Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


НАРУШЕНИЯ СИНАПТИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ КЛЕТОК ПУРКИНЬЕ МОЗЖЕЧКА СИСТЕМОЙ АФФЕРЕНТНЫХ ВОЛОКОН В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЛИГЛУТАМИНОВОГО ТРАКТА

Работа №71528

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

физика

Объем работы110
Год сдачи2020
Стоимость4820 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
25
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Список сокращений 6
Введение 8
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Нейродегенеративные заболевания 12
1.2. Нейродегенеративные заболевания полиглутаминового тракта 14
1.2.1. Болезнь Хантингтона 22
1.2.1.1. Патофизиологические особенности болезни Хантингтона 24
1.2.1.2. Мутации в гене HTT 25
1.2.2. Аутосомно-доминантные церебеллярные атаксии 27
1.2.2.1. Патофизиологические особенности на примере СЦА2 29
1.2.2.2. Мутации в гене ATXN2 31
1.3. Структурная организация мозжечка 32
1.3.1. Кора мозжечка 32
1.3.2. Проводящие пути мозжечка 34
1.3.3. Дисфункция КП при атаксиях и БХ 35
1.3.4. Дисфункция проводящих путей в патогенезе СЦА 39
1.4. Кальций-активируемые калиевые каналы 42
1.4.1. SK каналы 44
1.4.2. Роль SK и BK каналов в НДЗ 47
Глава 2. Материалы и методы 52
2.1. Бридинг мышей и генотипирование 52
2.2. Внеклеточная регистрация от одиночного отведения КП in vivo 54
2.2.1. На анестезированных мышах 54
2.2.2. На бодрствующих мышах 54
2.3. Инъекции CHZ 57
2.4. Статистический анализ 57
Глава 3. Результаты 59
3.1. Анализ спонтанной активности КП мышей линии YAC128 различных
возрастов 59
3.2. CHZ нормализует активность КП мозжечка стареющих БХ мышей 64
3.3. Анализ спонтанной активности КП мышей линии SCA2-58Q различных
возрастов 69
3.4. Влияние CHZ на свойства КП мышей линии SCA2-58Q 74
Заключение 80
Список литературы

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) полиглутаминового тракта - это наследственные заболевания, причина возникновения которых является патологическое увеличение количества CAG повторов в определённом гене, вследствие чего наблюдается трансляция мутантного белка, который часто проявляет токсические функции, приводя в итоге к смерти клетки. К НДЗ полиглутаминового тракта относятся такие заболевания, как БХ, некоторые виды спиноцеребеллярных атаксий (СЦА), атрофия зубчатого ядра мозжечка, красного ядра, бледного шара и Люисова тела, а также спинобульбарная мышечная атрофия (СБМА).
БХ является аутосомно-доминантным НДЗ, при котором наблюдается моторная дисфункция, включая хорею, а также различные психические отклонения, которые сопровождаются прогрессирующей деменцией [235]. В случае БХ в первую очередь наблюдается дегенерация ГАМК-ергических средних шипиковых нейронов стриатума [235, 236]. На молекулярном уровне причина БХ заключается в патологическом увеличении количества остатков глутамина на N-концевом участке белка хантингтин (Htt), что было выявлено методами молекулярного клонирования [89]. На мышиной модели BACHD было продемонстрировано, что в случае нейронов стриатума мутантных животных наблюдается статистически значимое понижение частоты генерации импульсов и, соответственно, увеличение значения межимпульсных интервалов по сравнению с характеристиками нейронов стриатума мышей дикого типа (ДТ) того же возраста [68]. Недавние исследования, проведенные на нескольких мышиных моделях БХ с медленной манифестацией, показали, что нарушения электрофизиологической активности нейронов стриатума наблюдаются на ранних стадиях развития БХ еще до проявления нарушений моторных функций. Возможно, дисфункция генерации импульсов связана с уменьшением числа первичных дендритных отростков нейронов, а также с нарушением работы потенциал-зависимых калиевых каналов [196].
Довольно давно известно, что в случае БХ также наблюдается дегенерация мозжечка [178]. Исследования на пациентах с БХ выявили, что на ранних стадиях развития заболевания происходит атрофия мозжечковых структур, при этом данный патологический процесс происходит независимо от атрофии стриатума [185]. На мышиной модели БХ было показано, что в случае данного заболевания наблюдается дисфункция клеток Пуркинье (КП), выражающаяся в снижении экспрессии кальций-связывающих белков, таких как парвальбумин и кальбиндин [58]. На мышиной модели БХ в возрасте 12 месяцев было обнаружено уменьшение количества КП, а также изменение электрофизиологических свойств КП срезов мозжечка мышей БХ по сравнению с мышами ДТ [58]. Однако до настоящего момента исследования электрофизиологических свойств КП мозжечка мышей-моделей БХ in vivoне проводились.
Спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (spinocerebellar ataxia type 2, SCA2, СЦА2) - это неизлечимое наследственное НДЗ полиглутаминового тракта (увеличение числа CAG-повторов, кодирующих глутамин в белке атаксин-2, мутация которого вызывает данное заболевание). При СЦА2 первыми поражаются КП коры мозжечка, кроме того, наблюдается атрофия мозжечка и ствола мозга, а также дегенерация других частей мозга, вовлеченных в моторную активность, таких как нижняя олива (НО), понтоцеребеллярные волокна и ядра ствола. Эти данные были получены с помощью магнитно - резонансной томографии и посредством исследования post mortem пациентов со СЦА2 [30]. В большинстве случаев последние стадии болезни у пациентов, больных атаксией, характеризуются практически полной дегенерацией КП [91]. Существует гипотеза, согласно которой не клеточная смерть, в дисфункция КП и потеря способности правильно генерировать сигнал являются причинами ранних симптомов, наблюдаемых при СЦА2. В подтверждение этой гипотезы на мышиных моделях ЭА2 [239], а также некоторых типов СЦА [111, 199] были обнаружены нарушения регулярной пейсмейкерной активности КП . Исследования показали, что SK каналы осуществляют строгий контроль пейсмейкерной активности КП [247]. В результате исследований электрофизиологическими методами in vitroна срезах мозжечка подопытных мышей было обнаружено, что различные активаторы SK каналов имеют терапевтический эффект в случае заболеваний ЭА2 [239], СЦА2 [110] и СЦА3 [199].
Предыдущие эксперименты на мышах-моделях СЦА2 показали, что электрофизиологическая активность взрослых КП была нарушена по сравнению с КП мышей ДТ [67], однако в дальнейших исследованиях было выявлено, что нейрональная дисфункция при СЦА2 является следствием не только нарушенной активности КП, но и неправильной синаптической передачи в пути лазящее волокно (ЛВ)-КП [65]. Кроме того, было выявлено, что в результате фармакологической активации работы SK каналов наблюдается восстановление нормальной регулярности генерации импульсных сигналов КП [67]. Нарушения в синапсе ЛВ-КП были ранее обнаружены на мышах-моделях СЦА1 трансгенных линий SCA1-82Q и SCA1-30Q [21]. Дисфункция оливо-мозжечкового пути, включающего в себя ЛВ, также наблюдалась у мутантных мышей с КП-специфичным подавлением экспрессии BK каналов, вследствие чего у данных мышей наблюдались нарушения моторной координации [38]. Однако до настоящего момента исследования синаптической активации КП системой ЛВ in vivoне проводились на бодрствующих мышах в патогенезе СЦА2.
Цель работы состояла в исследовании электрофизиологических функций КП коры интактного мозжечка мышей-моделей БХ и СЦА2 и мышей ДТ in vivo различных возрастов, а также в возрасте 12 месяцев в условиях активации работы SK каналов.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
Анализ паттерна активности КП и формы СС КП анестезированных БХ и ДТ мышей в возрасте 6 и 9 месяцев
2. Анализ паттерна активности КП и формы СС КП анестезированных БХ и ДТ мышей в возрасте 12 месяцев в отсутствие и после систематического введения хлорзоксазона
3. Анализ паттерна активности КП и формы СС КП бодрствующих СЦА2 и ДТ мышей в возрасте 6 и 9 месяцев
4. Анализ паттерна активности КП и формы СС КП бодрствующих СЦА2 и ДТ мышей в возрасте 12 месяцев в отсутствие и после систематического введения хлорзоксазона

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

В настоящей работе впервые было проведено исследование электрофизиологических функций КП коры интактного мозжечка мышей- моделей БХ трансгенной линии YAC128 различных возрастов методом внеклеточной регистрации электрофизиологической активности КП in vivo.Был проанализирован паттерн активности КП БХ мышей и мышей ДТ в возрасте 6 и 9 месяцев, а также выявлено влияние активатора SK каналов хлорзоксазона на характеристики КП БХ и ДТ мышей в возрасте 12 месяцев. Необходимо отметить, что регистрация in vivoактивности КП до и после систематических внутрибрюшинных инъекций CHZ до этого никогда не проводилась на мышах- моделях БХ.
Согласно предыдущим исследованиям на срезах мозжечка мышей ДТ и БХ линий HdhQ200 и R6/2 [58, 59], мы наблюдали значительное снижение частоты ПС КП мышей БХ начиная с возраста 9 месяцев (рис. 3.2Б, 3.55). Похожее снижение частоты ПС было ранее обнаружено на срезах мозжечка мышиных моделей СЦА2 в трансгенных мышах линии SCA2-58Q [110, 111] и линии SCA2-127Q [90].
Затем мы обнаружили увеличение КВ МИИ у КП мышей БХ начиная с 9 месяцев (рис. 3.3, 3.7) по сравнению с КП мышей ДТ того же возраста. Интересно отметить, что возраст начала проявления электрофизиологических отклонений у КП мышей БХ в возрасте 9 месяцев (рис. 3.2) совпадает с возрастом начала проявления поведенческих симптомов у мышей БХ в предыдущих исследованиях [39, 66]. Результаты, полученные в данной работе (рис. 3.3, 3.7) и в предыдущих исследованиях на мышиных моделях [52, 67, 109, 199] подтвердили гипотезу, что потеря точной генерации сигналов КП является следствием дисфункции КП и напрямую связана с атаксическими симптомами. Этот вывод коррелирует с установленной важностью правильной генерации сигналов КП для поддержания функционирования мозжечка [239].
