Аннотация 4
Анализ технического задания 8
Введение 9
1. Обзор и анализ существующих достижений в области терапии
злокачественных новообразований. Постановка задачи и выбор метода решения
13
1.1. Методы терапии онкологических заболеваний 13
1.1.1. Хирургическое вмешательство 13
1.1.2. Химиотерапия 15
1.1.3. Лучевая терапия 17
1.1.4. Таргетная терапия 19
1.1.5. Фотодинамическая терапия 21
1.1.6. Генная терапия 22
1.1.7. Магнитная жидкостная гипертермия 23
1.2. Патентный поиск 26
1.3. Обзор реферативных журналов, периодических изданий и технической
литературы 30
1.4. Постановка задачи и выбор метода решения 33
2. Теоретическое обоснование системы для лечения злокачественных
новообразований на основе метода магнитной жидкостной гипертермии 35
2.1. Механизмы терапевтического нагрева магнитных наночастиц 35
2.2. Магнитные наночастицы в методе магнитной жидкостной гипертермии.
38
2.2.1. Понятие о магнитных материалах 38
2.2.2. Синтез магнитных наночастиц 40
2.2.3. Поверхностная модификация магнитных наночастиц 41
2.3. Методы измерения удельной скорости поглощения SAR 43
2.3.1. Калориметрические методы измерения SAR 44
2.3.2. Магнитометрические методы измерения SAR 47
2.4. Выбор параметров магнитного поля, применяемого для магнитной
жидкостной гипертермии 50
3. Разработка системы для лечения злокачественных новообразований на
основе метода магнитной жидкостной гипертермии 53
3.1. Разработка структурной схемы системы для лечения злокачественных
новообразований на основе метода магнитной жидкостной гипертермии 53
3.2. Расчёт и выбор параметров магнитной жидкости, являющейся
носителем для наночастиц 55
3.3. Оценка влияния параметров приложенного внешнего магнитного поля
на терапевтический нагрев магнитных наночастиц 61
3.4. Оценка влияния физических параметров наночастиц на эффективность
нагрева 69
3.5. Оценка безопасности применения магнитной гипертермии 74
3.6. Разработка математической модели нагрева магнитных наночастиц. ... 77
3.6.1. Выбор методологии построения модели 77
3.6.2. Математическая модель магнитной частицы в ньютоновской
жидкости 79
3.6.3. Нагрев частиц 82
3.7. Результаты математического моделирования нагрева магнитных наночастиц 84
Заключение 89
Список литературы 91
ПРИЛОЖЕНИЕ 95
На протяжении последнего столетия продолжительность жизни человека постоянно росла и, по всей видимости, будет продолжать расти в дальнейшем. В связи с этим на первый план выходят возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция, рак и т.д. Среди них особенно выделяется онкология, так как ежегодно уносит десятки миллионов жизней по всему миру.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2016 год онкологические заболевания являются второй причиной смерти в мире после сердечно-сосудистых (рис. 1). Таким образом, каждая шестая смерть происходит по причинам, связанным с онкологией. С каждым годом число больных раком увеличивается, что связано не только с возросшей распространённостью диагноза онкология, но и с совершенствующимися техниками диагностики. По прогнозам ВОЗ к 2040 году в мире заболеваемость вырастет на 60%, число новых случаев - до 37 млн по сравнения с 18 млн в 2018 году [1].
В России ежегодно выявляются более 600 тысяч новых случаев рака, число состоящих на учёте в онкологических диспансерах достигло 3.7 млн человек (по данным на 2018 год) [2]. Темпы прироста новых случаев составляют в среднем 1.2% в 2018 году (в 2014-2017 годах этот показатель составлял 1.8-3%). Около 38% зафиксированных случаев приходятся на 3 и 4 стадии заболевания, что значительно снижает выживаемость пациентов. Порядка 22.5%, т.е. почти четверть, больных умирает в течение года после постановки диагноза. Этот показатель растёт в 28 регионах страны (самый высокий - 32.6% - в Якутии) [3].
Ситуация осложняется тем, что больше трети случаев рака фиксируются только на 3-4 стадиях, что снижает вероятность успешного лечения и сужает круг применяемых методов лечения. Например, на крупные опухоли лучевая и химиотерапия действуют хуже.
На данный момент в России выполняется федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями», нацеленный на улучшение качества диагностики и лечения рака. Основными показателями его выполнения являются: одногодичная летальность пациентов (то есть, процент больных, умерших в течение 1 года после постановки диагноза); доля новообразований, выявляемых на ранних стадиях (1-2) и пятилетняя выживаемость (процент больных, стоящих на учёте в течении 5 лет и более). На 2018 год все показатели, кроме одногодичной смертности (22,5% против 21.7%), находились в рамках прогнозируемых значений.
