ВВЕДЕНИЕ 6
1 Обзор литературы 8
1.1 Биоразрушаемые полимеры для медицинских применений 8
1.2 Требования, предъявляемые к биоматериалам для фармакологии 11
1.3 Биосовместимость и биодеградация полигидроксиалканоатов 13
1.4 Полигидроксиалканоаты - природные полиэфиры, их свойства 16
1.5 Применение полигидроксиалканоатов в фармакологии 24
1.6 Методы получения микро - и наночастиц 26
1.7 Применение микро- и наночастиц из ПГА 33
2 Материалы и методы 36
2.1 Объекты исследования 36
2.1.1 Вспомогательные вещества 36
2.2 Методы исследования 37
2.2.1 Методы снижения молекулярной массы поли-3-гидроксибутирата 37
2.2.2 Получение микрочастиц методом распылительного высушивания 39
2.2.3 Анализ свойств микрочастиц 40
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 42
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 43
Современный уровень науки располагает к широкому внедрению высокомолекулярных соединений, включая полиэфиры, синтезируемые живыми системами,в медицину и другие отрасли. Структурное разнообразие полимеров определяет широкие возможности для открытия новых перспективпри разработке новых медицинских технологий, в том числе вфармакологии и тканевой инженерии. Анализ литературы показывает, что наиболее перспективными полимерами в последнее десятилетие, наряду с полилактидами и полигликолидами, считаются полигидроксиалканоаты (ПГА) - полиэфиры алкановых кислот микробиологического происхождения. Полигидроксиалканоаты (ПГА) обладают хорошими биологическими свойствами, такими,как биосовместимость и биоразлагаемость, а также физико-химическими свойствами, подходящими для различных применений в биомедицине, в том числе для конструирования микро- и наноносителей лекарственных препаратов [1, 2].
Полигидроксиалканоаты (ПГА) представляют интерес в качествематери- алов для биомедицинских применений, так как являются не токсичными и биологически совместимыми.Интереск использованию ПГА растет в различных областях, как в тканевой инженерии, для исправления переломов, для имплантантов, так и в фармакологии - для контролируемых систем доставки лекарственных средств микро- и наноносителями, преимуществом таких систем является возможность длительного поддержания необходимого уровня лекар-ственного вещества в крови и тканях. ПГА могут быть химически модифициро-ваны, благодаря своим свойствам, существует возможность управлять характе-ристиками носителей ииспользовать их для адресной доставки [3, 4].
Для разных целей требуется полимер с определенными технологическими характеристиками, которые, в первую очередь, определяются качественным составом мономеров и молекулярной массой полимера, а умение влиять на её характеристики дает возможность модифицировать продукт с целью получения молекул - полимерных цепей различной длины. Это позволяет конструировать нано- и микрочастицы различного диаметра.
Актуальность: существует необходимость в разнообразных материалах и субстанциях для биомедицины, обладающих заданными свойствами, в том числе для фармацевтических препаратов нового поколения. Полигидроксиалканоаты обладают оптимальными физико-химическими свойствами, подходящими для применения в биомедицине, в том числе для конструирования микро - и наночастиц - носителей активных веществ. При этом подтверждено, что ПГА обладают такими свойствами, как биосовместимость и биоразрушаемость.Возможность модифицировать структуру и снижать молекулярную массу ПГА природного происхождения открывает более широкие возможности для получения микроносителей фармацевтических препаратов. На сегодня существует возможность использовать различные способы получения микрочастиц, уменьшать их средний диаметр и, в перспективе, управлять скоростью биодеградации.
Цель работы:Провести сравнительную оценку различных способов получения микрочастиц из низко- и высокомолекулярных фракций полигидроксиалканоатов микробиологического происхождения.
Исходя из заданной цели, были поставлены следующие задачи:
1. Отработать методы снижения молекулярной массы П3ГБ
микробиологического происхождения (обработка борогидридом натрия, гидроксидом натрия и термическая обработка)
2. Получить микрочастицы методом одноэтапного эмульгирования из П(3ГБ) с различной молекулярной массой
3. Получить микрочастицы методом распылительного высушивания из низкомолекулярного полимера
4. Охарактеризовать полученные микрочастицы по среднему диаметру, электрокинетическому потенциалу, морфологии
5. Оценить влияние различных методов получения микрочастиц на их характеристики
1. Шершнева, А.М. Конструирование наночастиц на основе
резорбируемых полимеров Биопластотан с применением метода распылительной сушки [Электронный ресурс] / А.М. Шершнева, Е.И. Шишацкая // Journal of Siberian Federal University. Biology 2 - Красноярск, 2014. - T. 2, № 7. - C. 195-208. Режим доступа:
http://www.elib.krasu.ru/bitstream/handle^aTa обращения: 10.12.2016).
