Введение. 5
I. Обзор литературы. 9
1. Стрептомицеты как объекты биотехнологии. 9
1.1 Общая характеристика стрептомицет. 9
1.2 Практически значимые биологически активные вещества, продуцируемые стрептомицетами.
1.2.1 Антибиотики. 10
1.2.2 Витамины, аминокислоты. 12
1.2.3 Липиды. 13
1.2.4 Авермектины и другие противопаразитарные вещества. 17
2. Биотехнологические процессы получения авермектинов и готовых лекарственных средств на их основе. 19
3. Авермектинсодержащие препараты и их противопаразитарная активность: 25
3.1 Препараты на основе ивермектина. 25
3.2 Препараты на основе авермектинов. 28
4. Влияние препаратов авермектинового ряда на иммунобиологический статус животных. 29
II. Собственные исследования. 36
1. Материалы и методы исследований. 36
2. Результаты исследований. 46
2.1 Культивирование продуцента авермектинов Streptomyces aver-
mitilis - 56 при получении биологически активных веществ. 46
2.2 Эффективность авермектинсодержащего препарата ниацид при
лечении смешанных гельминтозов свиней. 50
2.3 Влияние ниацида на показатели иммунобиологического статуса
свиней при лечении гельминтозов. 53
2.3.1 Биохимические показатели. 54
2.3.2 Результаты иммунологических исследований. 58
2.3.3 Гематологические показатели. 63
2.4 Изучение биологически активных свойств липидов биомассы
Streptomyces avermitilis-56 - продуцента авермектинов. 65
2.4.1 Выделение и очистка. 65
2.4.2 Определение фракционного состава. 68
2.4.3 Влияние липидов на процессы свободнорадикального окисления. 71
2.4.4 Действие липидов на иммунный статус лабораторных животных. 73
2.4.5 Анаболические свойства липидов биомассы S. avermitilis. 74
III. Обсуждение результатов исследований. 77
IV. Выводы. 86
V. Сведения о практическом использовании результатов исследований. 87
VI. Рекомендации по использованию научных выводов. 87
VII. Библиографический список. 89
VIII. Приложения. 105
Актуальность. Паразитозы сельскохозяйственных животных широко распространены во всем мире и вызывают тяжелые поражения различных органов и тканей, нанося тем самым значительный экономический ущерб, связанный со снижением продуктивности, ухудшением качества животноводческой продукции, а в отдельных случаях и гибелью животных. В связи с этим, одной из важных задач ветеринарной медицины и биотехнологии является создание и применение эффективных и безопасных лечебных средств широкого спектра антипаразитарного действия. Применяемые до недавнего времени методы борьбы с экто- и эндопаразитами животных, основанные на использовании химических препаратов, загрязняющих окружающую среду и являющихся зачастую высокотоксичными для животных, не всегда давали желаемый результат (Т. Г. Никулин, А. А. Шевцов, 1984; А. А. Антипов, 1993).
Новым этапом в борьбе с паразитозами животных явилось открытие авермектинов, продуцируемых микроорганизмом Streptomyces avermitilis и обладающих широким спектром противопаразитарной активности (W. С. Campbell, М. Н. Fisher, Е. G. Starley, 1983). На основе этих соединений в ряде зарубежных стран созданы препараты, содержащие в качестве действующего вещества (ДВ) ивермектин - комплекс гидрированных форм авермектинов Biaи Вщ (ивомек, баймек, цевамек и др.). Эти препараты нашли широкое применение в ветеринарной практике во многих странах мира, в том числе и России (И. А. Архипов, 1987; В. А. Апалькин, Н. М. Корешков, 1991; Ф. А. Волков, 1993; Р. Т. Сафиуллин, 1997).
Исследования по разработке отечественной технологии биосинтеза авер¬мектинов, начатые в НПО «Биотехнология» в конце 80-х годов, позволили создать первые образцы авермектинсодержащих препаратов аверсект-1 и ниацид (В. А. Мосин, В. А. Дриняев, М. Н. Мирзаев, 1992-1993; В. А. Дриняев, С. Н. Савченков, Т. С. Стерлина и др., 1995). В настоящее время в России известны и другие противопаразитарные средства, созданные на основе натуральных авермектинов - аверсект-2, ивертин, рустомектин (Т. С. Гульчинская, 2001). Перечисленные препараты зарегистрированы в РФ, достаточно широко апробированы в ветеринарной практике, но многие вопросы, связанные с воздействием их на иммунобиологический статус животных, технологией применения с учетом вида животных и др. требуют дальнейшего изучения и уточнения. Об этом свидетельствуют, например, данные (В. А. Дриняев, В. А. Мосин, Е. Б. Кругляк,
1998) о регулирующем действии авермектинов на деление клеток макроорганизмов.
Другой важной задачей является рациональное использование биомассы продуцента авермектинов, являющейся отходом производства. Возможным пу¬тем использования отработанной биомассы Streptomyces avermitilis при производстве авермектинов является получение на ее основе других биологически активных веществ.
Следует отметить, что научных разработок в этом направлении очень мало, хотя в ряде стран с развитой биотехнологической промышленностью проблема рационального использования биомассы микроорганизмов решена не полностью. Таким образом, при изучении возможности использования биологически активных веществ биомассы Streptomyces avermitilis, важно исследовать ее биохимический состав и метаболизм самого микроорганизма.
