Помощь студентам в учебе
Клинико-морфологические особенности аденокарцином желудка и ободочной кишки с гиперэкспрессией Her2/neu
|
Список сокращений 3
Введение 4
Цель исследования 7
Задачи 7
Глава 1. Современные представления о прогностической и предиктивной роли гиперэкспрессии Her2/neu 8
1.1. Рецептор Her2/neu 8
1.2. Роль гиперэкспрессии Her2/neu при аденокарциноме желудка 11
1.3. Роль гиперэкспрессии Her2/neu при раке ободочной кишки 20
Глава 2. Материалы и методы исследования 24
2.1. Характеристики исследуемой выборки 24
2.2. Методика иммуногистохимического исследования гиперэкспрессии Her2/neu 25
Глава 3. Результаты исследования 29
3.1. Частота встречаемости гиперэкспрессии Her2/neu 29
3.2. Клинические особенности, отличающие Her2/neu позитивные аденокарциномы 31
3.3. Патоморфологичекие особенности, отличающие Her2/neu позитивные аденокарциномы ободочной кишки 39
3.4. Клинический случай применения трастузумаба при Her2/neu позитивной
аденокарциноме ободочной кишки 43
Глава 4. Заключение 45
Выводы 47
Список литературы
Введение 4
Цель исследования 7
Задачи 7
Глава 1. Современные представления о прогностической и предиктивной роли гиперэкспрессии Her2/neu 8
1.1. Рецептор Her2/neu 8
1.2. Роль гиперэкспрессии Her2/neu при аденокарциноме желудка 11
1.3. Роль гиперэкспрессии Her2/neu при раке ободочной кишки 20
Глава 2. Материалы и методы исследования 24
2.1. Характеристики исследуемой выборки 24
2.2. Методика иммуногистохимического исследования гиперэкспрессии Her2/neu 25
Глава 3. Результаты исследования 29
3.1. Частота встречаемости гиперэкспрессии Her2/neu 29
3.2. Клинические особенности, отличающие Her2/neu позитивные аденокарциномы 31
3.3. Патоморфологичекие особенности, отличающие Her2/neu позитивные аденокарциномы ободочной кишки 39
3.4. Клинический случай применения трастузумаба при Her2/neu позитивной
аденокарциноме ободочной кишки 43
Глава 4. Заключение 45
Выводы 47
Список литературы
Опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимают значительное место как в онкологической статистике, так и в статистике смертности от онкологических заболеваний. Наиболее распространенными среди опухолей ЖКТ являются злокачественные новообразования желудка и толстой кишки, а среди них лидирующее место принадлежит аденокарциномам. Несмотря на сходное строение, эти заболевания отличаются по прогнозу: аденокарциномы кишки обладают относительно благоприятным течением - при выявлении на ранних стадиях и адекватном лечении пятилетняя выживаемость достигает 89%, в то время как для ранних аденокарцином желудка она составляет 71% [40]. Однако, большинство вновь выявленных случаев относится к местнораспространенным или, даже, метастатическим формам, прогноз которых гораздо менее благоприятен.
В последние 30 лет наметился значительный прогресс в лечении данных патологий: новые технологические решения позволяют изготавливать современные хирургические инструменты, усовершенствуется хирургическая техника, усложняется фармацевтическое производство, позволяя производить новые препараты с более прицельным действием, чем классические цитостатики. В результате этого безрецидивная и общая выживаемость пациентов с аденокарциномами толстой кишки и желудка растет, пациенты с этими заболеваниями «перешагивают» пятилетний рубеж и считаются полностью излеченными. Когда же данные опухоли обнаруживаются на поздних стадиях, при наличии отдаленных метастазов, шанса на полное излечение у таких больных, на современном этапе развития медицинских технологий, практически не существует, и основной задачей становится продление жизни больного и улучшение ее качества. Хирургическое лечение в таких случаях носит циторедуктивный и паллиативный характер и не способно полностью излечить болезнь. Приоритетным направлением для таких больных становится системная лекарственная терапия, способная взять под контроль заболевание в целом. За последние десятилетия была совершена революция в лечении метастатических аденокарцином желудка и ободочной кишки, так как еще 20 лет назад медиана выживаемости на IV стадии при колоректальном раке составляла не более 6 месяцев, а с появлением новых комбинаций цитостатиков и таргетных препаратов она возросла до 42 месяцев.
