Изучение стабильности отдельных цитостатиков
|
ВВЕДЕНИЕ 3
1. Стабильность как фактор качества цитостатиков 7
1.1 Основные проблемы, связанные с потерей стабильности 7
1.2 Комбинированное влияние факторов на стабильность 12
2. Стратегия исследования стабильности 20
2.1 Понятие полного изучения стабильности лекарственного препарата 20
2.2. План полного изучения стабильности отдельных цитостатиков 24
2.2.1 Изучение стабильности Бикалутамида 24
2.2.2 Изучение стабильности Гемцитабина гидрохлорида 27
2.2.3 Изучение стабильности Карбоплатина 30
2.2.4 Изучение стабильности Паклитаксела 33
2.2.5 Изучение стабильности Капецитабина 37
2.2.6 Изучение стабильности Циклофосфамида 40
2.2.7 Изучение стабильности Цисплатина 43
2.2.8 Изучение стабильности Этопозида 46
2.2.9 Изучение стабильности Темозоломида 49
3 План сокращенного изучения стабильности 52
3.1 Метод выбора крайних вариантов (брекитинг) 52
3.2 Метод построения матриц 55
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 59
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 62
1. Стабильность как фактор качества цитостатиков 7
1.1 Основные проблемы, связанные с потерей стабильности 7
1.2 Комбинированное влияние факторов на стабильность 12
2. Стратегия исследования стабильности 20
2.1 Понятие полного изучения стабильности лекарственного препарата 20
2.2. План полного изучения стабильности отдельных цитостатиков 24
2.2.1 Изучение стабильности Бикалутамида 24
2.2.2 Изучение стабильности Гемцитабина гидрохлорида 27
2.2.3 Изучение стабильности Карбоплатина 30
2.2.4 Изучение стабильности Паклитаксела 33
2.2.5 Изучение стабильности Капецитабина 37
2.2.6 Изучение стабильности Циклофосфамида 40
2.2.7 Изучение стабильности Цисплатина 43
2.2.8 Изучение стабильности Этопозида 46
2.2.9 Изучение стабильности Темозоломида 49
3 План сокращенного изучения стабильности 52
3.1 Метод выбора крайних вариантов (брекитинг) 52
3.2 Метод построения матриц 55
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 59
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 62
Актуальность темы. Среди актуальных проблем особо выделяются те, которые связаны с исследованием стабильности лекарственных средств, в зависимости от различных факторов и установлением оптимальных сроков хранения (или годности) лекарственных средств. Хранение представляет собой процесс хранения лекарственных средств и охватывает период до момента их использования в пределах установленного срока годности, является составной частью обращения лекарственных средств. Хранение ЛС Осуществляется в соответствии с ОФС.1.1.0010.18 от 21 апреля 2020 года. Лекарственные средства должны храниться в специальных, предназначенных для этих целей помещениях. При создании условий хранения отдельно взятого ЛВ необходимо руководствоваться требованиями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документацией на это лекарственное средство, установленное производителем (разработчиком) ЛС на основании результатов исследования стабильности в соответствии с ОФС «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».
Важным критерием оценки хранения является стабильность. Критериями стабильности лекарственных средств являются определенные характеристики, соответствие которым свидетельствует о необходимом уровне качества лекарственных средств.
Актуальность темы исследования состоит в том, что гарантия качества лекарственных средств по уровню социальной значимости является одной из важнейших задач государства в области охраны здоровья населения. Даже качественные лекарственные препараты под действием внешних условий могут прийти в негодность, потерять эффективность и стать небезопасными.
В связи с этим актуальным становится вопрос сохранения качества лекарственных средств. Большинство лекарственных средств, требует особых условий хранения, связанных с их физико-химическими свойствами, токсикологическими группами. При ненадлежащем хранении лекарств могут происходить процессы, приводящие к изменению их химического состава или физических свойств (образование осадка, изменение окраски, агрегатного состояния). При этом лекарственные средства инактивируются, разлагаются и становятся непригодными к применению задолго до истечения их срока годности. Наличие широкой номенклатуры лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке, а также большое количество нормативных документов, регулирующих организацию хранения лекарственных средств, требуют систематизации и комплексной оценки.
