Тема: Оптимизация технологического процесса производства лекарственного препарата Капецитабина

Актуальность и научная значимость настоящего исследования.
Перспективным направлением в фармацевтической промышленности является процесс создания лекарственных препаратов по аналогии с составом оригинального патентованного препарата. В данном случае препарат носит название дженерика или непатентованного лекарственного средства — это лекарство, созданное таким образом, чтобы оно было таким же, как уже продаваемое фирменное лекарство по лекарственной форме, безопасности, силе действия, способу введения, качеству, рабочим характеристикам и предполагаемому использованию. Сходства между ними помогают продемонстрировать биоэквивалентность, что означает, что дженерик работает так же и обеспечивает те же клинические преимущества, что и патентованное лекарство. Другими словами, вы можете принимать непатентованное лекарство в качестве равноценной замены его фирменному аналогу [21], [23], [27], [28], [32].
При регистрации лекарственных препаратов-дженериков проводится тщательная проверка, на предмет соответствия продукта стандартам для одобрения его производства и поступления на рынок. Важно отметить, что дженерик может иметь некоторые незначительные отличия от референтного препарата по составу вспомогательны веществ. В виду этого факта отличие по свойствам должно находиться на допустимом уровне. Эта разница является ожидаемой и клинически приемлемой, независимо от того, тестируется ли одна партия патентованного лекарственного препарата в сравнении с другой серией того же бренда или тестируется непатентованный препарат в сравнении с патентованным лекарственным средством [19], [20], [32].
Одним из эффективных препаратов при метастатическом течении рака молочной железы является капецитабин, представляющий собой производное фторпиримидина карбамата. Данное соединение проявляет свое противоопухолевое свойство при взаимодействии с ферментами печени и опухоли, превращаясь в 5-фторурацил. Впервые патент на данный препарат с торговым названием «Кселода», получен швейцарской компанией Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд в 1993 году [14]. Ежегодно регистрируют более 1 миллиона случаев выявления рака молочной железы по все миру. Ситуация ухудшается с тем фактом, что диагностировать данное заболевание на ранней стадии клинически практически невозможно. По данным на конец 2020 года, в живых остались около 8 миллионов женщин, которым за последние пять лет был поставлен диагноз рак молочной железы. Соответственно можно сделать вывод о том, что данный вид рака является самым распространенным онкологическим заболеванием в мире, и производство капецитабина является актуальным на данный момент.
Объект исследования: промышленное производство твердой готовой лекарственной формы капецитабина.
Предмет исследования: процесс производства твердой готовой лекарственной формы на действующей площадке ООО «Озон».
Цель: Обеспечение качества продукта путем оптимизации
технологических параметров процесса, в частности обеспечение однородности дозирования таблеток.
Гипотеза исследования состоит в том, что возможно провести оптимизацию процесса производства, если:
— изучить влияние состава смеси на ее технологические параметры;
— создать математическую модель процесса, с помощью которой возможно прогнозировать изменение качества смеси в зависимости от параметров процесса.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
— провести анализ стабильности действующего вещества и условий его деградации и влияния технологических параметров сырья на производство препарата;
- предложить оптимизацию процесса для производства капецитабина;
- провести серию экспериментов смешения капецитабина и лактозы и представить математическую модель, описывающую изменение коэффициента неоднородности в зависимости от изменения времени и скорости перемешивания субстанции капецитабина и лактозы моногидрата;
- рассчитать экономическую эффективность предложенной оптимизации процесса производства капецитабина.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы ученого Laszcz M., Hiriyanna S. G. и отчет компании TEVA в области исследования стабильности капецитабина, патенты CN104739800A, JP6673798B2, WO2013030602A1, работы Пчелинцева С. О., Badawy S., Garcia T. P по влиянию вспомогательных веществ на технологический процесс.
Базовыми для настоящего исследования явились также: работы по математическому моделированию процессов Кравцовой М.В., Дрейпера Н., Ушевой Н.В.
Методы исследования:
В исследовании применили практические и теоретические методы, с помощью которых систематизирована информация по теме исследования, определен путь оптимизации действующего технологического процесса производства и создана математическая модель в виде уравнения регрессии. Использовались методы математического анализа с применением статистической обработки, полученного уравнения.
