Значение цитокинов в прогрессировании обычной интерстициальной пневмонии и саркоидоза легких
|
Глава 1. Обзор литературы: клинико-морфологическая характеристика альвеолита при обычной интерстициальной пневмонии и саркоидозе 7
1.1 Классификация идиопатического фиброзирующего альвеолита и саркоидоза 8
1.2 Механизмы развития альвеолита и прогрессирования фиброза при обычной
интерстициальной пневмонии и саркоидозе 10
Глава 2. Материал и методы 35
Клиническое обследование больных 35
Оценка свободнорадикальных процессов у больных 37
Морфологическое исследование препаратов легких 38
Статистическая обработка результатов 41
Глава 3. Результаты: клинико-морфологические особенности прогрессирования обычной интерстициальной пневмонии и саркоидоза легких 42
3.1. Клиническое обследование больных обычной интерстициальной пневмонией и
саркоидозом легких 42
3.2 Свободнорадикальные процессы 46
3.3 Жизнеспособность лейкоцитов 48
3.4 Морфологические изменения в легких 50
3.4.1 Обычная интерстициальная пневмония 50
3.4.2 Саркоидоз 51
3.4.3 Сопоставление морфологических изменений с клиническими данными при обычной
интерстициальной пневмонии и саркоидозе 52
3.4.4 Иммуногистохимическое исследование экспрессии цитокинов 55
3.4.4.1 Экспрессия цитокинов при обычной интерстициальной пневмонии 55
3.4.4.2 Экспрессия цитокинов при саркоидозе 66
3.5 Сопоставление экспрессии цитокинов с клиническими данными при обычной
интерстициальной пневмонии и саркоидозе 72
Глава 4. Обсуждение результатов 79
Выводы
Список литературы 97
1.1 Классификация идиопатического фиброзирующего альвеолита и саркоидоза 8
1.2 Механизмы развития альвеолита и прогрессирования фиброза при обычной
интерстициальной пневмонии и саркоидозе 10
Глава 2. Материал и методы 35
Клиническое обследование больных 35
Оценка свободнорадикальных процессов у больных 37
Морфологическое исследование препаратов легких 38
Статистическая обработка результатов 41
Глава 3. Результаты: клинико-морфологические особенности прогрессирования обычной интерстициальной пневмонии и саркоидоза легких 42
3.1. Клиническое обследование больных обычной интерстициальной пневмонией и
саркоидозом легких 42
3.2 Свободнорадикальные процессы 46
3.3 Жизнеспособность лейкоцитов 48
3.4 Морфологические изменения в легких 50
3.4.1 Обычная интерстициальная пневмония 50
3.4.2 Саркоидоз 51
3.4.3 Сопоставление морфологических изменений с клиническими данными при обычной
интерстициальной пневмонии и саркоидозе 52
3.4.4 Иммуногистохимическое исследование экспрессии цитокинов 55
3.4.4.1 Экспрессия цитокинов при обычной интерстициальной пневмонии 55
3.4.4.2 Экспрессия цитокинов при саркоидозе 66
3.5 Сопоставление экспрессии цитокинов с клиническими данными при обычной
интерстициальной пневмонии и саркоидозе 72
Глава 4. Обсуждение результатов 79
Выводы
Список литературы 97
Актуальность проблемы
Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) — наиболее частый вариант течения идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) — и саркоидоз представляют 2 наиболее распространенных варианта интерстициальных заболеваний легких. ОИП характеризуется тяжелым течением с быстрым формированием “сотового легкого”, тогда как при саркоидозе преобладает альвеолит с гранулематозом, а фиброз в большинстве случаев прогрессирует медленно. Причины этого клинико-патогенетического различия неизвестны. В то же время показано, что в развитии воспалительных и фибротических реакций в легких важное значение имеют свободно-радикальные процессы и цитокины. Данные об особенностях их продукции при ОИП и саркоидозе немногочисленны; отсутствует сравнительная характеристика функциональной активности клеток на разных стадиях ОИП и саркоидоза; не изучены корреляции с клиническими и морфологическими показателями, что затрудняет разработку рациональных подходов к терапии и определяет актуальность исследования [42]. Не изучены изменения межклеточных взаимодействий в зависимости от стадии заболевания: генерация провоспалительных цитокинов изучалась в основном в период ранних изменений при ОИП, когда фиброз не выражен, тогда как стадия поздних изменений изучена недостаточно; слабо исследованы механизмы развития опухолей на фоне ФА [106].