2. Hazer, D. Burchu Poly(3-hydroxyalkanoate)s: Diversification and biomedical applications: A state of the art review [Электронный ресурс] / D. HazerBurcu et al. // Journal of Materials Science and Engineering: C. - 2013. - vol. 32, p. 637-647Режимдоступа:http://www.sciencedirect.com/science/^aTa обращения: 10.12.2016) .
3. Petriz,A. Reyes Novel Poly(3-hydroxybutyrate-g-vinyl alcohol)
Polyurethane Scaffold for Tissue Engineering [Электронный ресурс] /A. PetrizReyes et al. // A natureresearch journal. - 2016. - режимдоступа:
http://www.nature.com/articles/srep31140(дата обращения: 12.12.2016).
4. Bonartsev, A. P. Biosynthesis of poly(3-hydroxybutyrateco-3-hydroxy-4- methylvalerate) by Strain Azotobacter chroococcum 7B [Электронный ресурс] / A.P Bonartsev et al. // Journal of Acta Naturae. - 2016. - v.8, p. 77- 87.Режимдоступа:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5081702/^aTa обращения: 12.12.2016).
5. Горева, A.B. Характеристика полимерных наночастиц на основе резорбируемых полиэфиров окисалкановых кислот в качестве платформы для депонирования и доставки препаратов [Электронный ресурс] / А.В. Горева и др. // Высокомолекулярные соединения. - 2013. - Т. 54, № 2. - С. 224-236. Режим доступа:http://biotech.sfu-kras.ru/files/374_Goreva_rys.pdfO4aTa обращения:11.12.2016) .
6. Николаева, Е.Д. Биополимеры для клеточной и тканевой инженерии http://www.elib.krasu.ru/bitstream/han(gara обращения: 15.12.2016).
7. Волова, Т.Г. Современные биоматериалы: мировые тренды, место и роль нанобных полигидроксиалканоатов [Электронный ресурс] / Т.Г. Волова // Journal of Siberian Federal University. - Красноярск, 2014. - T. 2, № 7. - С. 103¬133. Режим доступа:http://elib.sfu-kras.ru/bitstream/han(gara обращения:12.12.2016) .
8. Кедик, С.А. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ
пролонгированного действия (обзор). Полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот [Электронный ресурс] / С.А. Кедик и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - Т. 3, № 2. - С. 18-32. Режим доступа: http://dissolutiontech.ru/assets/files/3_Kedik.pdf(gara обращения:
15.12.2016) .
9. Bogdan, C. Simionescu Natural and Synthetic Polymers for Designing Composite Materials / C. Simionescu Bogdan, Ivanov Daniela // Handbook of Bioceramics and Biocomposites. - 2015. - № 9. - P - 1-54. Режим доступа: http://link.springer.com/referencework(gara обращения: 10.12.2016).
10. Shi, RuiRecentAdvancesinSyntheticBioelastomers / RuiShietal. //
InternationalJournalofMolecularSciences. - 2009. - № 10. - P 4223-4256. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2790105/(gara обращения: 15.12.2016).
11. Тимченко, Т.В. Поли^Д-лактид-ко-гликолид: методы получения, свойства и использование для разработки лекарственных препаратов со средствами нано- и нанодоставки / Т.В. Тимченко и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 1-11. Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n/poli-d-l-laktid(gara обращения: 15.12.2016).
12. Felicity, Y. Han Bioerodable PLGA-Based Microparticles for Producing Sustained-Release Drug Formulations and Strategies for Improving Drug Loading / Y. Han Felicity et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2016. - Vol. 7, № 185. - P. 1-11. Режим доступа:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/(gara обращения:
15.12.2016) .
13. Gisha, E. Luckachan Biodegradable Polymers- A Review on Recent Trends and Emerging Perspectives / E. Luckachan Gisha, C. K. S. Pillai // Journal of Polymers and the Environment. - 2012. - Vol. 19, № 3. - P. 637-676. Режим доступа:http://link.springer.com/article/10.(дата обращения: 15.12.2016).