Метод записи in vivo,использованный в этом исследовании, позволил нам проанализировать не только частоты генерации ПС у КП, но и менее изученную генерацию СС. Мы не наблюдали различий в частоте СС между мышами БХ и ДТ в любом протестированном возрасте (рис. 3.2А, 3.5А). Тем не менее, мы обнаружили, что депрессия ПС после генерации СС была значительно выше у мышей БХ, начиная с 9-месячного возраста, по сравнению с мышами ДТ того же возраста (рис. 3.2В, 3.5В), что указывает на наиболее вероятную задержку передачи сигнала синапса ПВ-КП у стареющих мышей БХ. Подобное снижение синаптической передачи между ПВ и КП было ранее обнаружено на мышиной модели СЦА1 в возрасте 40 недель [21].
Анализ характеристик СС КП мышей ДТ и БХ в возрасте 6 и 9 месяцев не выявил значимых различий (рис.3.2В-В). Тем не менее, мы наблюдали более короткую продолжительность СС (рис. 3.6А) и уменьшенное число спайклетов (рис. 3.6В) у 12-месячных мышей БХ по сравнению с мышами ДТ того же возраста. Кроме того, мы также обнаружили, что КВ МИИ КП 6-месячных мышей БХ имел такое же значение, как и КП мышей ДТ того же возраста, однако данный параметр был значительно выше у 9-месячных мышей БХ по сравнению с мышами ДТ того же возраста (рис. 3.3).
Пейсмейкерная активность КП регулируется SK каналами [247]. Известно, что повышенная концентрация внутриклеточного кальция замедляет пейсмейкерную активность КП через SK каналы [144]. В нашем исследовании были выполнены продолжительные внутрибрюшинные инъекции CHZ для проверки того, может ли положительная модуляция кальций-активированных калиевых каналов оказывать положительный эффект на нарушенную электрофизиологическую активность КП при БХ. Не было обнаружено различий в частоте СС после инъекций CHZ между исследуемыми группами (рис. 3.5А). Мы выяснили, что в результате инъекций CHZ восстанавливалась частота ПС у мышей БХ в возрасте 12 месяцев до значения соответствующего параметра у мышей ДТ того же возраста (рис. 3.5В). В результате инъекций положительного модулятора SK каналов наблюдалось восстановление среднего значения длительности паузы после генерации СС у мышей БХ, что может указывать на улучшение синаптической передачи в синапсе ПВ-КП (рис. 3.5В). Мы также обнаружили, что администрация CHZ восстанавливает длительность СС у мышей БХ до значения соответствующего параметра у мышей ДТ (рис. 3.6А), а также вызывает изменения в частоте спайклетов (рис. 3.6В), при этом не было обнаружено никакого влияния на количество спайклетов ни в одной исследуемой группе после инъекций CHZ (рис. 3.6В). Исследования в нашей лаборатории показали, что инъекции CHZ приводили к улучшению морфологии КП, а также было выявлено значительное улучшение двигательной активности мышей БХ после длительных инъекций CHZ, тогда как лечение этим положительным модулятором SK каналов не оказывало влияния на двигательную активность мышей ДТ [66]. Наблюдаемое восстановление частоты ПС и длительности паузы после генерации СС КП БХ мышей после систематического введения CHZ до значений соответствующих параметров ДТ мышей может быть объяснено восстановлением электрофизиологических функций КП и улучшением синаптической активации КП ПВ, нарушенной при БХ. Администрация CHZ, скорее всего, не влияет на функционирование НО, источника ЛВ, что может объяснить наблюдаемое отсутствие изменений частоты и количества спайклетов у мышей БХ (рис. 3.6В, В).
Таким образом, можно сделать вывод, что использование CHZ может иметь потенциальный терапевтический эффект при лечении атаксических симптомов при БХ, а также что SK каналы выступают в качестве возможной мишени для лечения БХ.
Помимо исследований на мышах-моделях БХ различных возрастов были проанализированы электрофизиологические функции КП коры интактного мозжечка мышей-моделей СЦА2 трансгенной линии SCA2-58Q различных возрастов методом внеклеточной регистрации электрофизиологической активности КП in vivoна бодрствующих животных с использованием установки Mobile HomeCage (Neurotar, Финляндия). Был проанализирован паттерн активности КП СЦА2 мышей и мышей ДТ в возрасте 6 и 9 месяцев, а также выявлено влияние активатора SK каналов хлорзоксазона на характеристики активности КП СЦА2 и ДТ мышей в возрасте 12 месяцев. Необходимо отметить, что исследований активности КП на бодрствующих животных с помощью внеклеточных регистраций in vivoв условиях патологии НДЗ полиглутаминового тракта на настоящий момент в мировой практике проведено не было. В наших экспериментах была выявлена тенденция к понижению с возрастом частоты СС КП мышей ДТ, в отличие от мышей СЦА2 (рис. 3.9А, 3.13А), при этом не было обнаружено различий между группами мышей ДТ и СЦА2 различных возрастов. В случае КП ДТ мышей с возрастом наблюдалась тенденция к увеличению частоты генерации ПС, тогда как в случае КП СЦА2 мышей ПС генерировались примерно с той же частотой во всех возрастах (рис. 3.9Б, 3.13Б). Было обнаружено, что КП СЦА2 мышей генерировали ПС значительно реже по сравнению с КП ДТ мышей во всех рассмотренных возрастах (рис. 3.9Б, 3.13Б).