Цель работы: клинико-морфологический анализ значения провоспалительных и профиброгенных цитокинов и фактора пролиферации Ki-67 в прогрессировании ОИП и саркоидоза.
Задачи исследования:
Изучить клинические показатели активности альвеолита и выраженности фиброза в интерстиции легких при ОИП и саркоидозе.
Оценить значение свободнорадикальных реакций в развитии воспалительных реакций при ОИП и саркоидозе.
Определить морфологические параметры, отражающие активность альвеолита и степень фиброза при ОИП и саркоидозе легких.
Изучить особенности генерации фактора некроза опухолей-а, трансформирующего фактора роста-Р1, тромбоцитарного фактора роста, фибронектина плазменного и клеточного происхождения, фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста-I и его связывающих белков 2,3,4 и 6 типа на различных стадиях ОИП и саркоидоза легких.
5 На основании полученных данных выделить клинические, морфологические, клеточные маркеры активности альвеолита, степени прогрессирования фиброза, развития аденоматозной гиперплазии пневмоцитов при ОИП и саркоидозе легких.
Научная новизна
Впервые проведен полуколичественный морфологический анализ различных стадий ОИП, выявлены морфологические особенности течения ОИП и саркоидоза, установлена их связь с особенностями клинического течения этих заболеваний. Установлена взаимосвязь морфологических и клинических признаков различных стадий ОИП с экспрессией ряда цитокинов.
Выявлены особенности пролиферативной активности клеток легких при ОИП и саркоидозе; впервые проведена оценка их взаимосвязи с экспрессией противоопухолевых и стимулирующих клеточную пролиферацию (проонкогенных) цитокинов.
Впервые установлены особенности продукции фактора некроза опухолей-а, трансформирующего фактора роста-01, инсулиноподобного фактора роста-I и его связывающих белков 2,3,4 и 6 типа саркоидными гранулемами.
Практическая ценность: В результате исследования дана более полная клиническая и морфологическая характеристика альвеолита при саркоидозе и ОИП. Предложены методы иммуногистохимического определения показаний к иммуносупрессивной терапии при ОИП, ранней иммуногистохимической диагностики атипической аденоматозной гиперплазии пневмоцитов. Полученные данные позволяют усовершенствовать диагностику интерстициальных заболеваний легких, обсуждать использование в лечении ОИП ингибиторов цитокинов.
Реализация и внедрение: Результаты исследования внедрены в практическую работу клиницистов и морфологов подразделений клиники терапии и профзаболеваний и кафедры патологической анатомии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы проведена 27.04.2003 г. на заседании кафедры терапии и професси-ональных болезней ММА им. И.М.Сеченова, кафедры патанатомии ММА, отдела нефрологии ФППО ММА.
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ. Материалы диссертации доложены на симпозиуме “Свободно-радикальный стресс и свободно-радикальные процессы в патогенезе заболеваний легких” Москва, 10 июня 1994 г., Российском конгрессе
пульмонологов, Москва, 1994 — 95 гг., Международном конгрессе “Человек и лекарство”, Москва 1995 г., 10 Российском национальном конгрессе по болезням органов дыхания, СПб, 1-4 ноября 2000 г (диплом II степени). Опубликованы в сборнике тезисов и приняты в качестве постерного доклада на международной конференции “Новое во внутренней медицине”, Вена, июнь 1999 г.; на ежегодном конгрессе Европейского общества пульмонологов, Берлин, 2001 г. («серебряный» спонсорский грант), на Российских пульмонологических конгрессах 2001, 2003, 2004 годов.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 110 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения и выводов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 12 ри-сунками. Библиографический указатель содержит 176 источников, в том числе 30 отечественных.
Положения, выносимые на защиту
1. Клиническая картина при ОИП характеризуется более высокими, чем при саркоидозе, площадью зон крепитации и частотой развития остеоартропатии; более значительным снижением ЖЕЛ и содержания кислорода в крови; выраженным усилением и деформацией легочного рисунка при рентгенографии. Наряду с клиническими показателями активности воспаления, при ОИП и саркоидозе повышается интенсивность генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови; при ОИП также отмечается увеличение выживаемости лейкоцитов.