Многочисленные данные литературы указывают на возможность использования в ветеринарной практике ряда соединений (липиды, белки, полисахариды), синтезируемых микроорганизмами и обладающих биологически активными свойствами (А. И. Журавлев, 1975; В. Д. Кузнецов, Т. П. Ефимова и др., 1975; М. И. Рецкий, 1998 и др.).
Поэтому работы по использованию биомассы, а также побочных продуктов, образующихся при производстве авермектинов, в качестве сырья для получения биологически активных веществ являются актуальными, имеющими народно-хозяйственное и экологическое значение.
Цель и задачи исследований. Целью работы является изучение воздействия на иммунобиологический статус свиней противопаразитарного препарата ниацид, получаемого по технологической схеме, ориентированной на безотходное производство.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие за¬дачи:
• изучить биосинтез авермектинов и липидов микроорганизмом Strepto¬myces avermitilis-56 при культивировании глубинным способом;
• отработать технологию выделения, очистки и определения фракционного состава липидов биомассы продуцента авермектинов;
• определить лечебно-профилактическую эффективность ниацида, содержащего в качестве действующего вещества полный авермектиновый комплекс и абамектин;
• изучить влияние препарата на гематологические, биохимические и иммунологические показатели организма животных;
• оценить биологически активные свойства липидов биомассы Strepto¬myces avermitilis-56 на лабораторных животных и модельных системах.
Научная новизна работы. Впервые показано стимулирующее влияние противопаразитарного препарата ниацид на бактерицидную активность сыворотки крови свиней, а также отсутствие отрицательного воздействия его на факторы клеточного, гуморального иммунитета и основные биохимические показатели.
Впервые изучены фракционный состав и биологически активные свойства липидов биомассы продуцента авермектинов S. avermitilis-56. Показано, что петролейно-эфирная фракция обладает достаточно высокой антиокислительной активностью. Выявлена ростстимулирующая способность липидов S. avermitilis на микро- и макроорганизмы (Е. coli, белые мыши).
Предложена технологическая схема выделения и очистки липидной фракции биомассы Streptomyces avermitilis.
Практическая и теоретическая значимость.Получены экспериментальные данные для уточнения технологии применения противопаразитарного препарата ниацид при лечении гельминтозов свиней и составлены изменения к наставлению по его применению.
Результаты исследования состава и биологически активных свойств липидной фракции биомассы Streptomyces avermitilis могут быть использованы при разработке безотходной технологии получения авермектинов.
Апробация результатов работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 30-летию ВНИТИБП «Научные основы производства ветеринарных биологических препаратов», 2000 г. и на «Методической и научной конференции» Московской Государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии им. К. И. Скрябина, 2001г.
Публикация результатов исследований. Опубликованы 4 работы, в том числе 3 по теме диссертации.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Данные по эффективности препарата ниацид при лечении гельминтозов в условиях Подмосковья, Республики Беларусь, Омской области, а также воздействие его на биохимические, гематологические и иммунологические показатели животных.
2. Выделение, очистка и определение фракционного состава липидов био¬массы Streptomyces avermitilis-56.
3. Биологически активные свойства липидной фракции биомассы Streptomyces avermitilis-56.
л Объем и структура диссертации. Работа изложена на 110 страницах
машинописного текста. Содержит 13 таблиц и 18 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, сведений о практическом использовании результатов исследований, рекомендаций по использованию научных выводов, библиографического списка и приложения. Список литературы включает 177 источников, из них 131 отечественных и 46 иностранных авторов.
1. Аизина А. Ф. Хроматографическое изучение биологически активных фракций актиномицетов и грибов: Автореф. дис. канд. биол. наук. - Кишинев, 1974. - 23 с.
2. Акильжанов Р. Р. Эффективность ивомека при буностомозе и эймериозе овец//Инвазионные болезни сельскохозяйственных животных. -Иваново,1991. -С.6-8
3. Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве. Пер. с англ. - М.: Колос, 1981.-360 с.