В дальнейших экспериментах были выполнены внутрибрюшинные инъекции CHZ мышам ДТ и СЦА2 с возраста 2 месяцев до 11 месяцев, чтобы проверить, оказывает ли положительная модуляция SK каналов положительный эффект на нарушенную электрофизиологическую активность КП при СЦА. Было выяснено, что курс инъекций CHZ не повлиял на генерацию СС и ПС (рис. 3.13А, Б). Интересно отметить, что в результате в/б инъекций CHZ увеличилась длительность паузы ПС после генерации СС (рис. 3.13В), а также увеличилась длительность СС у мышей СЦА2 (рис. 3.14А). Кроме того, была обнаружена тенденция к увеличению данных параметров у мышей ДТ после проведения курса инъекций CHZ (рис. 3.13В, 3.14А). Мы обнаружили снижение частоты спайклетов у мышей ДТ и мышей СЦА2 после систематических инъекций CHZ, по сравнению с контрольной группой (рис. 3.14Б). Было выяснено, что инъекции CHZ не повлияли на количество спайклетов в составе СС КП мышей экспериментальных групп (рис. 3.14В). Кроме того, мы также обнаружили, что КП мышей СЦА2 генерируют сигнал менее регулярно по сравнению с КП ДТ мышей, при этом регулярность активности КП СЦА2 CHZ мышей восстанавливается после курса инъекций CHZ (рис. 3.15).
Мы наблюдали различия в паттерне активности КП у мышей СЦА2 по сравнению с мышами ДТ - у них были обнаружены нарушения в частоте ПС. Кроме того, были выявлены различия в таких характеристиках формы СС КП мышей СЦА2, как длительность СС и частота спайклетов. Мы обнаружили, что КП мозжечка менее часто и менее регулярно генерируют активность у мышей СЦА2 по сравнению с мышами ДТ. Продолжительные инъекции CHZ не повлияли на паттерн активности КП мышей СЦА2 CHZ, при этом наблюдалось их влияние на форму СС: в случае длительности СС КП ДТ мышей наблюдалась такая же тенденция к ее увеличению, что и в случае КП СЦА2 мышей, однако она не достигла статистической значимости, а в случае частоты спайклетов инъекции CHZ влияли одинаково на КП ДТ CHZ мышей и СЦА2 CHZ мышей. Кроме того, мы обнаружили, что инъекции активатора SK каналов CHZ у мышей СЦА2 приводят к восстановлению значения регулярности генерации сигналов КП до значения соответствующего параметра у мышей ДТ. В предыдущих экспериментах нашей лаборатории восстановление электрофизиологической активности КП также наблюдалось при в/б инъекции CHZ во время записи активности КП на анестезированных СЦА2 мышей линии SCA2-58Q [67]. Наблюдаемое действие CHZ на КП бодрствующих СЦА2 мышей отличается от действия CHZ на КП анестезированных мышей БХ, что может объясняться как различиями в физиологических основах заболеваний, так и отсутствием анестезии в случае СЦА2 мышей.
Используя метод внеклеточной регистрации, мы проанализировали электрофизиологические функции КП анестезированных мышей БХ и бодрствующих мышей СЦА2 в возрасте 6 и 9 месяцев. Кроме того, в результате систематического введения CHZ мышам в возрасте от 2 до 11 месяцев наблюдалось восстановление электрофизиологических функций КП и улучшение синаптической активации КП ПВ в случае мышей БХ и восстановление регулярности генерации активности сигналов КП в случае мышей СЦА2 и БХ. Таким образом, активация кальций-активируемых калиевых каналов имеет потенциальный терапевтический эффект для лечения заболеваний полиглутаминового тракта, связанных с атрофией мозжечка.



1. Adachi H., et al. CHIP overexpression reduces mutant andogen receptor protein and ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model // J Neurosci. — 2007. N. 27. — P. 5115-5126.
2. Adegbuyiro A., et al. Proteins Containing Expanded Polyglutamine Tracts and Neurodegenerative Disease. // Biochemistry. — 2018. — 9. N. 56. — P. 1199-1217.
3. Al-Ramahi I., et al. CHIP protects from the neurotoxicity of expanded and wild-type ataxin-1 and promotes their ubiquitination and degradation // J Biol Chem.
— 2006. — 36. N. 281. — P. 26714-24.
4. Allen D., Fakler B., Maylie J. and Adelman J. P. Organization and regulation of small conductance Ca2+-activated K+ channel multiprotein complexes // J Neurosci. — 2007. — 9. N. 27. — P. 2369-76.