2. Морфологически альвеолит при ОИП выявляется на всех стадиях фиброзирования, включая стадию “сотового легкого”, его выраженность снижается при развитии атипической аденоматозной гиперплазии эпителия; альвеолит при саркоидозе характеризуется гранулематозной инфильтрацией при минимальном фиброзе и отсутствии аденоматозной гиперплазии эпителия, при этом морфологически течение ОИП отличается большей интенсивностью альвеолита (4,64±1,60 балла по 6-балльной шкале) и фиброза (4,56±1,23 балла) по сравнению с саркоидозом (3,75±2,25 и 3,75±2,25 балла, соотв.), аденоматозной гиперплазией эпителия, в том числе с атипией клеток.
3. Цитокиновый профиль при ОИП характеризуется экспрессией фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) альвеолярными и интерстициальными макрофагами и пневмоцитами II типа (4,57±2,23 балла), которая нарастает параллельно выраженности воспаления и резко
7 уменьшается при развитии атипических изменений эпителия (до 2,50±2,12 балла). Развитие склероза сопровождается экспрессией трансформирующего фактора роста-01 (ТФР-01), тромбоцитарного фактора роста, инсулиноподобного фактора роста I типа и его связывающих белков (ИФРСБ) 3 и 6 типов. Развитие атипической аденоматозной гиперплазии эпителия характеризуется активацией экспрессии фактора роста фибробластов, ИФРСБ 3 и 6 типов. При саркоидозе отмечается более высокое, чем при ОИП, содержание ФНО-а в альвеолярных и интерстициальных макрофагах и пневмоцитах II типа (5,5±1,0 балла), и особенно в клетках гранулемы (6 баллов) при относительно низком уровне ТФР-01 (3,00±1,41 балла).
4. Таким образом, обычная интерстициальная пневмония (ОИП) и саркоидоз различаются темпом и характером прогрессирования, что проявляется в особенностях клинической картины, морфологических (выраженность альвеолита, фиброза и аденоматозной гиперплазии эпителия альвеол) и клеточных (генерация активных форм кислорода лейкоцитами, экспрессия цитокинов клетками аэрогематического барьера) нарушений.
Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) — наиболее частый вариант течения идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) — и саркоидоз представляют 2 наиболее распространенных варианта интерстициальных заболеваний легких. ОИП характеризуется тяжелым течением с быстрым формированием “сотового легкого”, тогда как при саркоидозе преобладает альвеолит с гранулематозом, а фиброз в большинстве случаев прогрессирует медленно. Причины этого клинико-патогенетического различия неизвестны. В то же время показано, что в развитии воспалительных и фибротических реакций в легких важное значение имеют свободно-радикальные процессы и цитокины. Данные об особенностях их продукции при ОИП и саркоидозе немногочисленны; отсутствует сравнительная характеристика функциональной активности клеток на разных стадиях ОИП и саркоидоза; не изучены корреляции с клиническими и морфологическими показателями, что затрудняет разработку рациональных подходов к терапии и определяет актуальность исследования [42]. Не изучены изменения межклеточных взаимодействий в зависимости от стадии заболевания: генерация провоспалительных цитокинов изучалась в основном в период ранних изменений при ОИП, когда фиброз не выражен, тогда как стадия поздних изменений изучена недостаточно; слабо исследованы механизмы развития опухолей на фоне ФА [106].
Цель работы: клинико-морфологический анализ значения провоспалительных и профиброгенных цитокинов и фактора пролиферации Ki-67 в прогрессировании ОИП и саркоидоза.
Задачи исследования:
Изучить клинические показатели активности альвеолита и выраженности фиброза в интерстиции легких при ОИП и саркоидозе.
Оценить значение свободнорадикальных реакций в развитии воспалительных реакций при ОИП и саркоидозе.
Определить морфологические параметры, отражающие активность альвеолита и степень фиброза при ОИП и саркоидозе легких.
