
при проведении НЗТ тепловыми нейтронами.
Метод проведения исследования: проведены динамические МРтомографические исследования пациентов с новообразованиями ЦНС для
количественного анализа кинетики поглощения и распада в плазме и тканях
препаратов Gd(III). Вычислительно работа была реализована в среде
специального пакета математических вычислений, моделирования и анализа
изображений Mathlab.
В результате исследования разработан способ количественной оценки
содержания комплексов Gd в опухоли и окружающих тканях на основе
феноменологической модели фармакокинетики, вычислены константы
скорости прямого переноса и обратной диффузии между плазмой и
периферическими компартментами.
Значимость работы: по данным однократного диагностического
динамического исследования возможно установить целесообразность
проведения терапии для конкретного пациента, а также рассчитать
оптимальную схему дозирования Gd для достижения терапевтического
эффекта.
Введение
Несмотря на успехи в лучевой терапии в последние десятилетия,
проблема лечения онкологических больных с некоторыми радиорезистентными
опухолями, остается нерешенной, так как при этом сильное повреждающее
воздействие оказывается на здоровые клетки. Одним из наиболее
многообещающих методов избирательного поражения опухолевых клеток
является нейтрон-захватная терапия (НЗТ), она наиболее эффективна и
практически безальтернативна при лечении агрессивных форм опухолей
головного мозга. К основным преимуществам НЗТ относятся слабая
зависимость от фазы клеточного цикла и насыщения клеток кислородом,
высокая эффективность повреждающего действия на клеточные мишени,
большинство повреждений ДНК двунитевые. Принцип НЗТ основан на
введении в опухоль некоторых соединений химических элементов, способных
интенсивно поглощать тепловые и эпитепловые нейтроны от внешнего
источника с образованием вторичного излучения. Ранее практически все
исследования были направлены на применение изотопа 10В в качестве агента
для НЗТ, однако в последнее время совершается поиск и применение других
нейтрон-захватных агентов. В качестве нейтрон-акцептора в данной работе
рассматривается изотоп 157Gd, который обладает большим сечением захвата
тепловых нейтронов и высоким повреждающим действием вследствие
образования высокоэффективных Оже-электронов, пробег которых в
биологической ткани составляет несколько нанометров, что вызывает
множественные повреждения ДНК и индуцирует гибель опухолевой клетки при
относительно небольшом воздействии на примыкающие к опухоли нормальные
ткани.
Эффективность НЗТ, определяется максимальной дозой, которая
создается в опухолевых клетках продуктами реакции захвата тепловых
нейтронов атомами 157Gd, она прямо пропорциональна плотности потока
нейтронов и концентрации 157Gd в опухоли. Таким образом, для успешной
реализации НЗТ необходимо знать индивидуальное накопление гадолиния в12
опухоли и окружающих тканях непосредственно в организме пациента, которое
варьируется у разных больных в широких пределах.
Диагностика и детализация опухолей центральной нервной системы
(ЦНС) на сегодняшний день наиболее эффективно осуществляется средствами
магнитно-резонансной томографии (МРТ) с парамагнитным
контрастированием (ПМК). Более чем в 95 % случаев использования ПМК оно
осуществляется с помощью соединений Gd (III), как линейных, так и
циклических комплексов [1]. Таким образом, гадолиний в данной работе имеет
двойное значение – выступает в роли акцептора тепловых нейтронов и является
парамагнетиком-основой. Для оценки накопления 157Gd в опухолевых и
нормальных тканях нами был разработан безопасный и нетравматичный для
пациентов метод с использованием динамической МРТ и введением болюса
парамагнитного гадолиний-содержащего контраста.
Цель работы: разработка метода оценки тканевого содержания
гадолиний-содержащих ПМК в опухоли и окружающих тканях на основании
данных МРТ для расчета их оптимального дозирования при проведении НЗТ
тепловыми нейтронами.
Объектом исследования является нейтрон-захватная терапия с 157Gd в
качестве нейтрон-акцептора.
Предметом исследования является распределение в организме
комплексов Gd (III) при их болюсном введении при проведении
контрастированной МРТ.
