СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВИЧ ИНФЕКЦИИ И СПИДА; НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ, ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ ПРИ ПОРАЖЕНИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 11
1.1 Краткие сведения о этиологии, патогенезе, происхождении
ВИЧ инфекции и СПИДа 11
1.2 Основные методы диагностики ВИЧ инфекции, особенности
течения ВИЧ-инфекции, способы лечения ВИЧ и СПИДа 12
1.3 Особенности поражения ЦНС на фоне ВИЧ-инфекции, МР
семиотика изменений 18
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 41
2.1 Общая характеристике больных 41
2.2 Методы исследования 43
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ МР-ВИЗУАЛИЗАЦИИ СПИД- АССОЦИИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА 58
3.1 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике
токсоплазмоза 61
3.2 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике
нейротуберкулеза 71
3.3 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике
3.4 Результаты магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике очаговых поражений головного мозга с масс эффектом среди пациентов с СПИДом 95
3.4 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике
прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) 98
3.5 Результаты магнитно-резонансной томографии в диагностике
ВИЧ-энцефалопатии 106
ВЫВОДЫ 110
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 111
К декабрю 2015 года в мире было зарегистрировано 36,7 миллионов ВИЧ- инфицированных, среди которых около 1,8 миллионов составляют дети до 15 лет. При этом с начала эпидемии от заболеваний связанных с ВИЧ погибло более 40 млн человек[CITATION UNA16 l 1033 ].
Число ВИЧ-инфицированных человек за 2000-й год увеличилось на 3,2млн, в 2005 на 2,5млн, в 2010 и 2011 годах на 2,2млн, с 2013 по 2015 на 2,1млн, что в глобальном масштабе демонстрирует тенденцию к снижению распространения инфекции [CITATION UNA16 l 1033 ].
Важно отметить рост числа пациентов, получающих лечение: в 2000 году их было 0,77 миллиона, в 2005 году - 2,2 миллиона, в 2010 году - 7,7 миллиона, в 2011 году - 9,1 миллиона, в 2012 году - 11 миллионов, в 2013 году - 13 миллионов, в 2015 году - 15 миллионов, в 2015 году - 17 миллионов [CITATION UNA16 l 1033 ]. В результате согласно данным ВОЗ на конец 2015г, антиретровирусную терапию получали 44% ВИЧ-инфицированных в мире [CITATION WHO15 l 1033 ].
Однако, несмотря на в целом положительную динамику борьбы с ВИЧ инфекцией в последние годы, данные UNAIDS по региону «Восточная Европа и Центральная Азия», в который входит Российская Федерация, вызывают большие опасения. Общая численность зарегистрированных ВИЧ- инфицированных пациентов составляет 1,5 миллиона, при этом более 90% всех ВИЧ-инфицированных в регионе приходятся на Украину и Российскую Федерацию [CITATION UNA12 l 1033 ]. Доля пациентов, которые получают антиретровирусную терапию составляет 21%; за время с 2010 до 2015 год количество новых случаев ВИЧ инфекции в год выросло на 57%; смертность от заболеваний, связанных с ВИЧ, выросла c 2010 до 2015 год на 22%[CITATION UNA161 l 1033 ].
Общее число россиян, инфицированных ВИЧ, зарегистрированных в Российской Федерации на 31 декабря 2014 года, составило 906 607 человек, в том числе в Санкт-Петербурге 57 009, в Ленинградской области 23 230 [CITATION Фед15 l 1049 ]. Имеет место ухудшение эпидемической ситуации на территории Российской Федерации: в сравнении с 2013 годом число впервые выявленных случаев ВИЧ-инфекции увеличилось на 6,9%, количество ВИЧ- инфицированных умерших в течении года выросло на 9,1% [CITATION Фед15 l 1049 ].
Важно подчеркнуть, что несмотря на умеренное количество ВИЧ- инфицированных на территории Российской Федерации, как в абсолютных цифрах, так и в проценте от населения, темпы распространения ВИЧ-инфекции в нашей стране одни из самых высоких в мире.