Проблема исследования. Испытание стабильности фармацевтических продуктов представляет собой сложный комплекс процедур, связанных со значительными затратами. Этот процесс требует затрат времени и научных знаний для того, чтобы построить по качеству, эффективности и безопасности в состав этого препарата. Научный и коммерческий успех фармацевтического продукта может быть обеспечен только с пониманием процесса разработки лекарств, при понимании условий и особенностей обеспечения их стабильности. Потеря стабильности лекарственного средства является важной проблемой современной фармации, поскольку влечет за собой ряд других, взаимосвязанных проблем. В первую очередь, потеря стабильности ЛС влечет за собой снижение эффективности препарата.
Существенно снижается его биодоступность. Опасность состоит и в возможности контаминации препарата микроорганизмами, в образовании токсических веществ (продуктов разложения). Существенно изменяется внешний вид лекарственного средства. Потеря стабильности является глобальной проблемой в отношении цитостатических препаратов, поскольку биодоступность является одним из ведущих требований к этим препаратам. Кроме того, даже при неизмененной стабильности, эти вещества обладают высоким уровнем токсичности. При потере стабильности токсичность препарата возрастает за счет образования токсичных продуктов распада.
Стабильность - это степень, в которой продукт сохраняет свои свойства в пределах установленных лимитов, на протяжении всего времени его хранения и использования. Это должны быть те же свойства и характеристики, которыми препараты обладают на момент упаковки. Таким образом, тестирование стабильности оценивает влияние экологических факторов на качество лекарственного вещества или разработанный продукт, который используется для прогнозирования срока годности. Оценка стабильности позволяет определить правильные условия хранения и маркировку. Кроме того, данные, полученные в ходе тестирования стабильности, являются важнейшей предпосылкой для нормативного утверждения или разработки препарата.
Степень разработанности тематики. Вопросам стабильности ЛС начали уделять внимание уже в те годы, когда налаживалось их первое промышленное производство. Однако подход к этой проблеме был чисто эмпирический. Оценка качества осуществлялась по изменению вкуса, цвета, консистенции, образованию осадка и т.д. Лишь в последние десятилетия исследование стабильности поставлено на научную основу. Этому способствовали развитие фундаментальных исследований в области химии, биологии, физии, создание новых высокочувствительных методов физико-химического анализа, успехи фармацевтической науки. В настоящее время оценка стабильности представляет собой длительный и трудоемкий процесс. Если полная оценка стабильности довольно четко регламентирована и достаточно хорошо разработана, то методы сокращенного исследования стабильности все еще остаются недостаточно изученными и разработанными, и требуют дальнейшего изучения и совершенствования.
Цель исследования – разработать и обосновать план сокращенного изучения стабильности цитостатиков.
Задачи исследования:
1. Изучить основные проблемы, связанные с потерей стабильности лекарственных средств.
2. Проанализировать комбинированное влияние основных факторов на стабильность лекарственных средств.
3. Составить план полного изучения стабильности цитостатиков.
4. Составить план сокращенного изучения стабильности цитостатиков на основе метода выбора крайних вариантов (брекитинга) и метода построения матриц.
5. Обосновать выбор плана изучения стабильности цитостатиков.
Объект исследования – стабильность цитостатиков.
Предмет исследования – полное и сокращенное изучение стабильности цитостатиков.
Методы исследования. В работе использовались теоретические и практические методы исследования. Из теоретических методов исследования нами применялся метод обобщения, анализа, систематизации и классификации литературных источников, анализ нормативно-правовой документации. Из практических методов нами использовался метод полного и сокращенного анализа стабильности лекарственных средств. Методы сокращенного исследования включали брекитинг (метод выбора крайних вариантов), а также метод построения матриц. Для обработки полученных данных применяли стандартные математико-статистические методы.
Практическая значимость. Проведен полный анализ стабильности цитостатиков. Разработан и обоснован план сокращенного изучения стабильности цитостатиков с использованием брекитинга (метода выбора крайних вариантов), а также метода построения матриц. Метод сокращенного изучения стабильности цитостатиков может быть использован в практической медицине, фармации для быстрой оценки качества и стабильности используемых цитостатических средств, для оценки их свойств, сроков годности, обоснования возможности дальнейшего использования или утилизации, для оценки их эффективности и безопасности. Это позволит проводить экспресс-оценку, а также позволит сократить финансовые и ресурсные затраты, связанные с полной оценкой стабильности лекарственных средств.
Важным критерием оценки хранения является стабильность. Критериями стабильности лекарственных средств являются определенные характеристики, соответствие которым свидетельствует о необходимом уровне качества лекарственных средств.