Изучить особенности генерации фактора некроза опухолей-а, трансформирующего фактора роста-Р1, тромбоцитарного фактора роста, фибронектина плазменного и клеточного происхождения, фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста-I и его связывающих белков 2,3,4 и 6 типа на различных стадиях ОИП и саркоидоза легких.
5 На основании полученных данных выделить клинические, морфологические, клеточные маркеры активности альвеолита, степени прогрессирования фиброза, развития аденоматозной гиперплазии пневмоцитов при ОИП и саркоидозе легких.
Научная новизна
Впервые проведен полуколичественный морфологический анализ различных стадий ОИП, выявлены морфологические особенности течения ОИП и саркоидоза, установлена их связь с особенностями клинического течения этих заболеваний. Установлена взаимосвязь морфологических и клинических признаков различных стадий ОИП с экспрессией ряда цитокинов.
Выявлены особенности пролиферативной активности клеток легких при ОИП и саркоидозе; впервые проведена оценка их взаимосвязи с экспрессией противоопухолевых и стимулирующих клеточную пролиферацию (проонкогенных) цитокинов.
Впервые установлены особенности продукции фактора некроза опухолей-а, трансформирующего фактора роста-01, инсулиноподобного фактора роста-I и его связывающих белков 2,3,4 и 6 типа саркоидными гранулемами.
Практическая ценность: В результате исследования дана более полная клиническая и морфологическая характеристика альвеолита при саркоидозе и ОИП. Предложены методы иммуногистохимического определения показаний к иммуносупрессивной терапии при ОИП, ранней иммуногистохимической диагностики атипической аденоматозной гиперплазии пневмоцитов. Полученные данные позволяют усовершенствовать диагностику интерстициальных заболеваний легких, обсуждать использование в лечении ОИП ингибиторов цитокинов.
Реализация и внедрение: Результаты исследования внедрены в практическую работу клиницистов и морфологов подразделений клиники терапии и профзаболеваний и кафедры патологической анатомии лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы проведена 27.04.2003 г. на заседании кафедры терапии и професси-ональных болезней ММА им. И.М.Сеченова, кафедры патанатомии ММА, отдела нефрологии ФППО ММА.
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ. Материалы диссертации доложены на симпозиуме “Свободно-радикальный стресс и свободно-радикальные процессы в патогенезе заболеваний легких” Москва, 10 июня 1994 г., Российском конгрессе
пульмонологов, Москва, 1994 — 95 гг., Международном конгрессе “Человек и лекарство”, Москва 1995 г., 10 Российском национальном конгрессе по болезням органов дыхания, СПб, 1-4 ноября 2000 г (диплом II степени). Опубликованы в сборнике тезисов и приняты в качестве постерного доклада на международной конференции “Новое во внутренней медицине”, Вена, июнь 1999 г.; на ежегодном конгрессе Европейского общества пульмонологов, Берлин, 2001 г. («серебряный» спонсорский грант), на Российских пульмонологических конгрессах 2001, 2003, 2004 годов.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 110 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения и выводов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 12 ри-сунками. Библиографический указатель содержит 176 источников, в том числе 30 отечественных.
Положения, выносимые на защиту
1. Клиническая картина при ОИП характеризуется более высокими, чем при саркоидозе, площадью зон крепитации и частотой развития остеоартропатии; более значительным снижением ЖЕЛ и содержания кислорода в крови; выраженным усилением и деформацией легочного рисунка при рентгенографии. Наряду с клиническими показателями активности воспаления, при ОИП и саркоидозе повышается интенсивность генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови; при ОИП также отмечается увеличение выживаемости лейкоцитов.
2. Морфологически альвеолит при ОИП выявляется на всех стадиях фиброзирования, включая стадию “сотового легкого”, его выраженность снижается при развитии атипической аденоматозной гиперплазии эпителия; альвеолит при саркоидозе характеризуется гранулематозной инфильтрацией при минимальном фиброзе и отсутствии аденоматозной гиперплазии эпителия, при этом морфологически течение ОИП отличается большей интенсивностью альвеолита (4,64±1,60 балла по 6-балльной шкале) и фиброза (4,56±1,23 балла) по сравнению с саркоидозом (3,75±2,25 и 3,75±2,25 балла, соотв.), аденоматозной гиперплазией эпителия, в том числе с атипией клеток.
