В настоящее время существует множество методов диагностики онкологических заболеваний: рентгенография, ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография. В частности, магнитнорезонансная томография (МРТ) позволяет получать высококачественные трехмерные изображения мягких тканей без проникновения инструментов в организм человека и не наносит лучевую нагрузку на организм [1]. Для улучшения качества изображений и уменьшения времени их получения используют контрастные вещества. Контрастные агенты для МРТ работают за счет уменьшения времен релаксации ядер в ткани-мишени. По уменьшению времени релаксации различают Т1 и Т2 контрастные агенты. В настоящее время в качестве контрастных агентов широко используются парамагнитные ионы металлов, которые обладают оптимальным улучшением изображений, но имеют высокую токсичность. Клинически используемые контрастные агенты в настоящее время основаны на хелатах гадолиния (Gd3+), используемые как ^-контрастные агенты, и суперпарамагнитный оксид железа (SRIO), используемый как Т2-контрастный агент. Несмотря на большое количество созданных препаратов, не решены проблемы специфичности в визуализации патологий, удешевлении технологий получения контрастных веществ и уменьшении токсичности на организм человека.
Возможность производства коллоидных растворов наночастиц фторидов редких земель, устойчивых в организме человека, открывает широкую область для биологических применений данных веществ. Способность наночастиц лантанидов накапливаться в некоторых специфических видах тканей является важной особенностью для их использования в качестве биозондов. Также неорганические наночастицы редких земель можно использовать в качестве альтернативы современным контрастным агентам из-за их превосходного контрастного усиления и возможности использования в высоких магнитных полях благодаря механизму Кюри. Однако наночастицы должны быть биосовместимыми, нетоксичными.
Несмотря на то, что в настоящее время среди контрастных агентов ведущую роль занимают металлосодержащие препараты, актуальной задачей остается создание новых эффективных контрастных агентов для высокополевой магнитно-резонансной томографии, которые обладают максимальной релаксивностью и минимальной токсичностью.
Целью настоящей работы является синтез и исследование продольной и поперечной магнитной релаксации протонов воды серии коллоидных растворов наноразмерных частиц трифторида диспрозия DyF3.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
• обзор литературы по контрастным агентам для МРТ, методикам роста, поверхностной модификации и методам оценки токсичности наноразмерных фторидов редких земель;
• синтез наноразмерного кристаллического порошка DyF3;
• контроль синтезированного образца с помощью рентгеноструктурного анализа и просвечивающей электронной микроскопии высокого разрешения;
• оценка токсичности наночастиц DyF3;
• определение продольной и поперечной магнитной релаксации водных коллоидных растворов наночастиц DyF3;
В данной работе:
1. Проведен обзор литературы по контрастным агентам для МРТ, по методам синтеза, поверхностной модификации и методам оценки токсичности наноразмерных фторидов редких земель. Одним из наиболее популярных методик роста наноразмерных фторидов редких земель является метод осаждения из коллоидного раствора. Данный метод позволяет получать наночастицы с узким распределением по размерам и не требует сложного оборудования.
2. Методом осаждения из коллоидного раствора с помощью простой хлоридной реакции впервые получены наночастицы DyF3 размером 5,2 нм.
3. Осуществлен контроль синтезированных образцов с помощью рентгеноструктурного анализа и просвечивающей электронной микроскопии.
4. Оценена токсичность наночастиц DyF3, для улучшения биосовместимости необходима пассивация полученных наночастиц.
5. Определена продольная и поперечная магнитная релаксация водных коллоидных растворов наночастиц DyF3. Выявлено, что поперечная релаксивность значительно превышает продольную. При увеличении магнитного поля поперечная релаксивность возрастает. В результате, можно сделать предположение, что наночастицы DyF3 могут использоваться в качестве Т2-контрастных агентов для высокополевой магнитно-резонансной томографии.
1. Lauffer, R. B. Paramagnetic metal complexes as water proton relaxation agents for NMR imaging: theory and design [Text] / R. B. Lauffer // Chem. Rev. - 1987. - V. 87. - P. 901-927.
2. Guerault, H. Microstructural modelling of nanostructured fluoride powders prepared by mechanical milling [Text] / H. Guerault, J-M. Greneche // J. Phys.: Condens. Matt. - 2000. - V. 12. - P. 4791-4798.
