Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Синтез тетразолильных аналогов природных аминокислот

Работа №77203

Тип работы

Дипломные работы, ВКР

Предмет

химия

Объем работы78
Год сдачи2016
Стоимость4850 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
41
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ВВЕДЕНИЕ 5
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. структурные типы тетразолов 7
1.2 синтез тетразолсодержащих аминокислот 10
1.2.1 тетразолильный фрагмент как изостер а-карбоксильной группы 11
1.2.2 а-тетразолилкарбоновые кислоты 15
1.2.3 тетразолильный фрагмент в боковой цепи аминокислот 19
1.2.4 тетразолильные аналоги непротеиногенных аминокислот 23
1.3 тетразолсодержащие аналоги и производные аминокислот, обладающие
биологической активностью 26
1.3.1 действие на центральную нервную систему 28
1.3.2 действие на сердечно-сосудистую систему 30
1.3.3 противоопухолевое действие 31
1.3.4 действие на бактерии и вирусы 32
1.3.4 действие на бактерии и вирусы 33
2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 34
2.1 инструменты и методы 34
2.2 методика синтеза (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 34
2.2.1 получение медного комплекса L-орнитина 34
2.2.2 получение медного комплекса (28)-2-амино-5-(ди-трет-
бутилоксикарбонил)пентановой кислоты 35
2.2.3 разрушение медного комплекса и получение (28)-2-(9И-флуорен-9-
илметоксикарбонил)-5-ди-трет-бутилоксикарбонил)пентановой кислоты 35
2.2.4 получение трифорацетата (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-
амино)пентановой кислоты 36
2.2.5 получение (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-(1Н-тетразол-1-
ил)пентановой кислоты 36
2.2.6 получение (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 37
2.3 методика синтеза диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты .. 37
2.3.1 получение диметилового эфира 2-аминопентановой кислоты 38
2.3.2 получение диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 38
2.4 методика синтеза 3-(4-гидроксифенил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропановой кислоты . 39
3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 40
3.1 выбор модельных соединений 40
3.2 прогнозирование биологической активности 40
3.3 выбор методики синтеза тетразолильных аналогов природных аминокислот 44
3.4 выбор защитных групп 45
3.5 получение (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 46
3.5.1 образование медного комплекса L-орнитина 46
3.5.2 получение медного комплекса (28)-2-амино-5-(трет-
бутилоксикарбонил)пентановой кислоты 47
3.5.3 разрушение медного комплекса и получение (28)-2-(9Н-флуорен-9- илметоксикарбонил)-5-ди-трет-бутилоксикарбонил)
пентановой кислоты 48
3.5.4 получение (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-амино)пентановой
кислоты 49
3.5.5 получение (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-(1Н-тетразол-1-
ил)пентановой кислоты 50
3.5.6 получение (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 51
3.6 получение диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 53
3.6.1 получение диметилового эфира 2-аминопентановой кислоты 53
3.6.2 получение диметилового эфира 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты 53
3.7 получение3-(4-гидроксифенил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропановой кислоты 55
ВЫВОДЫ 57
СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 58
ПРИЛОЖЕНИЯ 63