Практическая новизна ВКР: впервые разработана методика
индивидуального прогнозирования нейтрон-акцепторов, в частности
комплексов Gd (III) при МРТ.
Разработан способ количественной оценки содержания комплексов Gd
(III) в опухоли и окружающих тканях на основе мультикомпартментной
феноменологической модели фармакокинетики, адаптированной к реальным
данным исследований пациентов с возможностью визуальной оценки методом
МРТ.
Проведены исследования зависимости интенсивности МР-сигнала от
содержания Gd в фантомах. Полученная аппроксимация позволяет
транслировать интенсивность сигнала в величины абсолютного содержания
контрастного агента в опухоли в физиологических единицах.
Транспорт гадолиний содержащих ПМК можно считать линейным во
всем диапазоне концентраций. Величина коэффициента прямого транспорта
kплазма-опухоль = 5,87±0,31 на порядок превосходит скорость обратной
диффузии kопухоль-плазма = 0,91±0,23. Соотношение между коэффициентами
транспорта ПМК в прямом – из крови в ткань, и обратном – из ткани в кровь
направлениях для головного мозга и печени составляли 1,2 — 1,8, для
компартмента клетчатки чуть больше — 2,8-3,2, для ткани глиальной опухоли
это соотношение составляло 9,5 -10. Данный факт говорит о длительной
задержке ПМК в терапевтическом очаге по сравнению с нормальными тканями
Тогда по данным однократного диагностического динамического
исследования возможно установить целесообразность проведения терапии для
конкретного пациента, определить момент начала облучения нейтронами, а
также рассчитать оптимальную схему дозирования Gd для достижения
терапевтического эффекта нейтронного пучка известной плотности при НЗТ,
одновременно избегая высвобождения Gd в здоровых тканях.
Рассмотренная методика визуальной оценки степени распространения
новообразований, а также количественного анализа опухолевого кровотока
может быть применена при ОФЭКТ с использованием РФП на основе
технеция-99m.81
Методика расчета может быть использована для терапевтических пучков
тепловых и эпитепловых нейтронов как ядерных реакторов, так и
малогабаритных ускорителей
(III) в опухоли и окружающих тканях на основе мультикомпартментной
феноменологической модели фармакокинетики, адаптированной к реальным
данным исследований пациентов с возможностью визуальной оценки методом
МРТ.
Проведены исследования зависимости интенсивности МР-сигнала от
содержания Gd в фантомах. Полученная аппроксимация позволяет
транслировать интенсивность сигнала в величины абсолютного содержания
контрастного агента в опухоли в физиологических единицах.
Транспорт гадолиний содержащих ПМК можно считать линейным во
всем диапазоне концентраций. Величина коэффициента прямого транспорта
kплазма-опухоль = 5,87±0,31 на порядок превосходит скорость обратной
диффузии kопухоль-плазма = 0,91±0,23. Соотношение между коэффициентами
транспорта ПМК в прямом – из крови в ткань, и обратном – из ткани в кровь
направлениях для головного мозга и печени составляли 1,2 — 1,8, для
компартмента клетчатки чуть больше — 2,8-3,2, для ткани глиальной опухоли
это соотношение составляло 9,5 -10. Данный факт говорит о длительной
задержке ПМК в терапевтическом очаге по сравнению с нормальными тканями
Тогда по данным однократного диагностического динамического
исследования возможно установить целесообразность проведения терапии для
конкретного пациента, определить момент начала облучения нейтронами, а
также рассчитать оптимальную схему дозирования Gd для достижения
терапевтического эффекта нейтронного пучка известной плотности при НЗТ,
одновременно избегая высвобождения Gd в здоровых тканях.
Рассмотренная методика визуальной оценки степени распространения
новообразований, а также количественного анализа опухолевого кровотока
может быть применена при ОФЭКТ с использованием РФП на основе
технеция-99m.81
Методика расчета может быть использована для терапевтических пучков
тепловых и эпитепловых нейтронов как ядерных реакторов, так и
малогабаритных ускорителей