Актуальность темы исследования состоит в том, что гарантия качества лекарственных средств по уровню социальной значимости является одной из важнейших задач государства в области охраны здоровья населения. Даже качественные лекарственные препараты под действием внешних условий могут прийти в негодность, потерять эффективность и стать небезопасными.
В связи с этим актуальным становится вопрос сохранения качества лекарственных средств. Большинство лекарственных средств, требует особых условий хранения, связанных с их физико-химическими свойствами, токсикологическими группами. При ненадлежащем хранении лекарств могут происходить процессы, приводящие к изменению их химического состава или физических свойств (образование осадка, изменение окраски, агрегатного состояния). При этом лекарственные средства инактивируются, разлагаются и становятся непригодными к применению задолго до истечения их срока годности. Наличие широкой номенклатуры лекарственных средств на современном фармацевтическом рынке, а также большое количество нормативных документов, регулирующих организацию хранения лекарственных средств, требуют систематизации и комплексной оценки.
Проблема исследования. Испытание стабильности фармацевтических продуктов представляет собой сложный комплекс процедур, связанных со значительными затратами. Этот процесс требует затрат времени и научных знаний для того, чтобы построить по качеству, эффективности и безопасности в состав этого препарата. Научный и коммерческий успех фармацевтического продукта может быть обеспечен только с пониманием процесса разработки лекарств, при понимании условий и особенностей обеспечения их стабильности. Потеря стабильности лекарственного средства является важной проблемой современной фармации, поскольку влечет за собой ряд других, взаимосвязанных проблем. В первую очередь, потеря стабильности ЛС влечет за собой снижение эффективности препарата.
Существенно снижается его биодоступность. Опасность состоит и в возможности контаминации препарата микроорганизмами, в образовании токсических веществ (продуктов разложения). Существенно изменяется внешний вид лекарственного средства. Потеря стабильности является глобальной проблемой в отношении цитостатических препаратов, поскольку биодоступность является одним из ведущих требований к этим препаратам. Кроме того, даже при неизмененной стабильности, эти вещества обладают высоким уровнем токсичности. При потере стабильности токсичность препарата возрастает за счет образования токсичных продуктов распада.
Стабильность - это степень, в которой продукт сохраняет свои свойства в пределах установленных лимитов, на протяжении всего времени его хранения и использования. Это должны быть те же свойства и характеристики, которыми препараты обладают на момент упаковки. Таким образом, тестирование стабильности оценивает влияние экологических факторов на качество лекарственного вещества или разработанный продукт, который используется для прогнозирования срока годности. Оценка стабильности позволяет определить правильные условия хранения и маркировку. Кроме того, данные, полученные в ходе тестирования стабильности, являются важнейшей предпосылкой для нормативного утверждения или разработки препарата.
Степень разработанности тематики. Вопросам стабильности ЛС начали уделять внимание уже в те годы, когда налаживалось их первое промышленное производство. Однако подход к этой проблеме был чисто эмпирический. Оценка качества осуществлялась по изменению вкуса, цвета, консистенции, образованию осадка и т.д. Лишь в последние десятилетия исследование стабильности поставлено на научную основу. Этому способствовали развитие фундаментальных исследований в области химии, биологии, физии, создание новых высокочувствительных методов физико-химического анализа, успехи фармацевтической науки. В настоящее время оценка стабильности представляет собой длительный и трудоемкий процесс. Если полная оценка стабильности довольно четко регламентирована и достаточно хорошо разработана, то методы сокращенного исследования стабильности все еще остаются недостаточно изученными и разработанными, и требуют дальнейшего изучения и совершенствования.
Цель исследования – разработать и обосновать план сокращенного изучения стабильности цитостатиков.
Задачи исследования:
1. Изучить основные проблемы, связанные с потерей стабильности лекарственных средств.
2. Проанализировать комбинированное влияние основных факторов на стабильность лекарственных средств.
3. Составить план полного изучения стабильности цитостатиков.
4. Составить план сокращенного изучения стабильности цитостатиков на основе метода выбора крайних вариантов (брекитинга) и метода построения матриц.
5. Обосновать выбор плана изучения стабильности цитостатиков.
Объект исследования – стабильность цитостатиков.
Предмет исследования – полное и сокращенное изучение стабильности цитостатиков.