4. Антипов А. А. Сравнительная эффективность некоторых антгельминтиков при метастронгилезе свиней//Материалы научн. конф. «Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ни¬ми». - М., 1993. - С.8
5. Апалькин В. А., Понамарев Н. М. Лечебная и экономическая эффективность ивомека в животноводстве Горного Алтая//Профилактика гельминтозов животных. - Новосибирск, 1991. - Вып.2. - С. 26-31
6. Апалькин В. А., Корешков Н. М. Эффективность Ивомека при гиподерматозе // Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином. - Новосибирск, 1991. - С. 15-16
7. Апалькин В. А., Пономарев Н. М. Эффективность Ивомека при паразитозах жвачных животных//Эпизоотология, диагностика, профилактика и меры борьбы с инфекционными болезнями животных. - Новосибирск, 1992. - С. 111-112
8. Апухтин Г. И., Царенко А. Ф., Петряков Ю. Н. О лечебной и профилактической эффективности кормогризинаУ/Ветеринария. - 1971. - №10. -С. 88
9. Артемов Б. Т., Ракова Т. Н., Ефанова Л. И. Использование адъювантов в системе специфической профилактики болезней молодняка свиней//Тез. докл. Всесоюз. конф. "Профилактика болезней молодняка в животноводческих комплексах”. - Воронеж, 1981. - С.90-91
10. Артемов Б. Т., Ракова Т. Н., Ефанова Л. И., Кузьмин А. В., Жмуров Н. Г., Ляпина Т. Е. Новые перспективы использования культуры Str. griseus в животноводстве//Тез. 7-го съезда Всесоюзн. микр. об-ва. - Алма-Ата, 1985. - С.8
11. Артемов Б. Т., Ракова Т. Н., Ковальчук Л. П., Ефанова Л. И., Бурцева С. А. Влияние микробных метаболитов Str. griseus 15 на иммунологическую реактивность свиней при комплексной вакцинации//Микробные препараты и их применение в сельском хозяйстве. - Кишинев, 1981. - С.30-39
12. Архипов И. А. Определение терапевтической эффективности антгельминтиков//Бюл. ВИГИС. - М., 1991. - Вып.55. - С. 3-6
13. Архипов И. А. Пролонгированное действие ивомека против микроонхоцерк крупного рогатого скота//Бюл. ВИГИС. - М., 1987. - Вып.47. - С. 5-8
14. Архипов И. А. Пути снижения экологического риска при применении антигельминтиков в ветеринарии//Тезисы докл. Объединенной сессии цен¬трального совета ВОГ и секции "Инвазионные болезни сельскохозяйственных животных" отделения ветеринарной медицины РАСХН. - М., 1992. - С. 3-4
15. Архипов И. А., Аксенова И. Н., Земелов В. А. Эффективность дуотина против эндо- и эктопаразитов крупного рогатого скота//Ветеринария. - 1995. -№2.-С. 38-39
16. Архипов И. А., Архипова Д. Р. Эффективность ивомека при гель- минтозах крупного рогатого скота//Бюл. ВИГИС. - М., 1990,- Вып.54. - С. 3-8
17. Асеев И. В., Широков А. Г. Аминокислотный состав кормогризина, витамицина и актиномицетов - продуцентов этих препаратов//Тез. докл. науч, конф, по применению микробных метаболитов в животноводстве. - Кишинев, 1963.-С.69-71
18. Асонов Н. Р. Микробиология. - 4-е изд. - М.: Колос, 2001. - 352с.
19. Ахрем Л. А.,Титов Ю. А. Стероиды и микроорганизмы. - М., 1970. - 526 с.
20. Баев А. А. Биотехнология. - М.: Наука, 1984. - 353с.
21. Багамаев В. М., Водянов А. А. Эффективность цидектина при псороптозах животных//Актуальные проблемы медицинской и ветеринарной паразитологии. - Витебск, 1993. - С. 103
22. Баджинян С. А. Роль липидов в процессах взаимодействия мембранных структур с эндогенными физиологически активными веществами: Ав¬тореф. дис. на соиск. учен. степ. докт. биол. наук. - М., 1985. - 40 с.
23. Бережная П. П., Степурин Г. Ф., Степурина 3. К. и др. Эффективность скармливания витамина В12 и кормогризина молодняку сви- ней//Использование микроорганизмов в народном хозяйстве. - Кишинев, 1965. - С.39-44
24. Бережная П. П., Степурин Г. Ф., Степурина 3. К. Эффективное применение кормового гризина при откорме свиней//Науч. тр./Кишиневский с.-х. ин-т.- 1964.-Т.35.-С.169-172
25. Биоантиокислители и регуляция окислительных процессов в клетке. - М.: Изд-во МГУ,1972. - 98 с.
26. Биоантиокислители. - М.: Наука, 1975. - 266 с.
27. Биоантиокислители. - М.: Наука, 1982. - 240 с.
28. Биосинтез и метаболизм липидов у микроорганизмов//Тез. докл. li¬ft Всесоюз. конф. - М.,1982. - 267 с.
29. Биохимические методы исследования в клинике/Под ред. А. А. Покровского. - М.: Медицина, 1969. - 652 с.
30. Богуславский В. М., Разумовский П. Н., Семанин Г. С. О биологической активности химических фракций из мицелия актиномице- тов//Использование микробных метаболитов в народном хозяйстве. - Кишинев, 1966. - С.39-40
31. Божко В. И., Шевченко А. К. О механизме действия кормогризина на организм поросят-сосунов//Использование микробных метаболитов в народном хозяйстве. - Кишинев, 1966. - С.51-52
32. Бородина Р. А. Некоторые физиолого-биохимические особенности актиномицетов и грибов при развитии на средах с углеводородами // Физиология микроорганизмов. - Ташкент, 1970. - С. 145-147
33. Бурлакова Е. Б. Исследование физико-химических свойств липидов при некоторых патологических состояниях: Автореф. дис. на соиск. учен. степ, докт. биол. наук. - М., 1969. - 44 с.
34. Бурлакова Е. Б., Архипова Г. В., Голощапов А. Н., Молочкина Е. М., Хохлов А. П. Мембранные липиды как переносчики информации//Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. - М., 1982.-С.74-83.
35. Бурцева С. А. Микробные биоантиоксиданты липидной природы: Автореф. канд. биол. наук - М., 1986. - 14 с.
36. Бурцева С. А., Ковальчук Л. П. Антиоксидантные свойства биологически активных липидов актиномицетов//Тез. Всес. совещ. "Биоантиоксидант". - Черноголовка, 1983. - С. 190
37. Бурцева С. А., Ракова Т. Н. Итоги и перспективы применении некоторых микробных препаратов в условиях специализированных хозяйств//Тез. докл. респуб. конф. "Задачи молодых ученых Молдавии по повышению эффек¬тивности науки в условиях специализации и концентрации сельского хозяйства." - Кишинев, 1978. - С.38-39
38. Василевская И. А. Актиномицеты - продуценты биологически активных веществ. - Киев, 1979. - 35 с.