3. Цитокиновый профиль при ОИП характеризуется экспрессией фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) альвеолярными и интерстициальными макрофагами и пневмоцитами II типа (4,57±2,23 балла), которая нарастает параллельно выраженности воспаления и резко
7 уменьшается при развитии атипических изменений эпителия (до 2,50±2,12 балла). Развитие склероза сопровождается экспрессией трансформирующего фактора роста-01 (ТФР-01), тромбоцитарного фактора роста, инсулиноподобного фактора роста I типа и его связывающих белков (ИФРСБ) 3 и 6 типов. Развитие атипической аденоматозной гиперплазии эпителия характеризуется активацией экспрессии фактора роста фибробластов, ИФРСБ 3 и 6 типов. При саркоидозе отмечается более высокое, чем при ОИП, содержание ФНО-а в альвеолярных и интерстициальных макрофагах и пневмоцитах II типа (5,5±1,0 балла), и особенно в клетках гранулемы (6 баллов) при относительно низком уровне ТФР-01 (3,00±1,41 балла).
4. Таким образом, обычная интерстициальная пневмония (ОИП) и саркоидоз различаются темпом и характером прогрессирования, что проявляется в особенностях клинической картины, морфологических (выраженность альвеолита, фиброза и аденоматозной гиперплазии эпителия альвеол) и клеточных (генерация активных форм кислорода лейкоцитами, экспрессия цитокинов клетками аэрогематического барьера) нарушений.
1. Течение и характер прогрессирования обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) и саркоидоза зависят от активности воспаления (альвеолита), стадии пневмофиброза, выраженности дисрегенераторных изменений эпителия.
2. Клинически альвеолит сопровождается более выраженными воспалительными изменениями (нежная крепитация в базальных отделах легких; лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг и увеличение СОЭ; высокий уровень у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G и комплемента; выраженная экспрессия латекс-теста и С-реактивного белка, рентгенологически — усиление легочного рисунка и мелкоочаговые тени). Морфологически активность альвеолита при ОИП выше (5±1,6 балла по 6¬балльной шкале), чем при саркоидозе (4±2,3 балла), и выявляется на различных стадиях прогрессирования пневмофиброза, в том числе при наличии сотового легкого. Цитокиновый профиль, обеспечивающий активность воспаления, характеризуется высокой экспрессией ФНО-а (при ОИП 4,6±2,23; в основном в десквамированных клетках просвета альвеол, макрофагах, пневмоцитах; при саркоидозе 5,5±1,0О, в основном в клетках гранулемы, макрофагах и пневмоцитах).
3. Выраженный пневмофиброз характеризуется значительной одышкой; дыхательной недостаточностью >3 степени при ФВД; сетчатой деформацией легочного рисунка на рентгенограмме. При ОИП он проявляется на поздних стадиях; клинически характеризуется большей, чем при саркоидозе, выраженностью дыхательной недостаточности, крепитации, рентгенологически усилением легочного рисунка, признаками легочной гипертензии; при обоих заболеваниях — снижением лабораторных показателей воспаления. Морфологически пневмофиброз при ОИП (5±1,2 балла) выражен сильнее, чем при саркоидозе (4±2,3 балла). Цитокиновый профиль, соответствующий выраженному пневмофиброзу, при ОИП характеризуется высокой экспрессией ТФР-Pi (5,2±1,3 балла), ТрФР (5,0±1,41 балла), ИФР-I (4,8±1,79 балла), ИФРСБ-3 (3,4±1,95 балла), ИФРСБ-6 (5,0±1,41 балла) в фибробластах, макрофагах, пневмоцитах, экстрацеллюлярном матриксе, десквамированных клетках просвета альвеол, пневмоцитах; экспрессия других цитокинов и ИФРСБ-3 снижается. При саркоидозе более выраженный пневмофиброз соотносится со снижением содержания ФНО-а, снижением содержания ТФР-Pi и компонентов системы ИФР.