Важно заметить, что нервная система является второй после иммунной по частоте поражения у пациентов с ВИЧ. Так по данным посмертных аутопсий частота структурных поражений ЦНС у них достигает 80% [CITATION Kreil l 1033 ]. Совокупность ряда факторов в сочетании с высокой
распространенностью ВИЧ подчеркивает необходимость срочного введения комплексных мер профилактики, диагностики и лечения ВИЧ-инфекции и в частности важность повышения информативности лучевых методов исследования у таких пациентов.
Цель:
Исследовать современные возможности магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике структурных поражений головного мозга у пациентов со СПИДом.
Задачи:
1. Изучить и оптимизировать современные методики МР-исследования головного мозга применительно к распространенным патологическим процессам среди пациентов со СПИДом.
2. Изучить и дополнить магнитно-резонансную семиотику при наиболее часто встречающихся структурных поражениях головного мозга среди пациентов с СПИДом.
3. Стандартизировать методику проведения МРТ головного мозга для пациентов со СПИДом; в том числе определить оптимальный набор МР- последовательностей и сформулировать требования к направлению на МРТ исследование.
Научная значимость:
Впервые был проведен эксперимент по формированию групп риска инфицирования ВИЧ по данным МРТ головного мозга.
Впервые проведено исследование по оценке метода отсроченного контрастирования, как способа дифференциальной диагностики между токсоплазмозом и метастатическими поражениями головного мозга.
Впервые в России была проведена комплексная систематизация МР- семиотики туберкулезных поражений нервной системы с учетом оптимизированной методики МР-исследования.
Дополнена МР-семиотика проявлений оппортунистических и других СПИД-ассоциированных процессов, поражающих головной мозг.
Уточнена дифференциальная диагностика ВИЧ-ассоциированных инфекционных и других поражений головного мозга на основании оптимизированной методики и тактики МР-исследования.
Практическая значимость:
Проведена оптимизация методики МР-исследования больных СПИДом и подозрением на наличие структурных поражений головного мозга, разработаны состав и порядок выполнения программы МР-последовательностей, определен оптимальный промежуток времени между введением контрастного вещества и получением отсроченных постконтрастных изображений. Сформулированы требования к информативности сопроводительного направления на МР- исследование. Уточнена семиотика распространенных СПИД-ассоциированных поражений головного мозга, изучены и определены варианты их проявления, сформулированы критерии ответа на лечебную терапию. Применение разработанного протокола сканирования позволяют выявить большее количество патологических изменений в сравнении с широко используемыми неспециализированными протоколами. Совокупность собранных данных повышает информативность МР-исследований, что в свою очередь способствует более эффективному лечению больных за счет правильного выбора лечения и своевременной модификации терапевтических режимов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. МРТ является высокоточным методом лучевой диагностики СПИД- ассоциированных поражений головного мозга.
2. СПИД-ассоциированные поражения головного мозга обладают характерными МР-признаками, что в большинстве случаев позволяет корректно определить этиологию процесса, назначить правильное лечение и оценить результаты лечения в динамике.
3. Применение разработанного протокола МР-исследования для больных со СПИДом позволяет диагностировать большее количество изменений в головном мозге, а также более точно дифференцировать их от других патологических процессов.
Автор самостоятельно осуществлял подбор больных, планируемых для исследования, проводил лучевое обследование пациентов, наблюдал за больными в динамике, выполнял статистическую обработку и анализ полученных результатов с оформлением рукописи.
Апробация результатов и внедрение результатов в практику.
Всего по теме диссертации опубликовано 17 работ. Автор с докладами по теме диссертации неоднократно выступал на заседаниях “Санкт-Петербургского радиологического общества”, “Невского радиологического форума”, Европейского конгресса радиологов, Зимней молодежной школе-конференции "Магнитный резонанс и его приложения". Написано 5 статей для журналов рекомендованных ВАК. Автор подготовил лекцию и апробировал ее на сертификационных курсах по рентгенологии.