39. Владимиров Ю. А., Арчаков А. М. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.
40. Волков Ф. А. , Апалькин В. А., Козаков В. С. Эффективность ивомека при паразитозах телят//Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином. - Новосибирск, 1991. - С. 8-14
41. Волков Ф. А., Апалькин В. А. Ивермектин в ветеринарии. - Новоси¬бирск, 1995. - 43с.
42. Волков Ф. А., Димов С. К., Апалькин В. А. Эффективность применения ивомека при паразитарных болезнях крупного рогатого скота//Ветеринария. - 1994. - №4. - С. 32-34
43. Волков Ф. А., Козаков В. С. Эффективность ивомека при диктиокаулезе телят//Эпизоотология, диагностика, профилактика и меры борьбы с инфекционными болезнями животных. - Новосибирск, 1992. - С. 90-94
44. Волков Ф. А., Тарасов В. В., Шевченко С. В., Апалькин В. А. Эффективность пурона при паразитозах телят//Профилактика паразитарных болезней животных ивермектином. - Новосибирск, 1991. - С. 22-26
45. Волков Ф.А. Экологическая безопасность применения ивомека в свиноводческих хозяйствах/ХВетеринария. - 1993,- №7. - С. 35-35
46. Волкова Г. Н. Эффективность универма при аскаридозе свиней//Ветеринария. - №9. - С. 38
47. Воробьев А. А., Васильев Н. Н. Адъюванты (неспецифические стимуляторы) иммуногенеза. - М.: Медицина, 1969. - 206 с.
48. Гаврилова О. А. Изучение эффективности кормогризина в птицеводстве//Антибиотики в животноводстве и ветеринарии. - М., 1963. - С.58-61
49. Гаврилова О.А. Гризин при откорме цыплят и утят//Птицеводство. -1962.-№12.-С.17-18
50. Гаврилова О. А. Повышение продуктивности животных при использовании отечественных препаратов микробиологического синтеза (кормог- ризин, витамицин, кормарин): Автореф. дис. на соиск. учен. степ. докт. с.-х. на¬ук. - Горки, 1971. - 35 с.
51. Гаджиев И. М. Влияние антгельминтиков ивермектина, албендазола и фенотиазина на эмбриогенез и генетические структуру животных: Автореферат кандидатской диссертации. - М., 1985. - 22 с.
52. Гаркавенко А. И., Ковальчук Л. П. Образование витамина В12 культурой Act. griseus 15//изв. АН МССР. Серия биол. и хим. наук. - 1962. - №7. - С.2-7
53. Гаркавенко А. И., Ковальчук Л. П., Духовная А. М. Образование витаминов группы В культурами Act. rimosus 118, Act. griseus 15 и Act. aure- overticillat. 1306//Тез. докл. науч. конф, по применению микробных метаболитов в животноводстве. - Кишинев, 1963. - С.69-71
54. Гладских Л. В. Динамика изменений активности некоторых ферментов в крови при острой печеночной недостаточности//Вопросы ветеринар¬ной биологии. -М., 1994. - С. 107-108
55. Головкина Л. П. Применение фармацина (аверсекта) против Psorop- tes ovisZ/Ветеринария. - 1996. - №7. - С. 38
56. Грибанов Г. А. Структура и биологическое значение фосфолипидов//Успехи современной биологии. - 1975. - Т.80. - Вып.3(6). - С. 382-398
57. Губский Ю. И. Регуляция перекисного окисления липидов в биологических мембранах/ТБиохимия животных и человека. - 1972. -№2. -С.72-85
58. Даугалиева Э. X., Абрамов В. Е. Эффективность ивомека при трихоцефалезе овец//Бюл. ВИГИС. - М., 1994. - Вып. 38. - С. 5-7
59. Даугалиева Э. X., Филиппов В. В. Иммунный статус и пути его коррекции при гельминтозах сельскохозяйственных животных. - М.: Агропром- издат, 1991.-С. 137-139
60. Донец А.Т. Изучение биосинтеза липидов у некоторых сопрофитных микробактерий: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. - Са-ратов, 1971. - 23 с.
61. Дриняев В. А., Стерлина Т. С. Авермектины: естественная изменчи¬вость штамма - продуцента Streptomyces avermitilis ВКМ Ас 1301//Биотехнология. - 1993. - №11-12. - С.21-25
62. Дриняев В. А., Стерлина Т. С., Березкина Н. Е. Авермектины: се¬лекция штамма - продуцента Streptomyces avermitilis ВКМ Ас 1301. Получение естественного мутанта//Биотехнология. - 1994. - №2. - С.16-18
63. Дриняев В. А., Стерлина Т. С. Авермектины: получение индуцированных мутантных штаммов Streptomyces avermitilis и их свойст- ва//Биотехнология. - 1994. - №4. - С.17-20
64. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. - М.: Высшая школа,1986. -437 с.
65. Емцев В. Т., Мишустин Е. Н. Микробиология. - 4-е изд. - М.: Ко¬лос, 1993. - 383с.