14. George, A.B. What does glycolysis make and why is it important? / A. B. George // Journal of Applied Physiology. — 2013. — Vol. 108. — № 6. — p. 1450-1451. —DOI:10.1152/japplphysiol.00308.2010
15. Vert, M. Degradable and bioresorbable polymers in surgery and in
pharmacology: beliefs and facts / M. Vert // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2009. - Vol. 20, № 2. - P. 437-446. Режим доступа:
http://link.springer.com/article/1(gara обращения: 15.12.2016).
16. Шишацкая, Е.И. идр. Исследование лекарственной эффективности
доксорубицина, депонированного в наночастицы из резорбируемого Биопластотана, на лабораторных животных с солидной формой карциномы Эрлиха [Электронный ресурс] / Е.И. Шишацкая идр. //Бюллетень
экспериментальной биологии и медицины.-2012.- T. 154, с. 741-745. Режим доступа:http://elibrary.ru/download/74129617.pdf(gara обращения: 15.12.2016).
17. Shrivastav, Anupama Advances in the Applications of Polyhydroxyalkanoate Nanoparticles for Novel Drug Delivery System [Электронный ресурс] / Anupama Shrivastav et al. // BioMed Research International. - 2013. - Vol. 2, P. 1-12. Режимдоступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti(gara обращения: 15.12.2016).
18. Pouton,C. W. Biosynthetic polyhydroxyalkanoates and their potential in drug delivery / Pouton C. W., Akhtar S. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1996. - Vol. 18, №. 2, p. 133-162.
19. Гончаров, Д.Б. Реология растворов полигидроксиалканоатов [Электронный ресурс] / Д.Б. Гончаров, А.Г. Суковатый // Journal of Siberian Federal University. - Красноярск, 2016. - T. 2, № 9. - С. 190-197. Режим доступа: http://elib.sfu-kras.ru/bitstream/handle(gara обращения: 13.12.2016).
20. Arias, S.et al. Poly-3-hydroxyalkanoate synthases from Pseudomonas putida U: substrate specificity and ultrastructural studies [Электронный ресурс] / S. Arias et al.// Microbial biotechnology. - 2008.- Vol.1,P 170-176. Режим доступа: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/(дата обращения: 13.12.2016).
21. Luef, K. P et al. Poly(hydroxy alkanoate)s in Medical Applications [Электронный ресурс] /K. P Luef et al. // Chem. Biochem. Eng. Q. -2015.- vol.29,
p. 287-297. Режим доступа:http://hrcak.srce.hr/141918^aTa обращения: 13.12.2016) .
22. Maestro, B. Polyhydroxyalkanoate-associated phasins as phylogenetically heterogeneous, multipurpose proteins / B. Maestro and Sans J.M. // Microbial biotechnology. - 2017.- DOI: 10.1111/1751-7915.12718.
23. Kalia, V.C. et al. Bioplastics / V.C. Kalia et al. // Microbial biotechnology. - 2000. - p.433-445.
24. Reddy, C.K. et al. Polyhydroxyalkanoates: an overview / C.K. Reddy
C. K. et al. // Bioresour Technology. - 2013. - p.137-146. doi: 10.1016/S0960- 8524(02)00212-2.
25. Singh, M. et al. Bacillus subtilis as potential producer for polyhydroxyalkanoates / M. Singh et al. // Microb Cell Fact. - 2009. P.17-33.doi: 10.1186/1475-2859-8-38.
26. Kumar, P. et al. Extending the limits of Bacillus for novel biotechnological applications. / P. Kumar et al. // Biotechnol Adv. - 2013. - vol.31
p.1543-1561. doi: 10.1016/j.biotechadv.2013.08.007.
27. Wang, Y. et al. Polyhydroxyalkanoates, challenges and opportunities. / Y.
Wang et al. // Curr Opin Biotechnol. - 2014. - p.59-65. doi:
10.1016/j.copbio.2014.06.001.
28. Singh, M. et al.Bacillus subtilis as potential producer for polyhydroxyalkanoates. /M. Singh et al. // Microb Cell Fact. - 2014.- Vol.2, № 5, p.8¬
38. doi:10.1186/1475-2859-8-38.