Предложенные методики успешно внедрены в работу “СПб ГБУЗ Городская Мариинская больница” и в работу Городской клинической инфекционной больницы № 30 имени С. П. Боткина, в учебном процессе на медицинском факультете Санкт-Петербургского Государственного Университета при преподавании рентгенологии студентам и ординаторам.
Структура и объем:
ВКР изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, выводов. Текст иллюстрирован 10 таблицами и 27рисунками.
1. СПИД-ассоциированные заболевания несмотря на различия в этиологии обладают рядом общих черт и принципиально могут быть разделены на группу с масс-эффектом и поражения без масс-эффекта. При этом прогрессирующая мультифокальня лейкоэнцефалопатия хотя и относится к группе поражений без масс-эффекта, в части случаев несет в себе признаки характерные для масс-эффекта.
2. Дифференциальная диагностика СПИД-ассоциированных заболеваний строится на клинических проявлениях, МРТ признаках, паттернах внутривенного контрастного усиления, реакции на проводимую патогенетически оправданную терапию и динамику течения процесса.
3. Внутривенное контрастное усиление при МРТ позволяет регистрировать признаки накопления контрастного вещества и уточнять количество, локализацию, характер изменений при СПИД- ассоциированных поражениях.
4. Оптимизация методики магнитно-резонансной томографии позволяет получать отсроченные постконтрастные изображения при незначительном увеличении времени исследования (не >2 мин) на проведение дополнительной последовательности. Данные отсроченных томограмм позволяют проводить дифференциальную диагностику СПИД-ассоциированных поражений и их течение в динамике.
5. Для группы пациентов со СПИДом, проживающих на территории Санкт-Петербурга, туберкулез наряду с токсоплазмозом входит в число наиболее распространенных поражений головного мозга. При этом туберкулез отличается выраженным полиморфизмом.
6. По клинико-лучевым признакам, основанным на МРТ-паттернах целесообразно выделять следующие формы туберкулез ассоциированного поражения ЦНС: внутримозговые туберкулемы, туберкулезные абсцессы головного мозга, менингеальные туберкулемы, туберкулезный васкулит, туберкулезный эпидуральный абсцесс, туберкулезный лептоменингит, туберкулезный пахименингит.
1. UNAIDS. AIDS by the numbers — 2016 // UNAIDS. 2016. URL: http ://www.unaids .org/en/resources/documents/2016/AIDS-by- the-numbers
2. WHO. Global Health Sector Response to HIV, 2000-2015 2015. URL: http://www.who.int/hiv/data/en/
3. UNAIDS. UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic, 2012. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS And World Health Organization // UNAIDS. 2012. URL: http://www.unaids.org/sites/ default/files/media_asset/ 20121120_UNAIDS_Global_Report_2012_with_annexes_en_1.pdf
4. UNAIDS. Fact Sheet 2016 // UNAIDS. 2016. URL: http:// www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/ UNAIDS_FactSheet_en.pdf
5. ФБУН ЦНИИЭ. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 г. // http://www.hivrussia.org/. 2015. URL: http:// www.hivrussia.org/files/spravkaHIV2014.pdf
6. Krel R. Central Nervous System Complications in HIV [Электронный ресурс] // Medscape: [сайт]. [April]. URL: https:// emedicine.medscape.com/article/1167008-overview (дата обращения: 01.Мая.2018).
7. Centers for Disease Control (CDC). Pneumocystis Pneumonia — Los Angeles // Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). June 1981. No. 30(21). pp. 1-3.
8. Centers for Disease Control (CDC). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men--New York City and California. // Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). Jul 1981. No. 31(23). pp. 305-7.
9. Centers for Disease Control (CDC). Current Trends Update on Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) --United States // Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). September 1982. No. 31(37). pp. 507-508,513-514.
10. Jaffe H.W., Choi K., Thomas P.A., Haverkos H.W., Auerbach
D. M., Guinan M.E., Rogers M.F., Spira T.J., Darrow W.W., Kramer
M.A., et al. National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men: Part 1. Epidemiologic results. // Annals of Internal Medicine, No. 99(2), August 1983. pp. 145-51.