Исследования в области создания новых лекарственных препаратов терапии солидных опухолей в данный момент в основном сосредоточены вокруг поиска «мишеней» на опухолевых клетках: особенных молекул, присутствующих только в измененных клетках или синтезирующихся в них в большем количестве, чем в нормальной ткани. Так, широкое распространение получили разнообразные блокаторы группы тирозинкиназных рецепторов на поверхности клетки, активация которых приводит к усиленной пролиферации, сопротивлению механизмам апоптоза и, как следствие, лучшей выживаемости клетки. Увеличение экспрессии, происходящее за счет мутаций в гене, кодирующем рецепторы определенного типа приводит к увеличению злокачественности новообразования (более высокий пролиферативный индекс, большая глубина инвазии, меньшее время удвоения и т.д.) и изменению его клинико¬морфологических характеристик. Одним из тирозинкиназных рецепторов, широко известных в онкологии является Her2/neu. Известно, что гиперэкспрессия данного рецептора на поверхности опухолевых клеток, коррелирующая с амплификацией гена ErbB-2, при раке молочной железы является фактором более злокачественного течения опухоли, но в то же время открывает перспективы для таргетной терапии. Показана эффективность анти-Нег2/пеи моноклонального антитела при раке молочной железы и раке желудка. В то же время не до конца изученным остается вопрос о частоте встречаемости и связи гиперэкспрессии Her2/neu с клиническими и морфологическими параметрами при других злокачественных новообразованиях, при которых это явление встречается, например, при раке ободочной кишки и желудка. Таким образом изучение этого вопроса является актуальной проблемой в современной онкологии.
Цель исследования
Определение статуса Her2/neu при аденокарциномах желудка и ободочной кишки и определение прогностического и предиктивного значения гиперэкспрессии данного рецептора в исследуемых группах
Задачи
1. Освоить методику выявления гиперэкспрессии Her2/neu в аденокарциномах ободочной кишки и желудка.
2. Установить частоту гиперэкспрессии Her2/neu при аденокарциноме ободочной кишки и желудка
3. Выявить клинические особенности, отличающие группу пациентов с Her2 позитивными аденокарциномами ободочной кишки и желудка
4. Определить морфологические отличия Her2/neu + и Her2/neu - аденокарцином ободочной кишки и желудка
В последние 30 лет наметился значительный прогресс в лечении данных патологий: новые технологические решения позволяют изготавливать современные хирургические инструменты, усовершенствуется хирургическая техника, усложняется фармацевтическое производство, позволяя производить новые препараты с более прицельным действием, чем классические цитостатики. В результате этого безрецидивная и общая выживаемость пациентов с аденокарциномами толстой кишки и желудка растет, пациенты с этими заболеваниями «перешагивают» пятилетний рубеж и считаются полностью излеченными. Когда же данные опухоли обнаруживаются на поздних стадиях, при наличии отдаленных метастазов, шанса на полное излечение у таких больных, на современном этапе развития медицинских технологий, практически не существует, и основной задачей становится продление жизни больного и улучшение ее качества. Хирургическое лечение в таких случаях носит циторедуктивный и паллиативный характер и не способно полностью излечить болезнь. Приоритетным направлением для таких больных становится системная лекарственная терапия, способная взять под контроль заболевание в целом. За последние десятилетия была совершена революция в лечении метастатических аденокарцином желудка и ободочной кишки, так как еще 20 лет назад медиана выживаемости на IV стадии при колоректальном раке составляла не более 6 месяцев, а с появлением новых комбинаций цитостатиков и таргетных препаратов она возросла до 42 месяцев.