Методы исследования. В работе использовались теоретические и практические методы исследования. Из теоретических методов исследования нами применялся метод обобщения, анализа, систематизации и классификации литературных источников, анализ нормативно-правовой документации. Из практических методов нами использовался метод полного и сокращенного анализа стабильности лекарственных средств. Методы сокращенного исследования включали брекитинг (метод выбора крайних вариантов), а также метод построения матриц. Для обработки полученных данных применяли стандартные математико-статистические методы.
Практическая значимость. Проведен полный анализ стабильности цитостатиков. Разработан и обоснован план сокращенного изучения стабильности цитостатиков с использованием брекитинга (метода выбора крайних вариантов), а также метода построения матриц. Метод сокращенного изучения стабильности цитостатиков может быть использован в практической медицине, фармации для быстрой оценки качества и стабильности используемых цитостатических средств, для оценки их свойств, сроков годности, обоснования возможности дальнейшего использования или утилизации, для оценки их эффективности и безопасности. Это позволит проводить экспресс-оценку, а также позволит сократить финансовые и ресурсные затраты, связанные с полной оценкой стабильности лекарственных средств.
Потеря стабильности лекарственного средства является важной проблемой современной фармации, поскольку влечет за собой ряд других, взаимосвязанных проблем. В первую очередь, потеря стабильности ЛС влечет за собой снижение эффективности препарата. Существенно снижается его биодоступность. Опасность состоит и в возможности контаминации препарата микроорганизмами, в образовании токсических веществ (продуктов разложения). Существенно изменяется внешний вид лекарственного средства. Потеря стабильности является глобальной проблемой в отношении цитостатических препаратов, поскольку биодоступность является одним из ведущих требований к этим препаратам. Кроме того, даже при неизмененной стабильности, эти вещества обладают высоким уровнем токсичности. При потере стабильности токсичность препарата возрастает за счет образования токсичных продуктов распада.
Если полная оценка стабильности довольно четко регламентирована и достаточно хорошо разработана, то методы сокращенного исследования стабильности все еще остаются недостаточно изученными и разработанными, и требуют дальнейшего изучения и совершенствования. Это и определило выбор темы исследования.
Цели исследования достичь удалось. Разработали и обосновали план сокращенного изучения стабильности цитостатиков.
Все задачи решены в полном объеме.
1. Изучили основные проблемы, связанные с потерей стабильности лекарственных средств.
2. Проанализировали комбинированное влияние основных факторов на стабильность лекарственных средств.
3. Составили план полного изучения стабильности цитостатиков.
4. Составили план сокращенного изучения стабильности цитостатиков на основе метода выбора крайних вариантов (брекитинга) и метода построения матриц.
Нами было установлено, что полный план исследования стабильности препаратов довольно трудоемок и обширен. Поэтому актуальным направлением является разработка плана сокращенного изучения стабильности. Для этого нами использовалось 2 метода.
Брэкетинг (bracketing) – это особый план исследования стабильности, при котором испытаниям в полном объеме (как в стандартном плане) подвергаются только образцы с крайними в ряду значениями выбранных при планировании исследования параметров (например, дозировка, размер упаковки). При планировании исследования, таким образом, предполагается, что стабильность образцов с промежуточными значениями параметров будет представлена стабильностью образцов с крайними значениями.
Матричное планирование (метод построения матриц) должно быть максимально сбалансировано таким образом, чтобы каждая комбинация факторов до подачи регистрационного досье на протяжении необходимого срока исследования и в последней временной точке исследовалась в равной мере. Вместе с тем с учетом рекомендации о проведении полных исследований в определенные временные точки достичь полного баланса в плане, в котором временные точки включены в матрицу, будет затруднительно.
Нами представлены сокращенные планы исследования для каждого препарата:
1. При изучении крайних вариантов Бикалутамида целесообразно исследовать таблетки дозировкой 50 мг и 150 мг, как два крайних варианта.
2. При изучении крайних вариантов Гемцивина целесообразно исследовать дозировки 200 и 1500 мг с номинальным объемом в 5 и 37,5 мл как крайние варианты.
3. При изучении крайних вариантов Карбоплатина целесообразно исследовать дозировку 10 мг / мл с номинальным объемом в 5 и 60 мл как крайние варианты.
4. При изучении крайних вариантов Капецитабина, целесообразно исследовать таблетки дозировкой 150 мг и 500 мг, как два крайних варианта.
5. При изучении крайних вариантов Темозолекса, целесообразно исследовать капсулы дозировкой 5 мг и 250 мг, как два крайних варианта.
6. При изучении крайних вариантов Этопозида, целесообразно исследовать препарат дозировкой 20 мг / мл. номинальным объемом 2,5 и 50 мл, как два крайних варианта.