3. Королева, Т.С. Радиолюминесцентные свойства крупноразмерных, волоконных и наноразмерных кристаллов NaF-U [Текст] / Т.С. Королева, М.М. Кидибаев, Б.К. Джолдошови др. // Физика тв. тела. - 2005. - T.47. - C.1417.
4. Гусев, А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии [Текст] / А.И. Гусев. - 2-е изд., испр. - М.: ФИЗМАТЛИТ. - 2009. - 416 с. -ISBN 978-59221-0582-8.
5. Puin, W. Frequency dependent ionic conductivity in nanocrystalline CaF2 studied by impedance spectroscopy [Text] / W. Puin, P. Heitjans // Nanostruct. Matter. - 1995. - V. 6. - P.885-888.
6. Thangadurai, P. Raman studies in nanocrystalline lead (II) fluoride [Text] / P. Thangadurai, S. Ramasamy, R. Kesavamoorthy // J. Phys.: Condens. Matter. - 2005. - V. 17. - P. 863-874.
7. Елисеев, А.А. Функциональные наноматериалы [Текст] / А.А. Елисеев, А.В. Лукашин / Под ред. Ю. Д. Третьякова. - М.: ФИЗМАТЛИТ. - 2010. - 456 с.
8. Fujihara, S. Formation of LaF3 microcrystals in sol-gel silica [Text] /
S. Fujihara, C. Mochizuki, T. Kimura // J. Non-Cryst. Solids. - 1999. - V. 244. - P. 267-274.
9. Ling, Z. Rapid synthesis of single-crystalline TbF3 with novel nanostructure via ultrasound irradiation [Text] / Z. Ling, L. Yangjia, F. Xizhi et al. // Materials Research Bulletin. - 2011. - V. 46. - P. 252-257.
10. Wang, X. Rare-Earth-compound nanowires, nanotubes, and fullerene-like nanoparticles: synthesis, characterization, and properties [Text] / X. Wang,
L. Yadong // Chem. Eur. J. - 2003. - V. 9. - P. 5627-5635.
11. Ma, L. Microwave-assisted hydrothermal synthesis and characterizations of PrF3 hollow nanoparticles [Text] / L. Ma, W.-X. Chen, Y.-F. Zheng et al. // Materials Letters - 2007. - V. 61. - P. 2765-2768.
12. Абрагам, А. Ядерный магнетизм [Текст] / А. Абрагам / Пер. с анг. Под ред. Г. В. Скроцкого. - М.: Изд. иностр. лит. - 1963. - 551 с.
13. Сергеев, Н.М. Спектроскопия ЯМР (для химиков-органиков) [Текст] / М. Сергеев. — М.: Изд. Моск. ун-та. -1981. — 279 с.
14. Geraldes, C. Classification and basic properties of contrast agents for magnetic resonance imaging [Text] / C. Geraldes, S. Laurent // Contrast Media and Mol Imagigng. - 2009. - V. 4. - P. 1-23.
15. Arvella P. A closer look at amphetamine-induced reverse transport and trafficking of the dopamine and norepinephrine transporters [Text] / P. Arvella // Prog. Pharmacol. - 1979. V. 2. - P. 69-112.
16. Werner E. J. High-Relaxivity MRI Contrast Agents: Where Coordination Chemistry Meets Medical Imaging [Text] / E. J. Werner, A. Datta, C. J. Jocher et al. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2008. - V. 47. - P. 8568-8580.
17. Zheng, X. TbF3 nanoparticles as dual-mode contrast agents for ultrahigh field magnetic resonance imaging and X-ray computed tomography [Text] / X. Zheng, Y. Wang, L. Sun et al. // Nano Research. - 2016. - V. 9. - P. 1135-1147.
18. Evanics, F. Water-Soluble GdF3 and GdF3/LaF3 Nanoparticles - Physical Characterization and NMR Relaxation Properties [Text] / F. Evanics, P. R. Diamente, F. C. J. M. van Veggel // Chem. Mater. - 2006. - V. 18. - P. 24992505.
19. Gonzalez-Mancebo, D. HoF3 and DyF3 Nanoparticles as Contrast Agents for High-Field Magnetic Resonance Imaging [Text] / D. Gonzalez-Mancebo, A. I. Becerro, T. C. Rojas et al. // Part. Part. Syst. Charact. - 2017. - V. 34. - P. 1700116.