11. Gottlieb M.S., Schroff R., Schanker H.M., Weisman J.D., Fan P.T., Wolf R.A., Saxon A. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. // The new england journal of medicine, No. 305(24), December 1981. pp. 1425-31.
12. Durack D.T. Opportunistic infections and Kaposi's sarcoma in homosexual men. // The new england journal of medicine, № 305(24), December 1981. С. 1465-7.
13. Goedert J.J., Neuland C.Y., Wallen W.C., Greene M.H., Mann D.L., Murray C., Strong D.M., Fraumeni J.F., Blattner W.A. Amyl nitrite may alter T lymphocytes in homosexual men. // The Lancet, No.
1(8269), February 1982. pp. 412-6.
14. Newell G.R., Adams S.C., Mansell P.W., Hersh E.M. Toxicity, immunosuppressive effects and carcinogenic potential of volatile nitrites: possible relationship to Kaposi's sarcoma. // Pharmacotherapy, No. 4(5), September - October 1984. pp. 284-91.
15. Gallo R.C., Sarin P.S., Gelmann E.P., Robert-Guroff M., Richardson E., Kalyanaraman V.S., Mann,D., Sidhu G.D., Stahl R.E., Zolla-Pazner S., Leibowitch J., Popovic M. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) // Science, No. 220 (4599), May 1983. pp. 865-7.
16. Barre-Sinoussi F., Chermann J.C., Rey F., Nugeyre M.T., Chamaret S., Gruest J., Dauguet C., Axler-Blin C., Vezinet-Brun F., Rouzioux C., Rozenbaum W., Montagnier L. Isolation of a T- lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). // Science, No. 220(4599), May 1983. pp. 868-71.
17. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) [Электронный ресурс] // Virus Taxonomy: 2015 Release: [сайт]. [2015]. URL: http://www.ictvonline.org/virustaxonomy.asp
18. Бартлетт Д. Клинические аспекты ВИЧ инфекции. Москва: Knowledge Source Solutions, 2012.
19. HIV Strains And Types [Электронный ресурс] // AVERT : [сайт]. [2015]. URL: http://www.avert.org/professionals/hiv-science/ types-strains
20. Gao F., Bailes E., Robertson D.L., Chen Y., Rodenburg C.M., Michael S.F., Cummins L.B., Arthur L.O., Peeters M., Shaw G.M., Sharp P.M., Hahn B.H. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes // Nature, No. 397(6718), February 1999. pp. 436-41.
21. Archer J., Robertson D.L. Understanding the diversification of HIV-1 groups M and O // AIDS, August 2007. pp. 1693-700.
22. Clavel F., Guetard D., Brun-Vezinet F., Chamaret S., Rey M.A., Santos-Ferreira M.O., Laurent A.G., Dauguet C., Katlama C., Rouzioux C. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS // Science, No. 233(4761), July 1986. pp. 343-6.
23. Burke D.S., Brundage J.F., Redfield R.R., Damato J.J., Schable C.A., Putman P., Visintine R., Kim H.I. Measurement of the False Positive Rate in a Screening Program for Human Immunodeficiency Virus Infections // The New England Journal of Medicine, No. 319, October 1988. pp. 961-964.
24. Malone J.D., Smith E.S., Sheffield J., Bigelow D., Hyams K.C., Beardsley S.G., Lewis R.S., Roberts C.R. Comparative evaluation of six rapid serological tests for HIV-1 antibody. // JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, Vol. 6(2), February 1993. pp. 115-9.
25. Malm K., Sydow M., Andersson S. Performance of three automated fourth-generation combined HIV antigen/antibody assays in large-scale screening of blood donors and clinical samples. // Transfusion Medicine, No. 19(2), April 2009. pp. 78-88.
26. Kleinman S., Busch M.P., Hall L., Thomson R., Glynn S., Gallahan D., Ownby H.E., Williams A.E. False-positive HIV-1 test results in a low-risk screening setting of voluntary blood donation. Retrovirus Epidemiology Donor Study. // JAMA, No. 280(12), September 1998. pp. 1080-5.