Исследования в области фундаментальной нейрохимии позволили получить многочисленные данные по нейротрофическим ролям отдельных аминокислот. В деятельности мозга они имеют особое значение, выполняя роль нейромедиаторов, необходимы в профилактике ишемии и восстановлении после инсульта. Нарушение баланса содержания аминокислот и их производных в организме является одной из причин возникновения различных патологических процессов. В передаче нервных импульсов в ЦНС и на периферии принципиально важная роль принадлежит нескольким из них, которые прямо или косвенно воздействуют на функциональное состояние глутаматных рецепторов [1].
Глутаминовая кислота является наиболее распространённым возбуждающим нейротрансмиттером. Нервные импульсы стимулируют высвобождение глутамата внутрь синапса, который стимулирует глутамат-рецепторы постсинаптических клеток.
Орнитин - заменимая аминокислота, которая улучшает метаболизм мозга, способствует высвобождению гормона роста соматотропина и восстановлению поврежденных тканей.
Тирозин является предшественником норадреналина и дофамина, входит в состав белков всех известных живых организмов [2].
В последние десятилетия значительное внимание в фармацевтической промышленности уделяется разработке лекарственных средств на основе производных и аналогов природных аминокислот. Один из подходов при молекулярном дизайне таких биологически-активных веществ связан с введением в структуру соединений азотсодержащих гетероциклических фрагментов [3]. Одним из наиболее перспективных в данном контексте является тетразольный цикл. В ряду азолов, тетразолы обладают экстремальными свойствами. NH-незамещенные тетразолы являются достаточно сильными NH-кислотами, сопоставимыми по кислотности с карбоновыми кислотами и довольно слабыми бренстедовскими основаниями. Высокие метаболическая устойчивость и способность преодолевать биологические мембраны обеспечивают использование тетразольного цикла в качестве биоизостера некоторых функциональных групп биологически активных соединений [4].
Различают более 20 видов биологической активности тетразолов: противомикробную, гипотензивную, противовирусную, антигистаминную, ноотропную и др. Установлено, что введение тетразолильного фрагмента в молекулу органического субстрата, как правило, приводит не только к повышению эффективности, но и увеличению пролонгируемости действия лекарственного средства. При этом не происходит увеличения острой токсичности [5].
В связи с тем, что тетразолсодержащие аналоги аминокислот и пептидов обладают ноотропной активностью, они могут быть использованы при создании лекарственных препаратов нового поколения, действующих на центральную нервную систему [4].
В рамках данной работы была проанализирована литература по синтезу и биологической активности тетразолильных аналогов аминокислот. Синтезированы и охарактеризованы тетразолильные аналоги L-глутаминовой кислоты, L-тирозина и L- орнитина как потенциальных трансмиттеров. Кроме того, изучено влияние микроволнового излучения на образование тетразолильного аналога L-глутаминовой кислоты.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

1. Синтезированы и охарактеризованы тетразолильные аналоги природных аминокислот, содержащих гетероциклический фрагмент в a-положении и в боковой цепи. Синтез таких тетразолильных аналогов проведен при взаимодействии природных аминокислот с азидом натрия и триэтилортоформиатом в ледяной уксусной кислоте.
2. Получены и охарактеризованы новые тетразолильные аналоги L-орнитина, содержащие гетероциклический фрагмент в боковой цепи:
У (28)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил)-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановая кислота;
У (28)-2-амино-5-(1Н-тетразол-1-ил)пентановая кислота.
3. Получены и охарактеризованы новые тетразолильные аналоги глутаминовой кислоты и тирозина, содержащие гетероциклический фрагмент в a-положении:
У диметиловый эфир 2-(1Н-тетразол-1-ил)пентановой кислоты;
У 3-(4-гидроксифенил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)пропановая кислота.
4. Определено, что микроволновое излучение способствует снижению реакционного времени и увеличению выхода аналогов природных аминокислот, содержащих тетразолильный фрагмент в a-положении.