29. Zhao, W. Production and characterization of terpolyester poly (3- hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate-co-3- hydroxyhexanoate) by recombinant Aeromonas hydrophila 4AK4 harboring genes phaAB. /W. Zhao, G.Q. Chen // Process Biochem. -2007. -vol.42, p.1342-1347. doi:10. 1016/j.procbio.2007.07.006
30. Kumar, P. et al. Ecobiotechnological approach for exploiting the abilities of Bacillus to produce co-polymer of polyhydroxyalkanoate. / P. Kumar et al. // Indian J Microbiol. - 2014. - vol. 54, p.151-157. doi:10.1007/s12088-014-0457-9
31. Iwata, T. Strong fibers and films of microbial polyesters. / T. Iwata // Macromol Biosci. - 2007.- vol.5, p.689-701. doi:10.1002/mabi.200500066
32. Agus, B. et al. Molecular weight characterization of poly(R)-3- hydroxybutyrate synthesized by genetically engineered strains of Escherichia coli. /
B. Agus et al. //Polym Degrad Stab. - 2006. -vol.91, p.1138-1146. doi:10.1016/j.polymdegradstab
33. Билибин, А.Ю. Деструкция полимеров, ее роль в природе и современных медицинских технологиях. /А.Ю.
Билибин,И.М. Зорин //Успехихимии. - Санкт-Петербург, - 2013. - T.2, c.44-60.
34. Мышкина, В.Л. и др. Влияние условий культивирования на молекулярную массу поли-3-гидроксибутирата, синтезируемого Azotobacter chroococcum76 / В.Л. Мышкина и др. // Прикладная биохимия и нанобиология - 2008. - т. 44. № 5. с. 482-486.
35. Efentakis, M. Comporative evalution of various structures in polymer controlled drug delivery systems and thr effect of their morflolgy and characteristics on drug release / M. Efentakis, S. Politis // Eur Polym J. - 2006. - Vol.42. - P. 1183¬1195.
36. Frieberg, S. Polymer microparticles for controlled drug release / S. Frieberg, X.X. Zhu // Int J Pharm. - 2004. - Vol.19. - P. 282-287.
37. Braunecker, J. The effects of molecular weight and porosity on the deg-radation and drug release from polyglycolide / J. Braunecker, M. Baba, G.E. Milroy et al. // Int J Pharm. - 2004. - Vol. 282. - P. 19-34
38. Baran, E.T. et al., Poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) nanocap¬sules as enzyme carriers for cancer therapy: an in vitro study. /E.T. Baran et al. // J. Microencapsulation. -2002. - vol. 19, №. 3, p.363-376.
39. Шишацкая, Е.И. Биодеградация ИГА in vivo [Электронный ресурс] / Е.И. Шишацкая // Journal of Siberian Federal University. -Красноярск, 2016. - T.I, № 9. - С. 21-32. Режим доступа: http://krsk.elib.sfu-
kras.ru/bitstream/handle/231 (дата обращения: 15.12.2016).
40. Gangrade, N. Poly(hydroxybutyrate-hydroxyvalerate) microspheres con-taining progesterone: Preparation, morphology and release properties / N. Gangrade,
J. C. Price // J. Microencapsulation. - 1991. - Vol. 8, P. 185-202.
41. Masood, F. Encapsulation of Ellipticine in poly-(3-hydroxybutyrate-co- 3-hydroxyvalerate) based nanoparticles and its in vitro application / F. Masood, P. Chen, T. Yasin, et al. // Mater. Sci. Engineer. C. - 2013. - Vol. 33, P. 1054-1060.
42. Park, J. et al.Biodegradable polymers for microencapsulation of drugs. /
J. Park et al. //Molecules. - 2005. - Vol. 10, № 1, pp. 146-161.
43. Li, F.et al.Microparticles with polyethylene glycol./ F. Li et al. // J. Appl. Polym. Sci. -2009. - Vol. 114, № 2, P. 818.
44. Shishatskaya, E. I. Biocompatibility of polyhydroxybutyrate microsphe¬res: in vitro and in vivo evaluation [Электронныйресурс] / E. I. Shishatskaya et al. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2008. - Vol. 19, № 6, - P. 2493-2502. Режим доступа:http://link.springer.com/article/(gara обращения:
15.12.2016) .
45. Nguyen, S.et al.Thermal Degradation of Poly(3- hydroxyalkanoates):Preparation of Well-Defined Oligomers / S. Nguyen et al. //Biomacromolecules. - 2002. - vol. 3, p. 219-224.