66. Ермольева 3. В. Экспериментальное изучение и клиническое применение лизоцима//Антибиотики. - М., 1963. - №1. - С.39-45
67. Ерхан Д. К. Эпизоотология стронгилоидоза крупного рогатого ско¬та в Молдавии и меры борьбыУХВозбудители и переносчики паразитов и меры борьбы с ними. - Алма-Ата, 1988. - С. 73
68. Жмуров Н. Г. Влияние адъювантов на содержание Т- и В- лимфоцитов в крови поросят при комплексной вакцинацииУУДиагностика и профилактика инфекционных болезней сельскохозяйственных животных. - Во¬ронеж, 1986. - С.27-32
69. Журавлев А. И. Биоантиокислители в животном организме УУ Биоантиокислители. - М., 1975. - С. 15-29
70. Журавлев А. И., Новиков В. Э. Методические указания к лабораторному практикуму по общей биофизике. Свободнорадикальное окисление липидов. - М., 1982. - Ч.З. - С.47-51
71. Залашко М. В. Биосинтез липидов дрожжами. - Минск, 1971. - 216 с.
72. Златоуст М. А. Влияние продуктов метаболизма Act. griseus 15 и Act. aurigineus 2377 на рост и развитие некоторых микроорганизмов: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. - Кишинев, 1970. - 23с.
73. Златоуст М. А., Разумовский П. Н., Чебан Е. Г. Стимулирующее действие микробных метаболитов на молочнокислые микроорганизмыУУИзв. АН МССР. Сер. биол. и хим. наук. - 1965. - №10. - С.36-48
74. Зотова В. С. Применение кормовых антибиотиков при выращивании кроликов//Химизация животноводства. - Минск, 1965. - С.99-102
75. Карпуть И. М. Иммунная реактивность свиней. - Минск: Ураджай, 1981.-142 с.
76. Клиническая лабораторная диагностика в ветеринарииУИ. П. Кондрахин, Н. В. Курилов и др.; - М.: Агропромиздат, 1985. - 286 с.
77. Ковальчук Л. П. Биологически активные вещества Act. griseus 15, Act. aureoverticillatus 1306, Act. aurigineus 2377: Автореф. дис. на соиск. учен, степ .канд. биол. наук. - Саратов, 1970. - 24 с.
78. Ковальчук Л. П., Бурцева С. А., Артемов Б. Т., Ракова Т. Н., Ефанова Л. И. Получение микробных метаболитов и использование их в качестве стимуляторов иммуногенеза//Тез. докл. Пятого Всесоюз. симпозиума по целе¬направленному изысканию физиологически активных веществ. - Рига, 1983. - С.105-106
79. Ковальчук Л. П., Гаркавенко А. И., Духовная А. М. Динамика накопления витаминов в Act. griseus 15 и Act. aurigineus 2377//Биологически актив¬ные вещества микроорганизмов. - Кишинев, 1970. - С.3-8
80. Ковальчук Л. П., Гаркавенко А. И., Духовная А. М. Сравнительное изучение биосинтеза витаминов группы В культурами Act. griseus 15, Act. aure- overticillatus 1306, Act. aurigineus 2377//Использование микроорганизмов в на¬родном хозяйстве. - Кишинев, 1968. - С.23-27
81. Ковальчук Л. П., Гаркавенко А. И., Духовная А. М., Савченко Л. Ф. Образование липидов некоторыми актиномицетами//Изв. АН МССР Сер. биол. и хим. наук. - 1968. - №5. - С.3-7
82. Ковальчук Л. П., Гаркавенко А. И., Савченко Л. Ф., Разумовский П. И. Состав суммарных липидов некоторых актиномицетов в зависимости от пи-тательной среды//Изв. АН МССР. Сер. биол. и хим. наук. - 1971. - №3. - С.43-48
83. Ковальчук Л. П., Донец А. Т., Бурцева С. А. Липиды актиномице¬тов. - Кишинев: Штиинца, 1979. - 103 с.
84. Козлов Ю. П. Свободнорадикальное окисление липидов в
биомембранах в норме и при патологии/ХБиоантиокислители. - М., 1975. - С.5- 14 85. Колб В. Г., Камышников В. С. Биохимические показатели и их интерпретация при заболеваниях печени//3дравоохранение Белоруссии. -1985. - №2. - С. 63-68
86. Колесников В. И., Вашкатов Г. А., Ремез В. И., Терехова Е. А. Эффективность ивомека при некоторых гельминтозах и арахноэнтомозах//Болезни овец в Ставропольском крае. - Ставрополь, 1991. - С. 133-141.
87. Колесников В. И., Оробец В. А. Эффективность аверсекта при гельминтозах овец//Материалы докл. научн. конф. "Легочные и желудочно¬кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ними". -М., 1993. - С. 39
88. Коронелли Т. В. Липиды микробактерий и родственных микроорганизмов. - М.: Изд-во МГУ, 1984. - 156 с.
89. Котельников Г. А. Диагностика гельминтозов животных. - М.: Ко¬лос, 1974. - 240 с.
90. Котельников Г. А. Гельминтологические исследования животных и окружающей среды: Справочник. - М.: Колос, 1983. - 208с.
91. Красильников Н. А. Лучистые грибки. Высшие формы. - М.: Наука, 1970.-535 с.
92. Красильников Н. А. Определитель бактерий и актиномицетов. - М.: Изд-во АН СССР, 1949. - 830 с.
93. Кузнецов А. Ф. Лизоцимная и бактерицидная активность сыворотки крови у свиней в промышленных комплексах//Науч. тр. / Ленинградский вет. ин-т. - 1975. - Вып. 45. - С.91-96
94. Липиды в организме животных и человека. - М.: Наука, 1974. -144 с.