1. Zieglgansberger W., Parsons C.G., Danysz W. Anxiety and Anxiolytic Drugs, 169, 2005. P.249-303.
2. Сидоров А. В. Физиология межклеточной коммуникации. Минск: БГУ, 2008. C.215.
3. Lauria A., Delisi R, Mingoia F., Terenzi A., Martorana A., Barone G., Almerico A.M. Eur. J. Org. Chem., 2014. P.3289.
4. Попова Е.А., Трифонов Р.Е. Успехи xимии, 84, 2015. C.891.
5. Ostrovskii V.A., Trifonov R.E., and Popova E.A. Russ Chem. Bull., Int. Ed., 61, 2012.
Р.768.
6. Ostrovskii V.A., Koldobskii G.I., Trifonov R.E. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, 6, 2008. Р.257.
7. Trifonov R.E., Ostrovskii V.A. Russ. J. Org. Chem., 42, 2006. Р.1585.
8. Трифонов Р.Е., Островский В.А. Журнал Органической химии, 42 (11), 2006.С.1599.
9. Войтехович С.В., Гапоник П.Н., Григорьев Ю.В., Ивашкевич О.А. В кн. Химические проблемы создания новых материалов и технологий. (Сборник статей). Вып. 3. НИИФХББГУ, Минск, 2008. С.117.
10. McIlwain H. J. Chem. Soc., 1941. Р.75.
11. Roh J., Vavrova K., Hrabalek A. Eur. J. Org. Chem., 2012. Р.6101.
12. Trifonov R.E., Alkorta I., Ostrovskii V.A., Elguero J. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 668, 2004. Р.123.
13. Ballatore C., Huryn D.M., Smith A.B. Chem. Med. +Chem., 8, 2013. Р.385.
14. Yuan H., Silverman R.B. Bioorg. Med. Chem., 17, 2007. Р.1651.
15. Herr R.J. Bioorg. Med. Chem., 10, 2002. Р.3379.
16. Allen F.H., Groom C.R., Liebeschuetz J.W., Bardwell D.A., Olsson T.S.G., Wood P.A. J. Chem. Inf. Model., 52, 2012. Р.857.
17. Matta C.F., Arabi A.A., Weaver D.F. Eur. J. Med. Chem., 45, 2010. Р.1868.
18. Matta C.F., Arabi A.A. Future Med. Chem., 3, 2011. Р.969.
19. Malik M.A., Wani M.Y., Al-Thabaiti S.A., Shiekh R.A. J. Inclusion Phenom. Macrocycl. Chem., 78, 2014. Р.15.
20. Yan S., Larson G., Wu J.Z., Appleby T., Ding Y., Hamatake R., Hong Z., Yao N. Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 2007. Р.63.
21. Demko Z.P., Sharpless K.B. J. Org. Chem., 66, 2001. Р.7945.
22. Demko Z.P., Sharpless K.B. Angew. Chem., Int. Ed., 41, 2002. Р.2113.
23. Demko Z.P., Sharpless K.B. Org. Lett., 4, 2002. Р.2525.
24. McManus J.M., Herbst R.M.. J. Org. Chem., 24, 1959. Р.1643.
25. Гапоник П.Н. Дис. д-ра хим. наук. НИИФХПБГУ, Минск, 2000.
26. Cristau H.-J., Marat X., Vors J.-P., Pirat J.-L. Tetrahedron Lett., 44, 2003. Р.3179.
27. Saalfrank R.W., Maid H. Chem. Commun., 2005. Р.5953.
28. Tseng T.-W., Luo T.-T., Chen S.-Y., Su C.-C, Chi K.-M., Lu K.-L. Cryst. Growth Des., 13,
2013. Р.510.
29. Li Q.-Y., Chen D.-Y., He M.-H., Yang G.-W., Shen L., Zhai C., Shen W., Gu K., Zhao J.-J.
J. Solid State Chem., 190, 2012. Р.196.
30. Yang T., Huang N., Meng L. RSC Adv., 3, 2013. Р.4341.
31. Lunn W.H.W., Schoepp D.D., Calligaro D.O., Vasileff R.T., Heinz L.J., Salhoff C.R., O'Malley P.J. J. Med. Chem., 35, 1992. Р.4608.
32. Costantino G., Maltoni K., Marinozzi M., Camaioni E., Prezeau L., Pin J.-P., Pellicciari R. Bioorg. Med. Chem., 9, 2001. Р.221.
33. Ma D., Tian H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997. Р.3493.
34. McMurray J.S., Khabashesku O., Birtwistle J.S., Wang W. Tetrahedron Lett, 41, 2000. Р.6555.
35. Frnlund B., Greenwood J.R., Holm M.M., Egebjerg J., Madsen U., Nielsen B., Brauner- Osborne H., Stensbnl T.B., Krogsgaard-Larsen P. Bioorg. Med. Chem., 13, 2005. Р.5391.
36. Nagendra G., Narendra N., Sureshbabu V.V. Indian J. Chem., Sect. B, 51, 2012. Р.486.
37. Moutevelis-Minakakis P., Filippakou M., Sinanoglou C., Kokotos G. J. Pept. Sci., 12,
2006. Р.377.
38. Yuan H., Silverman R.B. Bioorg. Med. Chem., 14, 2006. Р.1331.
39. Hallinan E.A., Tsymbalov S., Dorn C.R., Pitzele B.S., Hansen D.W. J. Med. Chem., 45, 2002. Р.1686.
40. Penke B., To'th G., Va'radiG. In Amino Acids, Peptides and Proteins. (Ed. J.S.Davies). Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2006. P.129.
41. Oparina Yu.R., Trifonov R.E. Russ. J. Org. Chem., 49, 2013. Р.909.