20. Shcherbakov, A. B. Cerium fluoride nanoparticles protect cells against oxidative stress [Text] / A. B. Shcherbakov, N. M. Zholobak, A. E. Baranchikov et al. // Materials Science and Engineering: C. - 2015. - V. 50. - P. 151-159.
21. Rocha, U. Neodymium-doped LaF3 nanoparticles for fluorescence bioimaging in the second biological window [Text] / U. Rocha, K. U. Kumar, C. Jacinto et al. // Small. - 2014. - V. 10. - P. 1141-1154.
22. Jalil, R. A. Biocompatibility of silica coated NaYF4 upconversion fluorescent nanocrystals [Text] / R. A. Jalil , Y. Zhang. // Biomaterials. - 2008. - V. 29. - P. 4122-4128.
23. Zhou, J.-C. Bioimaging and toxicity assessments of near-infrared upconversion luminescent NaYF4:Yb,Tm nanocrystals [Text] / J.-C. Zhou, Z.-L. Yang, W. Dong et al. // Biomaterials. - 2011. - V. 32. - P. 9059-9067.
24. Wang, F. Recent advances in the chemistry of lanthanide-doped upconversion nanocrystals [Text] / F. Wang, X. Liu // Chem. Soc. Rev. - 2009. - V. 38. - P. 976-989.
25. Chunxia, L. Rare earth fluoride nano-/microcrystals: synthesis, surface modification and application [Text] / L. Chunxia, J. Lin // J. Mater. Chem. - 2010. - V. 20. - P. 6831-6847.
26. Wang, Z. L. A Facile Synthesis and Photoluminescent Properties of Redispersible CeF3, CeF3:Tb3+, and CeF3:Tb3+/LaF3 (Core/Shell) Nanoparticles [Text] / Z. L. Wang, Z. W. Quan, P. Y. Jia et al. // Chem. Mater. - 2006. - V. 18. - P. 2030-2037.
27. Lezhnina, M. M. Efficient Luminescence from Rare-Earth Fluoride Nanoparticles with Optically Functional Shells [Text] / M. M. Lezhnina, T. Justel, H. Katker et al. // Adv. Funct. Mater. - 2006. - V. 16. - P. 935-942.
28. Wang, Y. F. Rare-Earth Nanoparticles with Enhanced Upconversion Emission and Suppressed Rare-Earth-Ion Leakage [Text] / Y. F. Wang, L. D. Sun, J. W. Xiao et al. // Chem.-Eur. J. - 2012. - V. 18. - P. 5558-5564.
29. Sivakumar, S. Silica-coated Ln -Doped LaF3 Nanoparticles as Robust Down- and Upconverting Biolabels [Text] / S. Sivakumar, P. R. Diamente, F. C. van Veggel // Chem.-Eur. J. - 2006. - V. 12. - P. 5878-5884.
30. Yu, X.-F. Highly Efficient Fluorescence of NdF3/SiO2 Core/Shell Nanoparticles and the Applications for in vivo NIR Detection [Text] / X.-F. Yu, L.-D. Chen, M. Li // Adv. Mater. - 2008. - V. 20. - P. 4118-4123.
31. Hu, H. Multimodal-Luminescence Core-Shell Nanocomposites for Targeted Imaging of Tumor Cells [Text] / H. Hu, L. Xiong, J. Zhou et al. // Chem.-Eur. J. - 2009. - V. 15. - P. 3577-3584.
32. Li, Z. Monodisperse Silica-Coated Polyvinylpyrrolidone/NaYF4 Nanocrystals with Multicolor Upconversion Fluorescence Emission [Text] / Z. Li, Y. Zhang // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 2006. - V. 45. - P. 7732-7735.
33. Zeng, S. PEG modified BaGdF5:Yb/Er nanoprobes for multi-modal upconversion fluorescent, in vivo X-ray computed tomography and biomagnetic imaging [Text] / S. Zeng, S. Zenga, M.-K. Tsang et al. // Biomaterials. - 2012. -
V. 33. - P. 9232-9238.
34. Yi, G. S. Synthesis of Hexagonal-Phase NaYF4:Yb,Er and NaYF4:Yb,Tm Nanocrystals with Efficient Up-Conversion Fluorescence [Text] / G. S. Yi, G. M. Chow // Adv. Funct. Mater. - 2006. - V. 16. - P. 2324-2329.