95. Липицкий С. С. Производственное испытание ивомека//Вет. наука - производству. - Минск, 1990. - Вып. 28. - С. 136-138
96. Липиды: Структура, биосинтез, превращения и функция. - М.: Нау¬ка, 1987.-182 с.
97. Мамаев Н. X., Голин П. И., Омарова М. В. Ивомек при гиподерматозе//Ветеринария. - 1988. - № 12. - С. 44-45
98. Мирзаев М. Н., Девришов Д. А., Савченков С. Н. Эффективность и безвредность ниацида/ТВетеринария. - 1997. - №9. - С.26-27
99. Мирзаев М. Н., Савченков С. Н., Девришов Д. А., Воронин Е. С. Новый антипаразитарный препарат ниацид//Тез. докл. Всерос. науч. конф. - М.,1996.
100. Никулин Т. Г., Шевцов А. А. Осложнения у животных при противопаразитарных обработках. - М., 1984.
101. Новицкая Г. В. Методическое руководство по тонкослойной хроматографии фосфолипидов. - М.: Наука, 1972. - 63 с.
102. Определитель бактерий Берджи. В 2-х т. Т.2: Пер. с англ./Под ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П. Снита, Дж. Стейли, С. Уилльямса. - М.:Мир, 1997. - 368с.
103. Определитель актиномицетов. Роды Streptomyces, Streptoverticillium, Chainia/T. Ф. Гаузе, Т. П. Преображенская, М. А. Свешнико- ва и др. - М. Наука, 1983. - 248 с.
104. Павлов С. Д., Окунев А. М. Сравнительная оценка препаратов сис¬темного действия при гиподерматозе крупного рогатого скота//Сибирский вестник с.-х. науки. - 1990. - №6. - С. 66-69
105. Петрова И. С. Протеолитические ферменты актиномицетов. - М.Наука, 1976. - 60 с.
106. Пивняк И. Г. Микробиологический синтез антибиотиков и каротинов для использования в животноводстве: Автореф. дис. на соиск. учен. степ, докт. биол. наук. - Дубровицы, 1977. - 29 с.
107. Прасолов А. И., Ракова Т. Н., Ковальчук Л. П., Бурцева С.А. О механизме стимулирующего действия кормогризина на воспроизводительную систему животных//Диагностика и терапия незаразных болезней сельскохозяй¬ственных животных. - Воронеж, 1986. - С.94-101
108. Применение кормогризина в животноводстве. - М.: Межэкспорт, 1984.-35 с.
109. Разумовский П. Н., Атаманюк Д. И., Златоуст М. А., Якимова Г. И. Действие биологически активных веществ на микроорганизмы. - Кишинев: Штиинца, 1975. - 159 с.
110. Разумовский П. Н., Ковальчук Л. П. Упрощенный метод получения стероидных фракций из мицелия актиномицетов//Изв. АН МССР. Сер. биол. и хим. наук. - 1972. - №1. - С.80-82
111. Разумовский П. Н., Ковальчук Л. П., Бурцева С. А., Ядовина В. Н.
Биологическое действие липидных фракций актиномицетов//Прикладная мик-
ИЗ. Разумовский П. Н., Якимова Г. И. О стимулирующем действии микробных метаболитов и некоторых химически чистых веществ на Parame-cium caudatum//H3B. АН МССР. Сер. хим. и биол. наук. - 1965. - №10. - С.30-35
114. Ракова Т. Н. Экспериментальное обоснование и практический ас¬пект нового направления использования культур стрептомицетов в ветерина¬рии: Автореф. дис. докт. ветеринар, наук. - Воронеж, 1989. -46с.
115. Ракова Т. Н. Данные по вопросу применения петролейно-эфирной фракции из мицелия Act. griseus 15 в свиноводстве//Вопросы технологии, племенного дела и физиологии животных при промышленном ведении животно-водства в ЦЧЗ. -Воронеж, 1974. - С. 110-116
116. Ракова Т. Н. О механизме анаболического действия препарата ПЭ- ФАГ//Действие биологически активных веществ на макроорганизмы. - Кишинев, 1975. - С.40-50
117. Ракова Т. Н. Петролейно-эфирная фракция//Свиноводство. -1971. - №9. - С.32-33
118. Рославцева С. А. Новая группа инсектоакарицидов и нематоцидов//Агрохимия. - 1987. - №7.
119. Савченков С. Н., Мирзаев М. Н., Девришов Д. А. Некоторые особенности технологии получения авермектов//Биотехнология. - 1997. - №3. - С.35-38
120. Самуйленко А. Я., Рубан Е. А. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов. - М.: Россельхозакадемия, 2000. - Т.1. -375 с.
121. Сафиуллин Р. Т. Антгельминтная и экономическая эффективность ивомека при кишечных нематодозах свиней//Научно-технический бюл. СО
ВАСХНИЛ. - 1986.- Вып. 18-19. - С. 57-60
122. Сафиуллин Р. Т. Эффективность и экономичность ивомека при смешанных инвазиях свиней//Бюл. ВИГИС. - М., 1986. - Вып. 4-6. - С. 37-42
123. Сафиуллин Р. Т. Эффективность цидектина, ивомека и пиперазина при кишечных нематодозах свиней//Материалы докл. науч. конф. "Легочные и желудочно-кишечные нематодозы человека и животных и меры борьбы с ни¬ми".-М., 1993.-М. 76-77
124. Сивков Г. С., Яковлева В. В. Влияние ивомека и фармацина на показатели иммунного ответа у животных//Ветеринария. - 1998. -№5
125. Симецкий М. А., Удавлиев Д. И., Филиппов В. В., Митасов А. М., Таланов Г. А., Мосин В. А., Кругляк Е. Б., Дриняев В. А., Юркив В. А., Сравни-тельная характеристика эффективности ивомека и аверсекта/ХВетеринария. -
1994. -№1.- С. 40-42
126. Смирнов А. Г. Взаимоотношения различных видов гельминтов и их влияние на органы хозяина (на примере аскариды, власоглава и эзофагостомы свиньи) И Автореф. дис. канд. ветеринар, наук. - М., 1967. - 25 с.