42. Butler R.N. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Eds A.R.Katritzky, C.W.Ress). Pergamon Press, Oxford; New York, 1984. P.791.
43. Egebjerg J., Kukekov V., Heinemann S.F. Intron sequence directs RNA editing of the glutamate receptor i subunit GluR2 coding sequence. Proc. Natl Acad. Sci. j USA, 91, 1994. P.10270-10274.
44. Colinridge G.L., Lester R.A. Pharmacol. Rev., 40, 1989. Р.143.
45. Ornstein P.L., Arnold M.B., Augenstein N.K., Lodge D., Leander J.D., Schoepp D.D. J. Med. Chem., 36, 1993. Р.2046.
46. Gilron I. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 2001. Р.1273.
47. Sang C.N., Hostetter M.P., Gracely R.H., Chappell A.S., Schoepp D.D., Lee G., Whitcup S., Caruso R., Max M.B. Anesthesiology, 89, 1998. Р.1060.
48. Sang C.N., Ramadan N.M., Wallihan R.G., Chappell A.S., Freitag F.G., Smith T.R., Silberstein S.D., Johnson K.W., Phebus L.A., Bleakman D., Ornstein P.L., Arnold B., TepperS.J., Vandenhende F. Cephalalgia, 24, 2004. Р.596.
49. Ornstein P.L., Arnold M.B., Allen N.K., Bleisch T., Borromeo P.S., Lugar C.W., Leander
J. D., Lodge D., Schoepp D.D. J. Med. Chem., 39, 1996. Р.2219.
50. Ornstein P.L., Arnold M.B., Allen N.K., Bleisch T., Borromeo P.S., Lugar C.W., Leander J.D., Lodge D., Schoepp D.D. J. Med. Chem., 39, 1996. Р.2232.
51. Bedingeeld J.S., Jane D.E., Kemp M.C., Toms N.J., Roberts P.J. Eur. J. Pharmacol., 309, 1996. Р.71.
52. Jane D.E., Pittaway K., Sunter D.C., Thomas N.K., Watkins J.C. Neuropharmacology, 34, 1995. Р.851.
53. Shave E., Pliss L., Lawrance M.L., Gibbon T.F., Stastny F., Balcar V.J. Neurochem. Int., 38, 2001. Р.53.
54. Robinson M.B., Crooks S.L., Johnson R.L., Koerner J.F. Biochemistry, 24, 1985. Р.2401.
55. Schulte M.K., Whittemore E.R., Koerner J.F., Johnson R.L. Brain Res., 582, 1992. Р.291.
56. BuEhlmayer P., Furet P., Criscione L., de Gasparo M., Whitebread S., Schmidlin T., Lattmann R., Wood J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 1994. Р.29.
57. Young M.B., Barrow J.C., Glass K.L., Lundell G.F., Newton C.L., Pellicore J.M., Rittle
K. E., Selnick H.G., Stauffer K.J., Vacca J.P., Williams P.D., Bohn D., Clayton F.C., Cook J.J., Krueger J.A., Kuo L.C., Lewis S.D., Lucas B.J., McMasters D.R., Miller-Stein C.,
Pietrak B.L., Wallace A.A., White R.B., Wong B., Yan Y., Nantermet P.G. J. Med. Chem., 47, 2004. Р.2995.
58. Dourlat J., Valentin B., Liu W.-Q., Garbay C. Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 2007. Р.3943.
59. McGuire J.J., Russell C.A., Bolanowska W.E., Freitag C.M., Jones C.S., Kalman T.I. Cancer Res., 50, 1990. Р.1726.
60. Blum L., Reymond J. J. Am. Chem. Soc., 2009, 131(25). P. 8732-8733.
61. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Chemoinformatics ApproachestoVirtual Screening / Ed.
By A.Varnekand A.Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 2008. P.182-216.
62. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Российский химический журнал, 2, 2006. С. 66.
63. Гапоник П.Н. Химические проблемы создания новых материалов и технологий, Минск, 1998. С.185-214.
64. Гапоник П.Н., Каравай В.П., Давшко И.Е., Дегтярик М.М., Богатиков А.Н. Химия гетероциклических соединений, № 11, 1990. С. 1528.
65. Гапоник П.Н., Каравай В.П., Григорьев Ю.В. Химия гетероциклических соединений, 11, 1995. С.1521-1524.
66. Чупрун С.С., Попова Е.А., Мухаметшина А.В., ТрифоновР.Е. Журнал орг. Химии, 51, 11, 2015.
67. Полякова С.М., Низовцев А.В., Кунецкий Р.А., Бовин Н. В. Известия академии наук. Серия химическая, 5, 2015. С.973-989.
68. Devies J.S., Karim A., Mohammed A. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 11, 1984. P.1723¬1727.
69. Анохина В.В., Зорина А.Д., Кузнецова Л.М. Методическое пособие к практическим работам по химии природных соединений, СПбГУ: СПб, 2013. С.46.
70. Myznikov L.V., Rohb J., Artamonovaa T.V., Hrabalekb A. а nd Koldobskiia G. I. Russ. J. of Org. Chem., 43, 5, 2007. Р.765-767.


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.