5. Almaguer-Mederos L. E., et al. Estimation of survival in Spinocerebellar Ataxia type 2 Cuban patients // Clin Genet. — 2013. — 3. N. 83. — P. 293-4.
6. Alonso E. M.-R. l., De Biase I., Mader C., Ochoa A., Yescas P., et al. Distinct distribution of autosomal dominant spinocerebellar ataxia in the Mexican population // Mov Disord. — 2007. — 7. N. 22. — P. 1050-3.
7. Alvarez-Paradelo S., Garcia A., Infante J. and Berciano J. Multimodal neurophysiological study of SCA2 and SCA3 autosomal dominant hereditary spinocerebellar ataxias // Neurologia. — 2011. — 3. N. 26. — P. 157-165.
8. Alvarez J., et al. The role of Ca2+ signaling in aging and neurodegeneration: insights from Caenorhabditis elegans models // Cells. — 2020. — 204. N. 9.
9. Alvina K. and Khodakhah K. KCa channels as therapeutic targets in episodic ataxia type-2 // J Neurosci. — 2010. — 21. N. 30. — P. 7249-57.
10. Alvina K. and Khodakhah K. The therapeutic mode of action of 4- aminopyridine in cerebellar ataxia // J Neurosci. — 2010. — 21. N. 30. — P. 7258¬68.
11. Amarante T., Takeda S., Teive H. and Zonta M. B. Impact of disease duration
on functional status of patients with spinocerebellar ataxia type 2 // Arq
Neuropsiquiatr. — 2017. — 11. N. 75. — P. 773-777.
12. Antenora A., et al. Predictors of survival in spinocerebellar ataxia type 2 population from Southern Italy // Neurol Sci. — 2018. — 11. N. 39. — P. 1857-1860.
13. Arias-Carrion O., et al. Neurogenesis in substantia nigra of perkinsonian brains? // J Neural Transm Suppl. — 2009. N. 73. — P. 279-285.
14. Arnold F. J. and Merry D. E. Molecular mechanisms and therapeutics for SBMA/Kennedy’s disease // Neurotherapeutics. — 2019. — 4. N. 16. — P. 928-947.
15. Asada A., et al. Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates and induces the degradation of ataxin-2 // Neurosci Lett. — 2014. N. 563. — P. 112-117.
16. Atwal R. S., et al. Huntingtin has a membrane association signal that can modulate huntingtin aggregation, nuclear entry and toxicity // Hum Mol Genet. —
2007. — 21. N. 16. — P. 2600-15.
17. Ayala-Pena S. Role of oxidative DNA damage in mitochondrial dysfunction and Huntington's disease pathogenesis // Free Radic. Biol. Med. — 2013. N. 62. — P. 102-10.
18. Babovic-Vuksanovic D. S. K., Patterson M.C., Michels V.V. Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA 2) in an infant with extreme CAG repeat expansion // Am J Med Genet. — 1998. — 5. N. 79. — P. 383-7.
19. Bahia P. K., et al. A functional role for small-conductance calcium-activated potassium channels in sensory pathways including nociceptive processes // J Neurosci. — 2005. N. 25. — P. 3489-3498.
20. Barbeau A. Parental ascent in the juvenile form of Huntington's chorea // Lancet. — 1970. — 7679. N. 2. — P. 937.
21. Barnes J. A., et al. Abnormalities in the climbing fiber-Purkinje cell circuitry contribute to neuronal dysfunction in ATXN1[82Q] mice // J Neurosci. — 2011. — 36. N. 31. — P. 12778-89.
22. Beecham G. W., et al. Genome-wide association meta-anakysis of neuropathologic features of Alzheimer's disease and related dementias // PLos Genet. — 2014. N. 10.
23. Beecham G. W., et al. Genome-wide association study implicates a chromosome 12 risk locus for late-onset Alzheimer disease // Am J Hum Genet. — 2009. N. 84. — P. 35-44.
24. Bence N. F., Sampat R. M. and Kopito R. R. Impairment of the ubiquitin- proteasome system by protein aggregation // Science. — 2001. — 5521. N. 292. — P. 1552-5.
25. Bond C. T., Maylie J. and Adelman J. P. Small-conductance calcium-activated potassium channels // Ann N Y Acad Sci. — 1999. N. 868. — P. 370-8.
26. Bonelli R. M., Wenninq G. K. and Kapfhammer H. P. Huntington's disease: present treatments and future therapeutic modalities // Int Clin Psychopharmacol. — 2004. — 2. N. 19. — P. 51-62.
27. Brenner R. Cloning and functional characterization of novel large conductance calcium-activated potassium channel beta subunits, hKCNMB3 and hKCNMB4 // J Biol Chem. — 2000. — 9. N. 275. — P. 6453-6461.
28. Brusco A. G. C., et al. Molecular genetics of hereditary spinocerebellar ataxia: mutation analysis of spinocerebellar ataxia genes and CAG/CTG repeat expansion detection in 225 Italian families // Arch Neurol. — 2004. N. 5. — P. 727-33.