127. Семенов С. М. Лабораторные среды для актиномицетов и грибов. Справочник. - М.: Агропромиздат, 1990. - 240с.
128. Уайт А., Хендлер Ф. Основы биохимии,- М.: Мир, 1981. - Т. 1.
129. Уша Б. В. Ветеринарная гепатология,- М.: Колос, 1979. - 263с.
130. Харкевич Д. А. Фармакология. - М.: Медицина, 1996. - 543 с.
131. Шеховцов В. С., Луценко Л. И., Мишарова Т. Е., Сумцова 3. Г. Эффективность ивомека при легочных и кишечных стронгилятозах овец//Бюл. ВИГИС. - М., 1988. - Вып. 49. - С. 59-62
132. Asquith R. L., Kivipeiko J., Harvey J. W. Comparative effects and safety of ivermectin in pregnant mares//J. Equ. Vet. Sci. - 1988. - V.8. - P.32-35
133. Asquith R. L., Kulwich R. Safety and therapeutic activity of ivermectin as an equine anthelmintic//J. Equ. Vet. Sci. - 1981. - N1. - P. 18-20
134. Asquith R. L., Lane T. J., Plue R. E. The bioavailability of ivermectin in horses when administered in a liquid formulation by nasogastric intubation versus in an oral paste//J. Equ. Vet. Sci. - 1987. - V.7. - P.28-30
135. Basn A. K., Ahmed M. J., Nawathe D. R., Srivastans G. C. Efficacy of ivomek pour-on gastrointestinal nematodae parasites of cattle//Bull. Anim. Health, and Prod. Aft. - 1992. - V 40,- P. 205-207
136. Basuade C. D. Clinical sings and biochemical change in calves caused by injection of ivermectin//Veter. Q. - 1989. - V.l 1. - N1. - P. 29-39
137. Bater A. K. Efficacy of oral milbemycin against naturally acguired heart¬worm infection in dogs//Abstr. 6 th Symp. Am. Heartworm Soc. - 1989. - P. 29.
138. Bennet D. G. Clinical pharmacology of ivermectin//J. Am. Veter. Med. Assu. - 1986. - V.189. - N1. - P.100-104
139. Bradley R. E. Dose titration and efficacy of milbemicin for prophylactis against Dirofilaris immitis infection in dogs//Abstr. 6 th Symp. Am. Heartworm Soc.- 1989.-P. 26
140. Brem J. J., Bulman G. M. An assay of biochemical parameters in cattle medicated at therapeutic level with ivermectin//Vet. Argent. - 1986. - V.3. - P.365- 373
141. Brokken E. S, Barth D., Foster A. G., Pulliam J. D, Wallace D. H. Iver¬mectin: new broad-spectrum antiparasitic agent for swine//In Proceedings of the MSD AGVET Symposium on Recent Developments in the Control of Animals Para¬sites, XVII World Veterinary Congress 1983. - Perth, Australia. - P.239-258
142. Button C., Barton R., Honey P., Rickford P. Avermectin toxicity in calves and in evaluation of picrotoxin as an antidote//Austral. Vet. J.- 1988. - V.65. - P.157-158
143. Cambell W. C., Blair L. S., Seward R.L. Ivermectin vs. heartworm: the present status. Proc. 1983 Heartworm Symp. Orlando, Fla. - P. 146-149