46. Horowitz, D.M. Methods for separation and purification of biopolymers / D.M.Horowitz, Brennan E. M. // Microbial biotechnology. - 1999. - Vol. 1, №3. - P. 76-89.
47. Nair, S.R. et al. Analysis of IL-1 p release from cryopreserved pooled lymphocytes in response to lipopolysaccharide and lipoteichoic acid [Электронный-ресурс] / S.R. Nair et al. //Biomed Research International. - 2013. -Vol.11, №7. - P.187-198.Режимдоступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24024208 doi: 10.1155/2013/689642 (датаобращения 15.02.2018)
48. Rouxhet, L. et al. Interactions between a biodegradable polymer, poly(hydr0xybutyrate-hydroxyvalerate), proteins and macrophages/ L. Rouxhet et al. // Macromol. Symp. - 1998. - Vol. 130, p. 347-366
49. Shishatskaya, E.I. et al. Evaluation of antitumor activity of rubomycin deposited in absorbable polymeric BioMed Research International microparticles / E.I. Shishatskaya et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine.-2008.-Vol. 145, №. 3, p. 358-361.
50. Shishatskaya, E. I. et al. Biocompatibility and Resorption of Intravenous¬ly Administered Polymer Microparticles in Tissues of Internal Organs of Laboratory Animals / E. I. Shishatskaya et al. // Journal of Biomaterials Science. - 2011. - Vol. 22, p. 2185-2203.doi:10.1163/092050610X537138
51. Shishatskaya, E.I. et al.// J. Biomater. Sci., Polym. Ed. - 2006.- vol. 17, № 5. p. 481.
52. Shishatskaya, E.I. // Macromol. Symp. - 2008. -vol. 269, p. 65.
53. Sevastianov, V.I. et al. Production of purified polyhydroxyalkanoates (PHAs) for applications in contact with blood. / V.I. Sevastianov et al. // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 2003. - vol. 14, p. 1029-1042.
54. Nobes, G. A. R. et al. Polyhydroxyalkanoates: materials for delivery sys-tems / G. A. R. Nobes et al // Drug Delivery. -1998. - vol. 5, №. 3, p. 167-177.
55. Sri. S.J. et al. Microencapsulation: a review. / Sri. S.J. et al. // Int J Pharma Bio Science.- 2012.- Vol. 3, №1, P.509-531.
56. Orts, W. J. et al. Poly(hydroxyalkanoates): biorefinery polymers with a whole range of applications / W. J. Orts et al. // Canadian Journal of Chemistry. -2014. - vol. 86, №. 6, p. 628-640.
57. Gould, P. L. et al. Polymers for biodegradable medical devices. Hy- droxybutyrate-valerate copolymers as non-disintegrating matrices for controlledre- lease oral dosage forms / P. L. Gould et al. // International Journal of Pharmaceutics. -1997. - vol. 38, p. 231-237.
58. Beisl, S. et al. Lignin from Micro- to Nanosize: Production Methods [Электронныйресурс] / S. Beisl et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - vol. 18, №6, p.
1244-1281.Режимдоступа: http://www.mdpi.com/1422-
0067/18/6/1244/htmdoi: 10.3390/ijms18061244 (датаобращения 10.03.2018)
59. Xiaoting, Y. et al. Bioresponsive Materials for Drug Delivery Based on Carboxymethyl Chitosan/Poly(y-Glutamic Acid) Composite Microparticles [элек- тронныйресурс] /Y. Xiaoting et al. // Mar. Drugs.- 2017.-Vol. 15, №5, P.127-144. Peжимдocтyпa:http://www.mdpi.com/1660-3397/15/5/127(датаобращения 12.03.2018)
60. Fredenberg, S. et al. The mechanisms of drug release in poly(lactic-co- glycolic acid)-based drug delivery systems-a review [Электронныйресурс] / S. Fre-denberg et al. // Int. J. Pharm. - 2012. - Vol. 415, p. 34-52. Режим доступа: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.05.049(дата обращения 10.01.2018)
61. Mader, K. et al. Non-invasive in vivo characterization of release pro¬cesses in biodegradable polymers by low-frequency electron paramagnetic resonance spectroscopy [Электронныйресурс] / K. Mader et al. // Journal of Biomaterials.-
1996. - Vol. 17, p. 457-461. Режим доступа:https://doi.org/10.1016/0142-9612(96)89664-5 (дата обращения 15.02.2018)
62. Yu, Z. et al. Controlled drug release to the inner ear: Concepts, materials, mechanisms, and performance [Электроныйресурс]/ Z. Yu et al. // Nanoscale Res. Lett. - 2014. - Vol. 9, p. 327- 343. Режим доступа: https://doi.org/10.1186/1556- 276X-9-343(дата обращения 11.02.2018)
63. Chen, L. et al. Elaboration and characterization of soy/zein protein mi-crospheres for controlled nutraceutical delivery / L. Chen et al. // Biomacromole- cules.-2009.- Vol. 10, p. 3327-3334.
