Комбинированное использование 2D корреляционных ЯМР методов и квантово-химических расчетов химических сдвигов ЯМР для анализа таутомерной структуры ксимедона и его протонированной формы в растворах
Ксимедон - лекарственный препарат пиримидинового ряда разработанный в ИОФХ им. А.Е. Арбузова и внедренный в клиническую практику в 1993 году. Он проявляет целый спектр фармакологических эффектов, таких как например, регенераторный, противовоспалительный, иммуностимулирующий и т.д. В принципе, это производное пиримидина, одного из основных структурных блоков, входящих в ДНК/РНК.
С момента открытия этого препарата ведутся интенсивные работы, в том числе направленные на установление механизма действия и основных факторов, определяющие такую активность. В то же время, следует отметить, что серьезных попыток выяснить механизм действия на молекулярном уровне сделано не было. В принципе, для этого нужно попытаться выявить механизм взаимодействия ксимедона с возможными биомишенями, проанализировать их структуру и динамику. Такая информация могла бы далее помочь в рациональном дизайне более эффективных аналогичных систем.
Для проведения такого исследования на первом этапе необходимо установление структуры искомых молекулярных систем в растворах, однозначное приписание всех линий в спектрах ЯМР, чтобы в дальнейшем эти спиновые метки могли бы быть использованы как индикаторы при анализе комплексов с биомишенью.
Однако, несмотря на заметную историю вопроса, такой работы на серьезном уровне проведено не было. Нет однозначного доказательства структуры таутомера, в которой ксимедон существует в растворе. Практически нет данных о структуре таутомера для его заряженных (протонированных) форм, хотя именно такие формы выглядят намного более эффективными с практической точки зрения. Таким образом, установление
таутомерной структуры ксимедона и его протонированой формы в растворах на сегодняшний день является актуальной задачей.
Целью данной работы является комбинированно используя 2D корреляционные ЯМР методы и квантово-химические расчеты химических сдвигов ЯМР установить таутомерную структуры ксимедона и его заряженных (протонированных) форм в растворах.
В рамках данной работы определены следующие наиболее важные задачи:
1. Оптимизировать ряд высокоэффективных 1D/2D ЯМР корреляционных экспериментов;
2. Освоить основы квантово-химических методов расчетов, в том числе ЯМР химических сдвигов;
3. Комплексно используя корреляционные методы ЯМР спектроскопии высокого разрешения и методы квантовой химии установить химическую и таутомерную структуру ксимедона, а также его протонированной формы.
1. Освоен и оптимизирован ряд высокоэффективных 1D/2D ЯМР корреляционных экспериментов;
2. Освоены основы квантово-химических методов расчета ХС ЯМР;
3. Комбинированно используя 2D корреляционные ЯМР методы и квантово-химические расчеты ХС ЯМР однозначно установлена химическая и таутомерная структура ксимедона и его протонированной формы в растворе.
Полученные результаты являются базисом для проведения следующего этапа исследования - структура и динамика комплекса ксимедона с моделью биомишени.