29. Bryer A. K. A., Bill P., Davids V., Bryant D., Butler J., et al. The hereditary adult-onset ataxias in South Africa // J Neurol Sci. — 2003. N. 216. — P. 47-54.
30. Burk K. A. M., Fetter M., Dichgans J., Skalej M., Laccone F., Didierjean O., Brice A., Klockgether T. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I clinical features and MRI in families with SCA1, SCA2 and SCA3 // Brain. — 1996. — 5. N. 119. — P. 1497-505.
31. Burroughs A. W. A. K., Xiao J., Houghton C., Tang T., Suh C.Y., et al. . The dynamic relationship between cerebellar Purkinje cell simple spikes and the spikelet number of complex spikes // The Journal of physiology. — 2017. — 1. N. 595. — P. 283-99.
32. Bushart D. D., et al. Targeting potassium channels to treat cerebellar ataxia // Ann Clin Transl Neurol. — 2018. — 3. N. 5. — P. 297-314.
33. Cabo R., et al. Calcium-activated potassium channel SK1 is widely expressed in the peripheral nervous system and sensory organs of adult zebrafish // Neurosci Lett. — 2013. N. 555. — P. 62-7.
34. Cahoy J. D., et al. A transcriptome database for astrocytes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource for understanding brain development and function // J Neurosci. — 2008. — 1. N. 28. — P. 264-78.
35. Chafekar S. M. and Duennwald M. L. Impaired heat shock response in cells expressing full-length polyglutamine-expanded huntingtin // PLoS One. — 2012. — 5. N. 7.
36. Chang D. T., Rintoul G. L., Pandipati S. and Reynolds I. J. Mutant huntingtin aggregates impair mitochondrial movement and trafficking in cortical neurons // Neurobiol Dis. — 2006. — 2. N. 22. — P. 388-400.
37. Chen L., et al. SK channel blockade reverses cognitive and motor deficits induced by nigrostriatal dopamine lesions in rats. // Int J Neuropsychopharmacol. — 2014. N. 17. — P. 1295-1306.
38. Chen X., et al. Disruption of the olivo-cerebellar circuit by Purkinje neuron-specific ablation of BK channels // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2010. — 27. N. 107. — P. 12323-8.
39. Chen X., et al. Dantrolene is neuroprotective in Huntington's disease transgenic mouse model // Mol Neurodegener. — 2011. N. 6. — P. 81.
40. Cingolani L. A., et al. Developmental regulation of small-conductance Ca2+- activated K+ channel expression and function in rat Purkinje neurons // J Neurosci.
— 2002. — 11. N. 22. — P. 4456-67.
41. Clark H. B., et al. Purkinje cell expression of a mutant allele of SCA1 in transgenic mice leads to disparate effects on motor behaviors, followed by a progressive cerebellar dysfunction and histological alterations // J Neurosci. — 1997.
— 19. N. 17. — P. 7385-95.
42. Coarelli G., Brice A. and Durr A. Recent advances in understanding dominant spinocerebellar ataxias from clinical and genetic points of view // F1000Research. —
2018. N. 7.
43. Contet S., Goulding S. P., Kuljis D. A. and Barth A. L. BK channels in the central nervous system // Int Rev Neurobiol. — 2016. N. 128. — P. 281-342.
44. Cornett J., et al. Polyglutamine expansion of huntingtin impairs its nuclear export // Nat Genet. — 2005. — 2. N. 37. — P. 198-204.
45. Crossman A. R. Functional anatomy of movement disorder // Journal of Anatomy. — 2000. — 4. N. 196. — P. 519-525.
46. Cummings C. J., et al. Chaperone suppression of aggregation and altered subcellular proteasome localization imply protein misfolding in SCA1 // Nature Genetics. — 1998. N. 19. — P. 148-154.
47. Danivas V., et al. Off label use of lithium in the treatment of Huntington's disease: A case series // Indian I Psychiatry. — 2013. — 1. N. 55. — P. 81-83.
48. Dansithong W., et al. Ataxin-2 Regulates RGS8 Translation in a new BAC- SCA2 Transgenic Mouse Model // PLos Genet. — 2015. — 4. N. 11.
49. David G., et al. Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion // Nat Genet. — 1997. — 1. N. 17. — P. 65-70.
50. Davie J.T. C. B. A., Hausser M. The origin of the complex spike in cerebellar Purkinje cells // J Neurosci. — 2008. — 30. N. 28. — P. 7599-609.
51. de Chiara C. and Pastore A. Prediction and Experimental Detection of Structural and Functional Motifs in Intrinsically Unfolded Proteins // Selected works in bioinformatics. — 2011. N.
52. Dell'Orco J. M., Wassermann A. H. and Chopra R. Neuronal atrophy early in degenerative ataxia is a compensatory mechanism to regulate membrane excitability // J Neurosci. — 2015. — 52. N. 35. — P. 11292-307.
53. Deng P. Y., et al. FMRP regulates neurotransmitter release and synaptic information transmission by modulating action potential duration via BK channels // Neuron —2013. N. 77. — P. 696-711.
54. Diallo A., et al. Survival in patients with spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6 (EUROSCA): a longitudinal cohort study. // Lancet Neurol. — 2018. — 4. N. 17. — P. 327-334.