Основными выявляемыми видами рака являются: рак лёгкого, рак желудка, рак прямой кишки.
Очевидно, что существует необходимость в качественной терапии такого опасного и смертельного заболевания, как рак. Такое лечение должно быть не только эффективным, но и оставлять как можно меньше побочных эффектов.
В настоящее время для лечения онкологических заболеваний в основном применяют методы, которые условно можно разделить на две группы: группа, составляющая основу терапии, включающая хирургию и её различные модификации, лучевую или радиотерапию и химиотерапию; и группу, к которой относятся современные и/или экспериментальные методы, такие как таргетная терапия, генная терапия, фотодинамическая терапия и магнитная жидкостная гипертермия.
Однако, большинство этих методов в той или иной степени обладают рядом недостатков, включая побочные эффекты, требования к оборудованию, дороговизну и т.д.
К сожалению, в России имеет место недостаточная доступность к некоторым современным методам лечения. Основами терапии являются хирургия, лучевая и химиотерапия, такие способы лечения, как иммунотерапия, генная и таргетная терапии либо слишком дороги, либо просто отсутствуют, например, в большинстве регионов.
Таким образом, следует, что проблема, связанная с разработкой системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии, представляется актуальной.
Разработка такой системы обоснована тем, что группа, составляющая основу терапии онкологических заболеваний, довольно часто приводит к возникновению серьёзных побочных эффектов, иногда требующих медицинского вмешательства и длительного периода восстановления. А группы современных методов недоступна большинству больных из-за их высокой стоимости, к тому же некоторые из них подходят только для ограниченного ряда заболеваний или вовсе носят более экспериментальный характер.
Следовательно, необходима система, основанная на методе, который позволяет использовать его для лечения онкологических заболеваний либо отдельно, тогда необходимо, чтобы он не приводил к серьёзным и длительным побочным эффектам, либо в комбинации с другими методами терапии, чтобы было возможно снижения их дозировки для уменьшения количества и масштаба побочных эффектов.
В такой ситуации перспективным представляется метод магнитной жидкостной гипертермии, основанный на использовании магнитных наночастиц, с помощью нагрева которых магнитным полем уничтожается новообразование. Такой способ лечения обычно не приводит к такому широкому спектру побочных эффектов, как лучевая или химиотерапия, но в то же время он может использоваться с ними в различных комбинациях с целью уменьшения выраженности побочных эффектов и повышения эффективности лечения.
Тема для исследования была выбрана, исходя из актуальности данного вопроса.
Переходя непосредственно к рассматриваемой работе, можно выделить объект и предмет исследования, а также сформулировать цель и задачи последнего.
Объектом исследования в рамках данной работы является система для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии.
Предметом исследования является аналитическая модель системы лечения онкологических заболеваний.
Цель исследования - разработка и теоретическое обоснование системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии.
Поставленной цели способствует решение следующих задач:
- обзор и анализ существующих методов терапии онкологических заболеваний;
- теоретическое обоснование системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии;
- разработка структурной схемы системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии;
- расчёт и выбор основных параметров системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии;
- разработка математической модели нагрева магнитных наночастиц.
Научная новизна данной работы заключается в разработке:
- системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии, которая позволила бы осуществлять как одиночную, так и комплексную (в комплексе с лучевой или химиотерапией) терапию онкологических заболеваний;
- математической модели нагрева магнитных наночастиц.
Практическая значимость диссертации заключается в возможности применения разработанной системы для дальнейшего моделирования способов терапии онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии.
По теме диссертации опубликован 1 тезисы доклада для конференции «Медицинские приборы и технологии - 2018», 1 тезисы доклада для
конференции «БИОМЕДСИСТЕМЫ - 2019».
Первый раздел диссертации посвящен обзору и анализу существующих методов терапии онкологических заболеваний, постановке задачи исследования и выбору метода её решения; содержит 21 страницу, 6 иллюстраций.
Во втором разделе диссертации излагаются основные положения различных теорий, использованных для обоснования биотехнической системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии; содержит 18 страниц, 10 иллюстраций.
Третий раздел посвящен разработке математической модели нагрева магнитных наночастиц, используемых в методе магнитной жидкостной гипертермии. Он содержит 36 страниц, 14 иллюстраций, 4 таблицы.
В заключении приведены основные выводы по проделанной работе, а также обозначены перспективы метода и задачи, которые предстоит решить в рамках дальнейшего развития системы для лечения онкологических заболеваний на основе метода магнитной жидкостной гипертермии.
Для поставленной задачи была разработана система для лечения злокачественных новообразований на основе метода магнитной жидкостной гипертермии
В рамках магистерской диссертации были решены следующие задачи.