7. При изучении крайних вариантов Паклитаксела, целесообразно исследовать препарат дозировкой 6 мг / мл. номинальным объемом 5 и 60 мл, как два крайних варианта.
8. При изучении крайних вариантов Циклофосфамида, целесообразно исследовать препараты дозировкой 200 и 1000 мг., номинальным объемом 10 и 100 мл, как два крайних варианта.
9. При изучении крайних вариантов Циспластина, целесообразно исследовать препараты дозировкой 0,5 мг / мл и номинальным объемом 20 мл и 100 мл, а также препарат дозировкой 1,0 мг / мл номинальным объемом 10 и 50 мл., как крайние варианты.
При сокращенном изучении стабильности можно существенно сократить количество образцов и сроки исследования.
Если полная оценка стабильности довольно четко регламентирована и достаточно хорошо разработана, то методы сокращенного исследования стабильности все еще остаются недостаточно изученными и разработанными, и требуют дальнейшего изучения и совершенствования. Это и определило выбор темы исследования.
Цели исследования достичь удалось. Разработали и обосновали план сокращенного изучения стабильности цитостатиков.
Все задачи решены в полном объеме.
1. Изучили основные проблемы, связанные с потерей стабильности лекарственных средств.
2. Проанализировали комбинированное влияние основных факторов на стабильность лекарственных средств.
3. Составили план полного изучения стабильности цитостатиков.
4. Составили план сокращенного изучения стабильности цитостатиков на основе метода выбора крайних вариантов (брекитинга) и метода построения матриц.
Нами было установлено, что полный план исследования стабильности препаратов довольно трудоемок и обширен. Поэтому актуальным направлением является разработка плана сокращенного изучения стабильности. Для этого нами использовалось 2 метода.
Брэкетинг (bracketing) – это особый план исследования стабильности, при котором испытаниям в полном объеме (как в стандартном плане) подвергаются только образцы с крайними в ряду значениями выбранных при планировании исследования параметров (например, дозировка, размер упаковки). При планировании исследования, таким образом, предполагается, что стабильность образцов с промежуточными значениями параметров будет представлена стабильностью образцов с крайними значениями.
Матричное планирование (метод построения матриц) должно быть максимально сбалансировано таким образом, чтобы каждая комбинация факторов до подачи регистрационного досье на протяжении необходимого срока исследования и в последней временной точке исследовалась в равной мере. Вместе с тем с учетом рекомендации о проведении полных исследований в определенные временные точки достичь полного баланса в плане, в котором временные точки включены в матрицу, будет затруднительно.
Нами представлены сокращенные планы исследования для каждого препарата:
1. При изучении крайних вариантов Бикалутамида целесообразно исследовать таблетки дозировкой 50 мг и 150 мг, как два крайних варианта.
2. При изучении крайних вариантов Гемцивина целесообразно исследовать дозировки 200 и 1500 мг с номинальным объемом в 5 и 37,5 мл как крайние варианты.
3. При изучении крайних вариантов Карбоплатина целесообразно исследовать дозировку 10 мг / мл с номинальным объемом в 5 и 60 мл как крайние варианты.
4. При изучении крайних вариантов Капецитабина, целесообразно исследовать таблетки дозировкой 150 мг и 500 мг, как два крайних варианта.
5. При изучении крайних вариантов Темозолекса, целесообразно исследовать капсулы дозировкой 5 мг и 250 мг, как два крайних варианта.
6. При изучении крайних вариантов Этопозида, целесообразно исследовать препарат дозировкой 20 мг / мл. номинальным объемом 2,5 и 50 мл, как два крайних варианта.
7. При изучении крайних вариантов Паклитаксела, целесообразно исследовать препарат дозировкой 6 мг / мл. номинальным объемом 5 и 60 мл, как два крайних варианта.
8. При изучении крайних вариантов Циклофосфамида, целесообразно исследовать препараты дозировкой 200 и 1000 мг., номинальным объемом 10 и 100 мл, как два крайних варианта.
9. При изучении крайних вариантов Циспластина, целесообразно исследовать препараты дозировкой 0,5 мг / мл и номинальным объемом 20 мл и 100 мл, а также препарат дозировкой 1,0 мг / мл номинальным объемом 10 и 50 мл., как крайние варианты.
При сокращенном изучении стабильности можно существенно сократить количество образцов и сроки исследования.