27. Burke D.S., Brundage J.F., Redfield R.R., Damato J.J., Schable C.A., Putman P., Visintine R., Kim H.I. Measurement of the false positive rate in a screening program for human immunodeficiency virus infections. // The New England Journal of Medicine, No. 319(15), October 1998. pp. 961-4.
28. Cooper D.A., Gold J., Maclean P., Donovan B., Finlayson R., Barnes T.G., Michelmore H.M., Brooke P., Penny R. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. // Lancet, No. 1(8428), March 1985. pp. 537-40.
29. Ridzon R., Gallagher K., Ciesielski C., Ginsberg M.B., Robertson B.J., Luo C.C., DeMaria A.J. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle¬stick injury. // The New England Journal of Medicine, No. 336(13), March 1997. pp. 919-22.
30. Daar E.S., Pilcher C.D., Hecht F.M. Clinical presentation and diagnosis of primary HIV-1 infection. // Current Opinion in HIV and AIDS, No. 3(1), January 2008. pp. 10-5.
31. Niu M.T., Stein D.S., Schnittman S.M. Primary human immunodeficiency virus type 1 infection: review of pathogenesis and early treatment intervention in humans and animal retrovirus infections. // The Journal of Infectious Diseases, Vol. 168(6), December 1993. pp. 1490-501.
32. Coutlee F., Olivier C., Cassol S., Voyer H., Kessous-Elbaz A., Saint-Antoine P., He Y., Fauvel M. Absence of prolonged immunosilent infection with human immunodeficiency virus in individuals with high- risk behaviors. // The American Journal of Medicine, No. 96(1), January 1994. pp. 42-8.
33. Alcabes P., Munoz A., Vlahov D., Friedland G.H. Incubation period of human immunodeficiency virus. // Epidemiologic Reviews, No. 15(2), 1993. pp. 303-18.
34. Wei X., Ghosh S.K., Taylor M.E., Johnson V.A., Emini E.A., Deutsch P., Lifson J.D., Bonhoeffer S., Nowak M.A., Hahn B.H. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. // Nature, No. 373(6510), January 1995. pp. 117-22.
35. Stein D.S., Korvick J.A., Vermund S.H. CD4+ lymphocyte cell enumeration for prediction of clinical course of human immunodeficiency virus disease: a review. // The Journal of Infectious Diseases, Vol. 165(2), February 1992. pp. 352-63.
36. Taylor J.M., Sy J.P., Visscher B., Giorgi J.V. CD4+ T-cell number at the time of acquired immunodeficiency syndrome // American journal of epidemiology, Vol. 141, 1995. P. 645.
37. Jones J.L., Hanson D.L., Dworkin M.S., Alderton D.L., Fleming P.L., Kaplan J.E., Ward J. Surveillance for AIDS-defining opportunistic illnesses, 1992-1997. // MMWR CDC Surveill Summ, No. 48(2), April
1999. pp. 1-22.
38. Phillips A.N., Elford J., Sabin C., Bofill M., Janossy G., Lee C.A. Immunodeficiency and the Risk of Death in HIV Infection // JAMA, No. 268 (19), November 1992. pp. 2662-2666.
39. Easterbroo P.J., Emami J., Moyle G., Gazzard B.G. Progressive CD4 cell depletion and death in zidovudine-treated patients. // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, No. 6(8), August 1993. pp. 927-9.
40. Stansell J.D., Osmond D.H., Charlebois E., LaVange L., Wallace J.M., Alexander B.V., Glassroth J., Kvale P.A., Rosen M.J., L.B. R., Turner J.R., Hopewell P.C. Predictors of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected persons. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Home, No. 155(1), January 1997. pp. 60-6.