64. Chen, L. et al. In vitro study of the release properties of soy-zein protein microspheres with a dynamic artificial digestive system. / L. Chen et al //J Agric Food Chem.-2010.- Vol. 8, p.9861-9867.
65. Zhang, Y. et al. Design, fabrication and biomedical applications of zein-based nano/micro-carrier systems / Y. Zhang et al. //International Journal of Phar-maceutics.-2016.-Vol. 513, P. 191-210.
66. Yulu, W. et al. Polymer coating/encapsulation of nanoparticles using a supercritical anti-solvent process / W. Yulu, et al. //J Supercrit Fluids. - 2004.- Vol.28, p.85-99.
67. Fages, J. et al. Particle generation for pharmaceutical applications using supercritical fluid technology/ J. Fages et al. // Powder Technology. 2013.- Vol.11,
p.219-226.
68. Ginty, P. et al. Drug delivery goes supercritical / P. Ginty et al. // Mate¬rials Today. - 2013.- vol. 8, p. 42-48.
69. Ke, W. et al. Precipitation of a biodegradable polymer using compressed carbon dioxide as anti-solvent / W. Ke et. al. // J Supercrit Fluids. - 2013. - vol. 46, p. 211-216.
70. Thote, A. Formation of nanoparticles of a hydrophilic drug using super-critical carbon dioxide and microencapsulation for sustained release / A. Thote, R. Gupta // Nanomedicine. - 2008.- Vol.1, p.85-90.
71. Зернов, А.Л. и др. Наночастицы из низкомолекулярного поли-(3- гидроксибутирата) для пролонгированного высвобождения паклитаксела, полу-ченные методом пьезоэлектрического распылительного высушивания / А.Л. Зернов и др. // Российские нанотехнологии. - 2017. - Т. 12, №3, с. 84-90.
72. Nishikawa, M. et al. Inhibition of metastatic tumor growth by targeted delivery of antioxidant enzymes / M. Nishikawa et al. // J Contr Release. - 2005. - Vol.10, №3 p.101-108.
73. Gursel, I. et al. In vitro antibiotic release from poly(3-hydroxybutyrate- co-3-hydroxyvalerate) rods / I. Gursel et al. // Journal of Microencapsulation.-2015.- vol. 19, №. 2, p. 153-164.
74. Lemoine, D. Polymeric nanoparticles as the delivery system for inuenza virus glycoproteins / D. Lemoine, V. Preat // Journal of Controlled Release.-1998.- vol. 54, p.15-27.
75. Song, C. X. et al. Formulations and characterisation of biodegradable nanoparticles for intravascular local drug delivery / C. X. Song et al. // Journal of Controlled Release. -1997. - vol.43, p.197-212.
76. Gibaud, S.et al. Polyalkylcyanoacrylate nanoparticles as carriers for granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) / S. Gibaud et al. // Journal of Con-trolled Release. -1998.- vol.52, p.131-139.
77. Valko, M. et al. Metals, toxicity and oxidative stress / M. Valko et al. //Curr Med Chem. - 2015. - Vol. 12, №10, p. 1161-208.
78. Campos, E. et al. Designing polymeric microparticles for biomedical and industrial applications / E. Campos et al. // European Polymer Journal.- 2013.- Vol. 49, p. 2005-2021.
79. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органиче¬ских соединений / Р. Сильверстейн, Ф. Вебстер //БИНОМ, Лаборатория заня¬тий. 2011.- с. 560.
80. Зернов, А.Л. и др. Микрокапсулы из поли(3-гидроксибутирата) для пролонгированного высвобождения белка / А. Л. Зернов и др. //Современные технологии в медицине. - 2015.- Т. 7, №4, с. 50-57.doi: 10.17691/stm2015.7.4.06