4. Аденоматозная гиперплазия эпителия, в том числе с атипией клеток, выявлена только при ОИП. Развитие аденоматозной гиперплазии эпителия происходит без выраженного изменения активности воспаления и выраженности фиброза в интерстиции легких. Изменения цитокинового профиля характеризуются более высокой экспрессией ФРФ в альвеолярных макрофагах, ИФРСБ-3 в фибробластах, ИФРСБ-6 в десквамированных клетках просвета альвеол; снижением почти во всех типах клеток (особенно в макрофагах) экспрессии ФНО-а, ТФР-Pi, ИФР-I, ИФРСБ.
5. При ОИП и саркоидозе повышается интенсивность генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови, соответствующая клиническим показателям активности воспаления. При ОИП лейкоциты крови более устойчивы к повреждению, чем при саркоидозе и у здоровых лиц.
6. Саркоидоз отличается гранулематозным характером воспаления с минимальными фибротическими и дисрегенераторными изменениями эпителия, что сочетается с наиболее высоким содержанием ФНО-а при относительно низком ТФР-01.
2. Клинически альвеолит сопровождается более выраженными воспалительными изменениями (нежная крепитация в базальных отделах легких; лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг и увеличение СОЭ; высокий уровень у-глобулинов, иммуноглобулинов классов А, М, G и комплемента; выраженная экспрессия латекс-теста и С-реактивного белка, рентгенологически — усиление легочного рисунка и мелкоочаговые тени). Морфологически активность альвеолита при ОИП выше (5±1,6 балла по 6¬балльной шкале), чем при саркоидозе (4±2,3 балла), и выявляется на различных стадиях прогрессирования пневмофиброза, в том числе при наличии сотового легкого. Цитокиновый профиль, обеспечивающий активность воспаления, характеризуется высокой экспрессией ФНО-а (при ОИП 4,6±2,23; в основном в десквамированных клетках просвета альвеол, макрофагах, пневмоцитах; при саркоидозе 5,5±1,0О, в основном в клетках гранулемы, макрофагах и пневмоцитах).
3. Выраженный пневмофиброз характеризуется значительной одышкой; дыхательной недостаточностью >3 степени при ФВД; сетчатой деформацией легочного рисунка на рентгенограмме. При ОИП он проявляется на поздних стадиях; клинически характеризуется большей, чем при саркоидозе, выраженностью дыхательной недостаточности, крепитации, рентгенологически усилением легочного рисунка, признаками легочной гипертензии; при обоих заболеваниях — снижением лабораторных показателей воспаления. Морфологически пневмофиброз при ОИП (5±1,2 балла) выражен сильнее, чем при саркоидозе (4±2,3 балла). Цитокиновый профиль, соответствующий выраженному пневмофиброзу, при ОИП характеризуется высокой экспрессией ТФР-Pi (5,2±1,3 балла), ТрФР (5,0±1,41 балла), ИФР-I (4,8±1,79 балла), ИФРСБ-3 (3,4±1,95 балла), ИФРСБ-6 (5,0±1,41 балла) в фибробластах, макрофагах, пневмоцитах, экстрацеллюлярном матриксе, десквамированных клетках просвета альвеол, пневмоцитах; экспрессия других цитокинов и ИФРСБ-3 снижается. При саркоидозе более выраженный пневмофиброз соотносится со снижением содержания ФНО-а, снижением содержания ТФР-Pi и компонентов системы ИФР.
4. Аденоматозная гиперплазия эпителия, в том числе с атипией клеток, выявлена только при ОИП. Развитие аденоматозной гиперплазии эпителия происходит без выраженного изменения активности воспаления и выраженности фиброза в интерстиции легких. Изменения цитокинового профиля характеризуются более высокой экспрессией ФРФ в альвеолярных макрофагах, ИФРСБ-3 в фибробластах, ИФРСБ-6 в десквамированных клетках просвета альвеол; снижением почти во всех типах клеток (особенно в макрофагах) экспрессии ФНО-а, ТФР-Pi, ИФР-I, ИФРСБ.
5. При ОИП и саркоидозе повышается интенсивность генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови, соответствующая клиническим показателям активности воспаления. При ОИП лейкоциты крови более устойчивы к повреждению, чем при саркоидозе и у здоровых лиц.
6. Саркоидоз отличается гранулематозным характером воспаления с минимальными фибротическими и дисрегенераторными изменениями эпителия, что сочетается с наиболее высоким содержанием ФНО-а при относительно низком ТФР-01.