41. Leport C., Chene G., Morlat P., Luft B.J., Rousseau F., Pueyo S., Hafner R., Miro J., Aubertin J., Salamon R., Vilde J.L. Pyrimethamine for primary prophylaxis of toxoplasmic encephalitis in patients with human immunodeficiency virus infection: a double-blind, randomized trial. ANRS 005-ACTG 154 Group Members. // The Journal of Infectious Diseases, No. 173(1), January 1996. pp. 91-7.
42. Abgrall S., Rabaud C., Costagliola D. Incidence and risk factors for toxoplasmic encephalitis in human immunodeficiency virus- infected patients before and during the highly active antiretroviral therapy era. // Clinical Infectious Diseases, Vol. 33(10), November 2001. pp. 1747-55.
43. Hoffmann C.J., Fielding K.L., Charalambous S., Innes C., Chaisson R.E., Grant A.D., Churchyard G.J. Reducing mortality with co-trimoxazole preventive therapy at initiation of antiretroviral therapy in South Africa // AIDS, No. 24 (11), July 2010. pp. 1709-1716.
44. Walker A.S., Ford D., Gilks C.F., Munderi P., Ssali F., Reid A., Katabira E., Grosskurth H., Mugyenyi P., Hakim J., et al. Daily co- trimoxazole prophylaxis in severely immunosuppressed HIV-infected adults in Africa started on combination antiretroviral therapy: an observational analysis of the DART cohort. // Lancet, No. 375 (9722), April 2010. pp. 1278-86.
45. Mitsuya H., Weinhold K.J., Furman P.A., St Clair M.H., Lehrman S.N., Gallo R.C., Bolognesi D., Barry D.W., Broder S. 3'- Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. // PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 82(20), October 1985. pp. 7096-100.
46. Broder S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic // Antiviral Research, No. 85(1), January 2010. pp. 1-18.
47. Cimons M. U.S. Approves Sale of AZT to AIDS Patients // Los Angeles Times, March 1987. P 1.
48. Fischl M.A., Richman D.D., Grieco M.H., Gottlieb M.S., Volberding P.A., Laskin O.L., Leedom J.M., Groopman J.E., Mildvan D., Schooley R.T. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double¬blind, placebo-controlled trial. // The New England Journal of Medicine, No. 317(4), July 1987. pp. 185-91.
49. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Concorde Coordinating Committee. // Lancet , No. 343(8902), April 1994. pp. 871-81.
50. Volberding P.A., Lagakos S.W., Koch M.A., Pettinelli C., Myers M.W., Booth D.K., Balfour H.H., Reichman R.C., Bartlett J.A., Hirsch M.S. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4¬positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. // The New England Journal of Medicine, April 1990. pp. 941-9.
51. Delta Coordinating Committee. Delta: a randomised double¬blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. // Lancet , No. 348(9023), August 1996. pp. 283-91.
52. Hammer S.M., Katzenstein D.A., Hughes M.D., Gundacker H., Schooley R.T., Haubrich RH H.W.K., Lederman M.M., Phair J.P., Niu M., Hirsch M.S., Merigan T.C. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Study Team. // The New England Journal of Medicine, October 1996. pp. 1081-90.
53. Collier A.C., Coombs R.W., Schoenfeld D.A., Bassett R.L., Timpone J., Baruch A., Jones M., Facey K., Whitacre C., McAuliffe V.J., et al. Treatment of human immunodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine, and zalcitabine. AIDS Clinical Trials Group. // The New England Journal of Medicine, No. 334(16), April 1996. pp. 1011-7.
54. Montaner J.S., Reiss P., Cooper D., Vella S., Harris M., Conway B., Wainberg M.A., Smith D., Robinson P., Hall D., Myers M., Lange J.M. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients: the INCAS Trial. Italy, The Netherlands, Canada and Australia Study. // JAMA, No. 279(12), March 1998. pp. 930-7.
55. Hammer S.M., Squires K.E., Hughes M.D., Grimes J.M., Demeter L.M., Currier J.S., Eron J.J., Feinberg J.E., Balfour H.H., Deyton L.R., Chodakewitz J.A., Fischl M.A. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. // The New England Journal of Medicine, No. 337(11), September 1997. pp. 725-33.