СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1 Ингаляционная система доставки лекарственных препаратов 6
1.2 Твердые дисперсии лекарственных средств с полимерами 7
1.3 ПВП и его использование в доставке лекарственных препаратов 8
1.4 Применение метода распылительной сушки для получения
микрочастиц 9
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 12
2.1 Материалы
2.2 Приготовление физической смеси 12
2.3 Совмещенная термогравиметрия, дифференциальная сканирующая
калориметрия и масс-спектроскопия (ТГ/ДСК/МС) 12
2.4 Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) 13
2.5 Рентгеновская порошковая дифракция.
2.6 Предельная растворимость фенацетина 13
2.7 Исследование вязкостных характеристик растворов ПВП 14
2.8 Проведение распылительной сушки.
2.9 Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FTIR) анализ
твердых образцов 15
2.10 Морфологии микрочастиц 15
2.11 Содержание лекарственного препарата в микрочастицах 15
2.12 Кинетика высвобождения фенацетина из композитов 16
З.1 Результаты термоанализа исходных соединений и их физических смесей
3.2 PXRD исходных соединений и их физических смесей
3.3. Термодинамика растворения фенацетина 23
3.4 Исследование вязкости раствора ПВП 24
3.5 Физико-химические свойства твердой дисперсии фенацетина,
высушенной распылением 25
3.5.1 Содержание растворителя в микрочастицах 26
3.5.2 Дифференциальная сканирующая калориметрия 27
3.5.3 PXRD микрочастиц 28
3.5.4 FT1R спектроскопия микрочастиц 30
3.5.5 Форма и распределение микрочастиц по размерам 31
3.5.6 Содержание лекарственного препарата 34
3.6. Кинетика растворения лекарственного препарата 35
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 37
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 39
Ингаляционное введение является перспективной альтернативой инвазивным способам введения лекарственных препаратов. Для получения идеального лекарственного аэрозоля его частицы должны иметь диаметр в диапазоне от 1 до 3 мкм. Использование микросферических частиц твердых дисперсий позволяет обеспечить повышенную биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных препаратов за счет солюбилизации. В настоящей работе на основании данных, полученных с помощью методов ДСК, PXRD, вискозиметрии, оптимизированы параметры проведения распылительной сушки для получения микросферических частиц твердых дисперсий поливинилпирролидона К29-32 с модельным гидрофобным лекарственным препаратом - фенацетином. Диаметр полученных частиц находится в диапазоне 1-3 мкм. Установлено, что при массовом соотношении полимер: фенацетин 5:1 энергия Гиббса растворения смеси в воде становится отрицательной. Показано что оптимальным распределением по размеру для использования в ингаляционной доставке обладают микросферические частицы твердых дисперсий, полученные с применением распылительного колпачка с размером отверстий 7.0 мкм. Обнаружено, что время высвобождения фенацетина из полученных микросферических частиц твердых дисперсий значительно меньше, чем для лекарственного препарата. С помощью метода порошковой дифрактометрии показано, что фенацетин сохраняет аморфное состояние в микросферических частицах в течение 4 месяцев. В результате стратегическое применение процесса распылительной сушки может быть выгодным для фенацетина и других слаборастворимых лекарственных средств для улучшения их фармацевтических свойств.
На основании данных ДСК и PXRD было установлено, что оптимальное соотношение ПВП:РНЕ составляет 5:1 по массе. При этом соотношении не фиксируется кристаллическая фаза лекарственного препарата, температура стеклования полимера значительно превышает температуру проведения распылительной сушки и энергия Гиббса растворения фенацетина в воде имеет отрицательное значение. На основании данных по вязкости раствора поливинилпирролидона К29-32 в этаноле была оптимизирована его концентрация, которая составила 2.5% w/v.
Полученные с помощью распылительной сушки микросферические частицы твердых дисперсий поливинилпирролидона К29-32 с модельным гидрофобным лекарственным препаратом - фенацетином, были охарактеризованы набором физико-химических методов: СЭМ, ДСК, PXRD, FTIR. Установлено, что режим проведения распылительной сушки позволяет получать микрочастицы с относительно низким остаточным содержанием растворителя, в которых фенацетин находится в аморфном состоянии не менее 4 месяцев. Оптимальным распределением по размеру, для использования в ингаляционной доставке, обладают частицы, полученные с помощью распылительной головки с размером отверстий 7.0 мкм. Было обнаружено, что процентное содержание лекарственного препарата в микрочастицах является превосходным и приблизительно соответствует теоретическим значениям, что свидетельствует об отсутствии деградации лекарственного средства в процессе обработки.
Данные по кинетике растворения фенацетина показывают, что скорость высвобождения фенацетина из микросферических частиц твердых дисперсий позволяет использовать такие системы для ингаляционной доставки лекарственных препаратов с малым временем достижения максимальной концентрации.
Результаты проведенного исследования могут быть полезны при оптимизации проведения процесса распылительной сушки для получения микросферических частиц твердой дисперсии слаборастворимых лекарственных средств с возможностью ингаляционной доставки и повышенной биодоступностью.
