ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 5
Структура полимеров 5
Классификация и особенности полимеров 5
Молекулярная и надмолекулярная структура полимеров 6
Типы связей в полимерах. Физические узлы, сшивки в полимерах 9
Механизм мицеллообразования и гелеобразования в растворах полимеров 10
Ядерная магнитная релаксация в полимерах 13
Ядерная магнитная релаксация 13
Температурная зависимость времен релаксации 17
Самодиффузия макромолекул в растворах полимеров 18
Понятие самодиффузии 18
Самодиффузия макромолекул в полимерных системах и растворах 19
ГЛАВА 2 МЕТОДЫ И ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ 21
Метод ядерного магнитного резонанса с импульсным градиентом магнитного поля 21
Основные принципы измерения времен поперечной релаксации – Т2 23
Основные принципы измерения коэффициентов самодиффузии методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля 24
Объект исследования 26
Методика приготовления образцов 31
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ 32
ЯМР спектроскопия 1H в исследовании растворов плюроника F-127 32
Исследование поперечной ЯМР релаксации в растворах плюроника F-127 34
Поведение СПН в 15%-ном растворе плюроника F-127 35
Поведение СПН в концентрированных растворах (21 и 28 %, wt) плюроника F-127 38
Температурные зависимости T2 раствора плюроника F-127 разных концентраций 40
Самодиффузия макромолекул в растворе плюроника F-127 43
Форма диффузионного затухания для макромолекул плюроника F-127 в растворе. Определение коэффициентов самодиффузии (КСД) 43
Исследование процессов молекулярного обмена при диффузии в растворах плюроника 48
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 50
Список использованной литературы 52
Стандартные системы доставки лекарственных веществ (ЛВ) к пораженным органам и тканям в виде таблеток, растворов для внутривенных инъекций, мазей и др. имеют ряд недостатков, наиболее серьезными из которых являются: повышенный расход ЛВ, вызванный тем, что ЛВ не достигает всех необходимых биологических мишеней; ненаправленное действие ЛВ; невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации ЛВ; недостаточная биосовместимость. Это мешает достижению терапевтического эффекта и может привести к нежелательным побочным явлениям в организме. В настоящее время известно, что системы с адресной доставкой ЛВ позволяют снизить дозу вводимого лекарства и добиться лучшего терапевтического эффекта в поврежденных клетках организма, не причиняя вреда здоровым клеткам. Именно к таким системам относят полимерные гели (гидрогели). Полимерные гели способны поглощать воду и различные биологические жидкости, благодаря такому уникальному свойству эти гели активно могут использоваться в качестве транспортных систем для адресной доставки лекарственных веществ к пораженным органам и тканям. Установлено, что в гель - состоянии эти системы образуют полимерные мицеллы, как транспортная форма, определяющие фармакокинетику.
В последнее время большой интерес у исследователей вызывают плюроники – синтетические блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Это связано с тем, что в определенных условиях растворы данных сополимеров образуют полимерный гель. Благодаря биосовместимости, низкой токсичности [1], амфифильности и хорошей совместимости с лекарственными препаратами эти полимеры получили широкое применение в фармацевтической промышленности. В этом качестве они внесены в ведущие мировые стандарты лекарственных препаратов (фармакопеи) [2]. Несмотря на то, что литература по фармакологическому использованию плюроников обширна и разнообразна [1], до сих пор практически отсутствуют данные о характеристиках молекулярной подвижности этих полимеров в процессах мицеллooбразования и гелеобразования.
Целью данной работы является исследование особенностей молекулярной подвижности и микроструктуры водных растворов плюроника F-127 в различных фазовых состояниях при варьировании температуры и концентрации раствора методом импульсного ЯМР 1Н.
Для достижения цели решались следующие задачи:
• определение времен ядерной магнитной релаксации (поперечной) макромолекул плюроника F-127 в области концентраций от 15 до 28% при температурах от 294 до 333К;
• определение коэффициентов самодиффузии (КСД) макромолекул плюроника F-127 при варьировании температуры и концентрации раствора.
1. Методом ЯМР установлена корреляция между поперечной ЯМР релаксацией и фазовой структурой водных растворов плюроника F-127 в зависимости от их концентрации и температуры.
2. Показано, что для 15%-го раствора плюроника F-127 в золь фазе, спад поперечной намагниченности обусловлен суммой вкладов от: 1) свободных унимеров, 2) хвостовых и 3) центральных частей молекул, входящих в мицеллы и образующих мицеллярную корону и ядро, соответственно.
3. Нагревание 15%-го раствора плюроника, находящегося в золь фазе, приводит к увеличению времен релаксации Т2i, что свидетельствует об увеличении молекулярной подвижности унимеров и мицелл. При этом доли (Pi) экспоненциальных компонент в спаде поперечной намагниченности с характерными временами Т2i остаются неизменными во всем исследуемом температурном диапазоне, что говорит о стабильности структурно-группового состава раствора плюроника в золь фазе.
4. Показано, что для 21% и 28%-ых растворов плюроника, находящихся в жесткой гель-фазе, характерна «твердотельная» компонента спада поперечной ЯМР намагниченности, имеющая гауссову форму с характерным для твердых тел малым временем поперечной релаксации. Это свидетельствует о низкой локальной подвижности участков молекул плюроника, наиболее вероятно, относящихся к узлам сетки геля.
5. Для молекул плюроника наблюдается распределение коэффициентов самодиффузии, которое, в зависимости от фазового состояния системы обусловлено неоднородностью плюроника по молекулярному составу, образованием мицеллярных ассоциатов, зацеплениями между ними и процессами молекулярного обмена.
6. В области температур и концентраций, соответствующих образованию геля, трансляционная подвижность молекул плюроника уменьшается вследствие включения молекул плюроника в сетку геля.
В заключение автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю к.ф.-м.н. ассистенту Халиуллиной А.В. за постоянный интерес к работе и ценные советы при ее выполнении. Автор благодарит профессора Филиппова А.В. и профессора Чернова В.М. за полезные дискуссии и ряд ценных советов при обсуждении и обработке экспериментальных данных. Автор выражает благодарность заведующему кафедрой физики молекулярных систем профессору В.Д. Скирде за предоставленную возможность работать на кафедре, старшему научному сотруднику Гнездилову О.И. за помощь в проведении ЯМР эксперимента.