В первом разделе проанализированы существующие методы терапии злокачественных новообразований. Рассмотрены преимущества и недостатки каждого метода. На основе имеющихся данных по применимости способов лечения, их эффективности и возможных возникающих побочных эффектах в результате их использования, для решения поставленной задачи был выбран метод магнитной жидкостной гипертермии. Выбор обоснован тем, что данный метод предоставляет возможность как отдельного использования в качестве самостоятельного лечения, так и использования в комбинации с другими (например, радио- или химиотерапией), что позволяет значительно снижать дозы облучения или препаратов, снижая вред от лечения здоровым тканям пациента.
Во втором разделе приведено теоретическое обоснование системы для лечения злокачественных новообразований на основе метода магнитной жидкостной гипертермии. Описаны 3 главных составляющих системы: магнитные наночастицы, включая механизмы их терапевтического нагрева, способы синтеза и поверхностной модификации; значение удельного коэффициента поглощения (SAR) для гипертермии, как главного критерия эффективности нагрева опухоли, а также основные способы его измерения; и теоретически обоснован выбор параметров магнитного поля, так как для его применения на живых организмах существуют ограничения.
В третьем разделе проведена разработка самой системы. В частности, разработана её структурная схема, описаны её отдельные составляющие. Произведён расчёт основных параметров магнитной жидкости (объёмная фу.НЧ и массовые концентрации фт.нч, объём наночастиц Гнч,). Рассчитаны допустимые для терапии параметры магнитного поля (частота /0 и напряжённость Н0), оценено их влияние на параметр рассеиваемой мощности Р, характеризующий эффективность нагрева наночастиц, а, следовательно, и результат терапии, приведены графики зависимости этого параметра от изменения магнитного поля. В результате была выявлена прямо пропорциональная зависимость рассеиваемой мощности Р как от частоты магнитного поля /0, так и от его напряжённости Н0, что свидетельствует о возможном увеличении данных параметров для повышения эффективности нагрева. Тем не менее, такое увеличение ограничено безопасностью пациента. Также была произведена оценка влияния температуры нагрева Т на рассеиваемую мощность, была выявлена незначительная (разница между наименьшей и наибольшей мощностью не превышает 2.5%) обратно пропорциональная зависимость. Так как снижение мощности при повышении температуры в пределах, применяемых при магнитной гипертермии (на промежутке 37-45°С) достаточно низкое, был сделан вывод о практической неизменности рассеиваемой мощности на всём промежутке применяемых температур, что говорит об адекватности применения суперпарамагнитных наночастиц в качестве носителей тепла. Так как на эффективность нагрева влияют не только внешние параметры в виде приложенного магнитного поля, но и физические характеристики самих наночастиц, далее была произведена оценка степени влияния их размера на рассеиваемую мощность. Была выявлена прямо пропорциональная зависимость этих величин, чем крупнее наночастицы, тем больше рассеиваемая мощность. Тем не менее, с увеличением их размера, меняется также и преобладающие механизмы нагрева (усиливается эффект гистерезисных потерь вплоть до нагрева вихревыми токами), и частицы теряют свойства суперпарамагнетика (после 40 нм), что изменяет сами процессы нагрева и их последствия. Произведена оценка безопасности метода магнитной жидкостной гипертермии с рассчитанными и выбранными в данной работе параметрами. Мерой безопасности являлся коэффициент «капитальная гамма» Г, предложенный в одной из работ по гипертермии и число Пекле Pe, характеризующее соотношение конвекционного и молекулярного нагревов ткани. Оба значения оказались в допустимых пределах. Также была разработана математическая модель нагрева магнитной жидкости, оценена зависимость скорости повышения её температуры от частоты приложенного поля. В результате был сделан вывод, что для эффективного нагрева применимы частоты поля до 850 кГц; значения частоты, превышающие этот предел, теряют смысл, так как скорость нагрева по достижении этого порога стремится к постоянному значению. Соответственно, дальнейшее повышение частоты не только бессмысленно с точки зрения эффективности нагрева, но также и повышает вероятность температурного повреждения здоровых тканей.
В конечном итоге результатом выполнения диссертации стала система для лечения злокачественных новообразований на основе метода магнитной жидкостной гипертермии с рассчитанными основными параметрами.
Перспективными в этой области представляются экспериментальная оценка нагрева опухоли, его соотношение с нагревом здоровых тканей, картирование температуры области возедйствия, исследование как других типов наночастиц (из других материалов, с другими магнитными свойствами), так и других поверхностных модификаций (например, усиление мечения с помощью антител). Также для повышения эффективности нагрева подробнее может быть изучено движение магнитных наночастиц вместе с кровотоком, их расположение в сосудах, окружающих опухоль и распределение в её пределах.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