Исследования в области создания новых лекарственных препаратов терапии солидных опухолей в данный момент в основном сосредоточены вокруг поиска «мишеней» на опухолевых клетках: особенных молекул, присутствующих только в измененных клетках или синтезирующихся в них в большем количестве, чем в нормальной ткани. Так, широкое распространение получили разнообразные блокаторы группы тирозинкиназных рецепторов на поверхности клетки, активация которых приводит к усиленной пролиферации, сопротивлению механизмам апоптоза и, как следствие, лучшей выживаемости клетки. Увеличение экспрессии, происходящее за счет мутаций в гене, кодирующем рецепторы определенного типа приводит к увеличению злокачественности новообразования (более высокий пролиферативный индекс, большая глубина инвазии, меньшее время удвоения и т.д.) и изменению его клинико¬морфологических характеристик. Одним из тирозинкиназных рецепторов, широко известных в онкологии является Her2/neu. Известно, что гиперэкспрессия данного рецептора на поверхности опухолевых клеток, коррелирующая с амплификацией гена ErbB-2, при раке молочной железы является фактором более злокачественного течения опухоли, но в то же время открывает перспективы для таргетной терапии. Показана эффективность анти-Нег2/пеи моноклонального антитела при раке молочной железы и раке желудка. В то же время не до конца изученным остается вопрос о частоте встречаемости и связи гиперэкспрессии Her2/neu с клиническими и морфологическими параметрами при других злокачественных новообразованиях, при которых это явление встречается, например, при раке ободочной кишки и желудка. Таким образом изучение этого вопроса является актуальной проблемой в современной онкологии.
Цель исследования
Определение статуса Her2/neu при аденокарциномах желудка и ободочной кишки и определение прогностического и предиктивного значения гиперэкспрессии данного рецептора в исследуемых группах
Задачи
1. Освоить методику выявления гиперэкспрессии Her2/neu в аденокарциномах ободочной кишки и желудка.
2. Установить частоту гиперэкспрессии Her2/neu при аденокарциноме ободочной кишки и желудка
3. Выявить клинические особенности, отличающие группу пациентов с Her2 позитивными аденокарциномами ободочной кишки и желудка
4. Определить морфологические отличия Her2/neu + и Her2/neu - аденокарцином ободочной кишки и желудка
Проблема злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта заключается в чрезвычайно высокой встречаемости и нередким поздним выявлением, что приводит к низким показателям выживаемости. Для увеличения продолжительности жизни таких пациентов необходима эффективная системная терапия, в связи с чем поиск возможных мишеней для лекарственного воздействия становится одним из наиболее перспективных направлений для исследования. Her2/neu - один из возможных кандидатов, так как гиперэкспрессиия этого рецептора встречается при опухолях различной локализации и благодаря доказанной роли в процессах канцерогенеза.
Во многих литературных источниках встречаются данные о том, что при гиперэкспрессии Her2/neu выявляются некоторые отличия в клиническом течении и морфологической картине опухолей различных локализаций [3,12,15,17-21,23,24,32,36,38,42]. Так, при раке желудка отмечена связь более частым метастазированием в печень и более частой гиперэкспрессией в более дифференцированных тубулярных аденокарциномах пилорического отдела у пациентов старше 65 лет [3,12,17,21,23,24,32,42,]. В то же время большинство исследований, посвященных аденокарциномам ободочной кишки не описывает различий в клинико-морфологических характеристиках опухолей [27,30,34]
В настоящем исследовании оценка гиперэкспресси Her2/neu проводилась методом иммуногистохимической реакции и оценивалась в соответствии с международными рекомендациями. Также применялась технология создания тканевых микрочипов, с помощью которой удавалось получать до 25 окрашенных препаратов, с израсходованием всего одной дозы антител.