144. Campbell W. C. Ivermectin and abamectin. - New York, Berlin, Heidel¬berg, London, Paris, Tokyo, 1989. - 363 p.
145. Campbell W. C. Ivermectin, an antiparasitic agent // Med. Res. Rev. - 1993.-V.13.-N1.-P. 61-79
146. Campbell W. C. Ivermectin: An update // Parasitol. Today. - 1985. - V.
1.-N1.-P.10-16
147. Campbell W. C., Benz G. W. Ivermectin: a review of efficacy and safety H J. Pharm. & Ther. -1984. - V. 7. - P. 1-16
148. Campbell W. C., Fisher M. H, Starley E. G., Albers-Schonber G., Jacob T.A. Ivermectin: A potent new antiparasitic agent//Science. - 1983. - N221. - P. 923- 928
149. Chiu S. H. L., Lu Y. H. Metabolism and Tissue Residues. - NY, 1989. - Ivermectin: a review of efficacy and safety. - P. 131-143
150. Chiu S. H. L., Taub R., Sestokas E., Lu A. Y. H., Jacob T. A. Compative in vivo and in vitro metabolism of ivermectin in of steers, sheep, swine and rat // Drug Metab. Rev. - 1987. - №18. - P. 289-302
151. Corba J., Stoffa P., Andrasko H. Effect of the new anthelmintik ivomek (ivermectin, MSD) in sheep and Pigs // Veterinarstvi. - 1984. - N 34. - P. 113-114
152. Davis D. G., Inesi G., Gulik-Krzywicki T. Lipid moleculat motion and enzyme activity in sacroplastic reticulum membran. // Biochemistry. - 1976. V.15. - N6.-P. 1271-1276
153. De Channel G. C., Casey R., Dixon P. P., Besier R. B., Mitchell R. K. Effect of avermectin Bi and benzimidazole anthelmintict on worm egg ontput treated catlie // Austr. Vet. J. - 1988. - N 65. - P. 85-86
154. Fink D. W., Porras A. G. Pharmacocinetics of ivermectin in animals and humans. - NY, 1989. - Ivermectin: a review of efficacy and safety. - P. 113-130
155. Fink P. Parasitological and biochemical studies in catlle treated with ivo- mec-F // Wiener Tierartl. Mon. - 1989. - N 76 (5). - P. 167
156. Herd R. P., Kociba G. J. Effect of ivermectin on equine blood constitu¬ents // Equ. Vet. J. - 1985. - N 17. - P. 142 - 144
157. Jacob T. A., Buhs R. P., Carlin J. R., Chiu S. H. L., Miwa G. T., Rose¬gay A. The metabolism and tissue residue profiles of ivermectin. In Proceedings of the MSD AGVET Symposium on Resent Developments in the Control of Animals Parasites, XVII World Veterinary Congress, Perth, Australia. - 1983.
158. Lions E. T., Drudge J. H., Tolliver S. C. Controlled test of anthelmintic activity of a macrocyclic lactone (compound F28249-alpha) in lambs // Am. J. Vet. Res.- 1989.-V.50.-P. 975-977
159. Lo P-Ka, Fink D. W., Williams J.B., Biodinger J. Pharmacokinetic stud¬ies of ivermectin: effects of formulation // Vet. Res. Commun. - 1985. - N9. - P. 251- 268
160. Marriner S. E., McKinnon I., Bogan J. A. The pharmacokinetics of iv¬ermectin after oral and subcutaneous administration to sheep and horses // J. Vet. Pharm. Therap. - 1987. - N 10. - P. 175-179
161. McKellar Q. A, Midgley D. M., Galbraith E. A. Clinical and pharmacol¬ogical properties of ivermectin in rabbit and guinea pigs // Veter. Res. - 1992. - V.130. - N 4. - P. 71-73
162. McKenna P. B. Persistent anthelmintic activity of topically administered ivermectin in catlle. // New Zeiand Vet. J. - 1989. - N 47 (4). - P. 146-147
163. Miller T. W., Gullo V. P. Avermectins and related compounds // Nat. Prod. Isol. - 1989. - P. 347-376
164. Palmer E. The frequency of white spot lesions on the liver in slaughter pigs can be reduced with ivermectin // Svensk Vet. -1989. - N41(14).- P. 853 - 855
165. Pandey V. S. Effect of ivermectin on the ear mange mite, Psoroptes cu- niculi, of rabbit//Brit. Veter. J. - 1989. - V. 145. -N 1. - P. 54 - 56
166. Pulliam J. D., Preston J. M. Safety of ivermectin in target animals. - NY, 1989. - Ivermectin: a review of efficacy and safety. - P. 149 -161
167. Ramblas Angeles J. A. Effectiveness of ivermectin against abomasal nematodes in catlle // Vet. - 1986. - N 17 (2). - P. 138
168. Schnieder T., Wheeler S., Schillinger D. Experiences with ivermectin pour on against trichostrongyle and dictyocaulus infections in first-year grazing calves // 13-te Conf. World Assoc, for Advancement of Vet. Parasitol. - 1989. - P. 4- 7
169. Scott P. G., Burrows P. O., Hotson I. E., Cox J. L. Avermectin-Bi as an anti-parasitic agent for cattle // 11-th Conf. W. Ass. Adf. Vet. Paras. - 1985. - P. 83
170. Seaman J. T., Eagleson J. S., Carrigan M. J. Avermectin Bi toxicity in a
herd of Murray Grey cattle // Austral. Vet. J. - 1987. - V.64. - P. 284 - 285
171. Shiramizu K., Abu M., Haida D., Fukuda V. Anthelmintic effect of milbemycin D against Ancylostoma caninum and Toxocara canis ПJap. Vet. Bull. - 1988. -N58. -P. 873
172. Shoop W. L. Resistance to avermectin and milbemicins // Vet. Rec. -
1992. -N130. -P. 563
173. Tigin V., Toparian M., Coskun S. Anthelmintic efficacy of ivomec against gastrointestinal nematodes of naturally infected catlle // Vet. Pak. Dergisi. -
1987. -N 34 (l).-P. 119-125
174. Tohm P. Anthelmintic efficacy of milbemicini D against Toxocara cati and Ancylostoma tubaeforme in domestic cats // J. Vet. med. Sci. - 1991. - V. 53. - N
5. -P. 817-821
175. Wescott R. B., Parrell C. J., Gallina A. M., Poreyt W. J. Efficacy of aver¬mectin Bia for treatment of experimentally induced nematode infections in catlie // Am. J. Vet. Res. - 1980. - N 41. - P. 1326-1328
176. Witting L. A. Progress in the chemistry of fats and other lipids. - 1970. - V.9.-P.4
177. Zimmerman G. L., Hoberg E. P., Pankavich J. A. Efficacy of nemadectin against gastrointestinal nematodes in catlie // Proc. 34th Annu. Meet. Am.