55. Dolga A. M., et al. Subcellular expression and neuroprotective effects of SK channels in human dopaminergic neurons // Cell Death Dis. — 2014. N. 5.
56. Dolga A. M., et al. KCa2 channels activation prevents [Ca2+]i deregulation and reduces neuronal death following glutamate toxicity and cerebral ischemia // Cell Death Dis. — 2011. — e147. N. 2.
57. Doo A. R., et al. Neuroprotective effects of the bee venom pharmaceutical acupuncture in acute 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropirirdine-induced mouse model of Parkinson's disease // Neurol. Res. — 2010. — 1. N. 32. — P. 88-91.
58. Dougherty S. E., et al. Purkinje cell dysfunction and loss in a knock-in mouse model of Huntington disease // Exp Neurol. — 2013. N. 240. — P. 96-102.
59. Dougherty S. E., et al. Disruption of Purkinje cell function prior to huntingtin accumulation and cell loss in an animal model of Huntington disease. // Exp Neurol.
— 2012. — 1. N. 236. — P. 171-8.
60. Douglas J. George Huntington (1850-1916) and Hereditary Chorea // Journal of the Histiry of the Neurosciences. — 2010. — 1. N. 9. — P. 76-89.
61. Driver-Dunckley E. and Caviness J. N. Huntington's disease // Neurology and Clinical Neuroscience. — 2007. N. 67. — P. 879-885.
62. Durr A. Autosomal cerebellar ataxias: polyglutamine expansions and beyond // Lancet Neurol. — 2010. — 9. N. 9. — P. 885-94.
63. Ebner B. A., Ingram M. A. and Barnes J. A. Purkinje cell ataxin-1 modulates climbing fiber synaptic input in developing and adult mouse cerebellum // J Neurosci.
— 2013. — 13. N. 33. — P. 5806-20.
64. Eftekharzadeh B., et al. Sequence context influences the structure and aggregation behavior of a polyQ tract // Biophys J. — 2016. — 11. N. 110. — P. 2361-2366.
65. Egorova P. A., Gavrilova A. V. and Bezprozvanny I. B. In vivo analysis of the climbing fiber - Purkinje cell circuit in SCA2-58Q transgenic mouse model // Cerebellum. — 2018. — 5. N. 17. — P. 590-660.
66. Egorova P. A., Gavrilova A. V. and Bezprozvanny I. B. Ataxic symptoms in Huntington’s disease transgenic mouse model are alleviated by chlorzoxazone // Front Neurosci. — 2020. — 279. N. 14.
67. Egorova P. A., Zakharova O. A., Vlasova O. L. and Bezprozvanny I. B. In vivo analysis of cerebellar Purkinje cell activity in SCA2 transgenic mouse model // J Neurophysiol. — 2016. — 6. N. 115. — P. 2840-51.
68. Estrada-Sanchez A. M., et al. Cortical efferents lacking mutant huntingtin improve striatal neuronal activity and behavior in a conditional mouse model of Huntington's disease // J Neurosci. — 2015. — 10. N. 35. — P. 4440-51.
69. Evert B. O., Wullner U. and Klockgether T. Cell death in polyglutamine diseases // Cell Tissue Res. — 2000. — 1. N. 301. — P. 189-204.
70. Faber E. S. Functional interplay between NMDA receptors, SK channels and voltage-gated Ca2+ channels regulates synaptic excitability in the medial prefrontal cortex // J Physiol. — 2010. — 8. N. 588. — P. 1281-1292.
71. Faber E. S. and Sah P. Functions of SK channels in central neurons // Clin Exp Pharmacol Physiol. — 2007. — 10. N. 34. — P. 1077-83.
72. Fairless R., Williams S. K. and Diem R. Calcium-Binding Proteins as Determinants of Central Nervous System Neuronal Vulnerability to Disease // Int J Mol Sci. — 2019. — 9. N. 20.
73. Faruq M. S. V., Singh I., Tyagi S., Srivastava A.K., Mukerji M. SCA-LSVD: a repeat-oriented locus-specific variation database for genotype to phenotype correlations in spinocerebellar ataxias // Hum Mutat. — 2009. N. 30. — P. 1037-42.
74. Feher A., Broskova Z. and Bagi Z. Age-related impairment of conducted dilation in human coronary arterioles // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2014. —
12. N. 306. — P. 1595-1601.
75. Fei E., et al. Phosphorylation of ataxin-3 by glycogen synthase kinase 3 beta at serine 256 regulates the aggregation of ataxin-3 // Biochem Biophys Res Commun. — 2007. N. 357. — P. 487-492.
76. Frank G. R. Role of estrogen and androgen in pubertal skeletal physiology // Med Pediatr Oncol. — 2003. — 3. N. 41. — P. 217-21.
77. Friedrich J. K., et al. TBP-TAF complex SL1 directs RNA polymerase I pre-initiation complex formation and stabilizes upstream binding factor at the rDNA promoter // J Biol Chem. — 2005. — 33. N. 280. — P. 29551-8.