В ходе исследования было выявлено, что гиперэкспрессия Her2/neu при раке желудка встречается в 26,3% случаев и этот показатель соотносится с данными литературы [16]. В то же время частота гиперэкспрессии при раке ободочной кишки составила 10%, что несколько выше, чем по данным исследований, проведенных с большим количеством пациентов и по модифицированной системе оценки [14,28,33,39].
Также было выявлено, что гиперэкспрессия Her2/neu не коррелирует с возрастом и полом пациента.
Морфологическая оценка опухоли показала, что гиперэкспрессия Her2/neu при раке желудка чаще встречается при перстневидно-клеточных аденокарциномах, чем при других. В то же время для ободочной кишки все Her2/neu позитивные опухоли были аденокарциномами, тогда как муцинозных или слабо-связанных карцином с гиперэкспрессиией HER2/neu обнаружено не было.
При оценке степени клеточной дифференцировки было отмечено, что Her2/neu позитивные опухоли желудка чаще бывают низкодифференцированными, чем Her2/neu отрицательные. В тоже время среди аденокарцином ободочной кишки с гиперэкспрессией Her2/neu низкодифференцированных форм не встречалось.
Таким образом, были обнаружены клинико-морфологические различия Her2/neu позитивных аденокарцином желудка и ободочной кишки, от Her2/neu негативных опухолей тех же локализаций, однако для более полного представления о характере и значимости этих различий необходимо продолжить исследование.
Во многих литературных источниках встречаются данные о том, что при гиперэкспрессии Her2/neu выявляются некоторые отличия в клиническом течении и морфологической картине опухолей различных локализаций [3,12,15,17-21,23,24,32,36,38,42]. Так, при раке желудка отмечена связь более частым метастазированием в печень и более частой гиперэкспрессией в более дифференцированных тубулярных аденокарциномах пилорического отдела у пациентов старше 65 лет [3,12,17,21,23,24,32,42,]. В то же время большинство исследований, посвященных аденокарциномам ободочной кишки не описывает различий в клинико-морфологических характеристиках опухолей [27,30,34]
В настоящем исследовании оценка гиперэкспресси Her2/neu проводилась методом иммуногистохимической реакции и оценивалась в соответствии с международными рекомендациями. Также применялась технология создания тканевых микрочипов, с помощью которой удавалось получать до 25 окрашенных препаратов, с израсходованием всего одной дозы антител.
В ходе исследования было выявлено, что гиперэкспрессия Her2/neu при раке желудка встречается в 26,3% случаев и этот показатель соотносится с данными литературы [16]. В то же время частота гиперэкспрессии при раке ободочной кишки составила 10%, что несколько выше, чем по данным исследований, проведенных с большим количеством пациентов и по модифицированной системе оценки [14,28,33,39].
Также было выявлено, что гиперэкспрессия Her2/neu не коррелирует с возрастом и полом пациента.
Морфологическая оценка опухоли показала, что гиперэкспрессия Her2/neu при раке желудка чаще встречается при перстневидно-клеточных аденокарциномах, чем при других. В то же время для ободочной кишки все Her2/neu позитивные опухоли были аденокарциномами, тогда как муцинозных или слабо-связанных карцином с гиперэкспрессиией HER2/neu обнаружено не было.
При оценке степени клеточной дифференцировки было отмечено, что Her2/neu позитивные опухоли желудка чаще бывают низкодифференцированными, чем Her2/neu отрицательные. В тоже время среди аденокарцином ободочной кишки с гиперэкспрессией Her2/neu низкодифференцированных форм не встречалось.
Таким образом, были обнаружены клинико-морфологические различия Her2/neu позитивных аденокарцином желудка и ободочной кишки, от Her2/neu негативных опухолей тех же локализаций, однако для более полного представления о характере и значимости этих различий необходимо продолжить исследование.