Опытно-экспериментальная база исследования проводились на базе Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования заключается в:
Создание регрессионной модели, описывающей процесс
перемешивания смеси субстанции капецитабин и лактозы моногидрата. Теоретическая значимость исследования заключается в:
— анализ и систематизация информации по стабильности капецитабина, технологии производства и влиянию вспомогательных веществ на технологические характеристики смеси;
— создание регрессионной модели, с помощью, которой возможно прогнозирование протекание процесса перемешивания бинарной системы капецитабин-лактозы моногидрата.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизации процесса производства лекарственного препарата капецитабина за счет увеличения времени перемешивания для улучшения однородности бинарной смеси капецитабин-лактозы моногидрата, что улучшит качество таблеток по показателю «Однородность дозированных форм».
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались: результатами исследований.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе литературы по теме исследования, в проведении расчетов, в создании регрессионной модели и ее статистической обработке, формулировке выводов.
Апробация и внедрение результатов работы велись в течение всего исследования. Статья на основе работы принята к публикации в научнотехническом журнале «Вестник Воронежского государственного университета инженерных технологий» в разделе «Химическая технология».
На защиту выносятся:
— математическая модель процесса перемешивания бинарной смеси капецитабина и лактозы моногидрата;
— оптимизированные условия процесса перемешивания бинарной смеси капецитабина и лактозы моногидрата.
Структура магистерской диссертации. Работа состоит из введения, 2 разделов, заключения, содержит 5 рисунков, 17 таблиц, список использованной литературы (34 источника). Основной текст работы изложен на 75 страницах.
Купить

В исследовании систематизированы данные по свойствам и стабильности действующего вещества - капецитабина, с помощью анализа литературных источников. В результате обнаружили, что субстанция достаточно стабильна, но является гигроскопичной и возможно возникновение нежелательных реакций при наличии гидроксильных групп у вспомогательных веществ с сильно выраженными основными свойствами.
Проведен анализ зарегистрированных составов лекарственных препаратов капецитабина, в ходе которого увидели отличия в комбинации вспомогательных веществ.
Далее для работы над оптимизацией технологического процесса проведен анализ литературных источников, которые рассматривают влияние характеристик вспомогательных веществ на технологический процесс. В результате обращения к литературным источникам найдена работа, рассматривающая взаимосвязь состава, текучести смеси и времени перемешивания. На примере обоснования метода прямого прессования для таблеток S-амлодипина никотината авторы статьи привели зависимость однородности дозирования от состава и времени перемешивания. Данная работа является наиболее близкой моделью к нашему процессу. По полученным данным авторами можно сделать вывод о сильном влиянии лактозы на однородность смеси. Следует отметить прямую зависимость однородности смеси, содержащей лактозу, от времени перемешивания. При переносе данной взаимосвязи на существующий процесс, возможна его оптимизация с увеличением времени перемешивания субстанции и лактозы. Однако встал вопрос о целесообразности изменения скорости перемешивания или времени перемешивания.
Для сравнения технологий производства проведен патентный обзор технологий получения аналогов препарата «Капецитабин таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг». В результате которого проведено сравнение с действующей технологией на производственной площадке и сделан вывод о совпадении в целом процесса получения готовой твердой формы препарата капецитабина. Различия найдены в предлагаемых составах препарата и предлагаемой комбинации смешения вспомогательных веществ.
Для оптимизации действующего производственного процесса представили регрессионную модель процесса перемешивания смеси капецитабина и лактозы моногидрата. Данный этап сильно влияет на дальнейшее качество готового продукта по показателю однородности. В качестве выходного параметра использовали коэффициент неоднородности. Входными параметрами модели являлись: скорость перемешивания и время перемешивания. Для получения данной модели получены экспериментальные данные, на основе которых рассчитаны коэффициенты уравнения модели. В ходе расчета при проверке значимости коэффициентов уравнения оказалось, что коэффициент при переменной скорости вращения не является значимым.
Модель с полученным уравнением является математическим описанием зависимости коэффициента неоднородности, то есть качества смеси, от скорости и времени смешения. В случае статистической обработки показано, что большую долю влияния имеет время смешения. Соответственно, выдвинуто предложение по оптимизации процесса за счет увеличения времени перемешивания субстанции и лактозы с 90 с до 120 с.
Рассчитаны затраты на оптимизацию процесса производства на этапе смешения субстанции и лактозы моногидрата, в результате показали, что затраты не является большими и при снижении количества брака по показателю однородности показывают положительный экономический эффект, поскольку потери в обратном случае превысят в 104 раз затраты на увеличение времени перемешивания.
В результате работы показан способ оптимизации производства с помощью увеличения времени перемешивания, что должно увеличить качество смеси, а также качество готового продукта.
Купить