78. Fujita A., Takeuchi T., Jun H. and Hata F. Localization of Ca2+-activated K+ channel, SK3, in fibroblast-like cells forming gap junctions with smooth muscle cells in the mouse small intestine // J Pharmacol Sci. — 2003. — 1. N. 92. — P. 35-42.
79. Furness J. B., et al. Intermediate conductance potassium (IK) channels occur in human enteric neurons // Auton Neurosci. — 2004. N. 112. — P. 93-97.
80. Furrer S.A. M. M. S., Waldherr S.M. Spinocerebellar ataxia type 7 cerebellar disease requires the coordinated action of mutant ataxin-7 in neurons and glia, and displays non-cell-autonomous bergmann glia degeneration // J Neurosci. — 2011. —
45. N. 31. — P. 16269-78.
81. Gao L., et al. Chlorzoxazone or 1-EBIO increases Na(+) absorption across cystic fibrosis airway epithelial cells // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. — 2001. — 5. N. 281. — P. 1123-9.
82. Gao Z., et al. Cerebellar ataxia by enhanced Ca(V)2.1 currents is alleviated by Ca2+-dependent K+-channel activators in Cacna1a(S218L) mutant mice // J Neurosci. — 2012. — 44. N. 32. — P. 15533-46.
83. Gardos G. The function of calcium in the potassium permeability of human erythrocytes // Biochim Biophys Acta. — 1958. N. 30. — P. 653-654.
84. Gatchel J. R. and Zoghbi H. Y. Diseases of unstable repeat expansion: mechanisms and common principles // Nat Rev Genet. — 2005. — 10. N. 6. — P. 743-55.
85. Gibson C. L., et al. Glial loss of the metallo 0-laetamase domain containing protein, SWIP-10, induces age- and glutamate-signaling dependent, dopamine neuron degeneration // PLos Genet. — 2018. — 3. N. 14.
86. Gouge J., et al. Redox signaling by the RNA polymerase III TFIIB-related factor Brf2 // Cell. — 2015. — 6. N. 163. — P. 1375-87.
87. Grace A. A. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the ethiology of schizophrenia // Neuroscience. — 1991. — 1. N. 41. — P. 1-24.
88. Grigorian R. A., Grigorian V. Z. and Khorkov A. D. Deistvie malykh doz etanola na aktivnost kletok Purkinje mozzhechka krys // Doklady akademii nauk SSSR. — 1992. — 4. N. 325. — P. 865-868.
89. Group T. H. s. D. C. R. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes // Cell. — 1993. — 6. N. 72. — P. 971-83.
90. Hansen S. T., Meera P., Otis T. S. and Pulst S. M. Changes in Purkinje cell firing and gene expression precede behavioral pathology in a mouse model of SCA2 // Hum Mol Genet. — 2012. — 2. N. 22. — P. 271-283.
91. Hekman K. E. and Gomez C. M. The autosomal dominant spinocerebellar ataxias: emerging mechanistic themes suggest pervasive Purkinje cell vulnerability // J Neurol Neurosurg Psychiatry. — 2015. — 5. N. 86. — P. 554-61.
92. Hoxha E., Balbo I., Miniaci M. C. and Tempia F. Purkinje cell signaling deficits in animal models of ataxia // Frontiers in Synaptic Neuroscience. — 2018. — 6. N. 10. — P. 344-361.
93. Humbert S., et al. The IGF-1/Akt Pathway Is Neuroprotective in Huntington’s Disease and Involves Huntingtin Phosphorylation by Akt // Dev Cell. — 2002. — 831-837. N. 2.
94. Huynh D. P., Figueroa K., Hoang N. and Pulst S. M. Nuclear localization or inclusion body formation of ataxin-2 are not necessary for SCA2 pathogenesis in mouse or human // Nat Genet. — 2000. — 1. N. 26. — P. 44-50.
95. Huynh D. P., et al. Expansion of the polyQ repeat in ataxin-2 alters its Golgi localization, disrupts the Golgi complex and causes cell death // Hum Mol Genet. — 2003. — 13. N. 12. — P. 1485-96.
96. Imamura K., et al. Calcium dysregulation contributes to neurodegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons // Sci Rep. — 2016. — 34904. N. 6.
97. Ito M. Cerebellar long-term depression: characterization, signal transduction, and functional roles // Physiol Rev. — 2001. — 3. N. 81. — P. 1143-95.
98. Jana N. R., et al. Co-chaperone CHIP associates with expanded polyglutamine protein and promotes their degradation by proteasomes // J Biol Chem. — 2005. N. 280. — P. 11635-11640.
99. Jana N. R., Tanaka M., Wang G. and Nukina N. Polyglutamine length¬dependent interaction of Hsp40 and Hsp70 family chaperones with truncated N- terminal huntingtin: their role in suppression of aggregation and cellular toxicity // Hum Mol Genet. — 2000. — 13. N. 9. — P. 2009-18.
100. Janer A., et al. SUMOylation attenuates the aggregation propensity and cellular toxicity of the polyglutamine expanded ataxin-7 // Hum Mol Genet. — 2010. N. 19.
— P. 181-195.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.