Тема: Оптимизация технологического процесса производства лекарственного препарата Бетагистина

Актуальность и научная значимость настоящего исследования.
В последние десятилетия в фармацевтической промышленности перспективным направлением является создание препаратов-дженериков. Дженерик — это фармацевтический препарат, который содержит то же химическое вещество, что и препарат, изначально защищенный химическими патентами. Непатентованные препараты разрешены к продаже после истечения срока действия патентов на оригинальные препараты. Поскольку активное химическое вещество одно и то же, считается, что медицинский профиль дженериков эквивалентен по эффективности. Препарат-дженерик имеет ту же активную фармацевтическую субстанцию, что и оригинал, но может отличаться по некоторым характеристикам, таким как производственный процесс, состав, вспомогательные вещества, цвет, вкус и упаковка [7, 20, 27].
Хотя они могут не ассоциироваться с конкретной компанией, непатентованные лекарства обычно попадают под действие государственного регулирования в странах, в которых они продаются. Они помечены названием производителя и общим непатентованным названием.
В 2014 году, согласно анализу, проведенному Ассоциацией производителей непатентованных препаратов, на непатентованные лекарства приходилось 88 процентов из 4,3 миллиарда покупок по всему миру [30], [31],[ 33].
Бетагистин, продаваемый под торговой маркой Serc, является лекарством от головокружения. Впервые он был зарегистрирован в Европе в 1970 году для лечения болезни Меньера. Были проведены исследования применения Бетагистина, которые показали уменьшение симптомов головокружения и, в меньшей степени, шума в ушах [7, 20, 27].
Пероральный бетагистин был одобрен для лечения болезни Меньера и вестибулярного головокружения более чем в 80 странах мира и, как сообщается, был назначен более чем 130 миллионам пациентов. Бетагистин также проходит клинические испытания для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
В настоящее время фармацевтическая промышленность уделяет большое внимание продуктам разложения лекарств, поскольку эти соединения могут представлять опасность для пациентов. Такие факторы, как кислород, тепло и свет, могут способствовать молекулярным изменениям в структуре лекарства. Эти факторы могут вызывать специфические реакции, такие как окисление и гидролиз, с образованием примесей. Присутствие даже небольших количеств нового соединения может повлиять на эффективность и безопасность фармацевтического продукта [1], [10], [11], [13].[14],[15], [23], [33], [7]. По данной причине контроль препаратов по показателям количества примесей играют большую роль в производстве качественного продукта.
Объект исследования: промышленное производство твердой готовой лекарственной формы бетагистина.
Предмет исследования: процесс производства твердой готовой лекарственной формы бетагистина на действующей площадке ООО «Озон».
Цель исследования: обеспечение стабилизации действующего
вещества препарата бетагистина.
Гипотеза исследования состоит в том, что возможно провести оптимизацию процесса производства, если:
— изучить влияние состава смеси на ее технологические параметры;
— изменить состав, увеличив при этом стабильность действующего вещества.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
— провести анализ стабильности действующего вещества в лекарственном препарате и условий его деградации;
- провести анализ влияния технологических параметров сырья на производство таблеток;
- предложить оптимизацию процесса для производства бетагистина;
- рассчитать экономическую эффективность предложенной оптимизации процесса производства бетагистина.
Теоретико-методологическую основу исследования составили научные работы ученого Laszcz M., Khedr A.и Mello M. B. в области исследования стабильности бетагистина, патенты RU2308941C1,
WO2015053620A1, работы Musellk J., Монинец И., Стрилец О. П. по влиянию вспомогательных веществ на технологический процесс.
Методы исследования:
В исследовании применили практические и теоретические методы, с помощью которых систематизирована информация по теме исследования, определен путь оптимизации действующего технологического процесса производства и произведен расчете материального баланса для каждой стадии производства.
Опытно-экспериментальная база исследования проводились на базе Тольяттинского государственного университета.
Научная новизна исследования заключается в:
- предложении нового состава для твердой лекарственной формы бетагистина, содержащего кислотный стабилизатор.
Теоретическая значимость исследования заключается в
- анализе и систематизации информации по стабильности бетагистина, технологии производства и влиянию вспомогательных веществ на технологические характеристики смеси.
Практическая значимость исследования заключается в предложении оптимизации процесса производства лекарственного препарата бетагистина за счет включения в состав аскорбиновой кислоты для увеличения стабильности действующего вещества, что улучшит качество таблеток по показателю «Примеси».
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечивались: результатами исследований.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в поиске и анализе литературы по теме исследования, в проведении расчетов, в расчете материального баланса, формулировке выводов.
Апробация и внедрение результатов работы велись в течение всего исследования. Его результаты приняты к публикации в научно-техническом журнале «Вестник Воронежского государственного университета инженерных технологий» в разделе «Химическая технология».
На защиту выносятся:
Обновленный состав твердой лекарственной формы бетагистина.
Структура магистерской диссертации. Работа состоит из введения, 2 разделов, заключения, содержит 10 рисунков, 19 таблиц, список использованной литературы (35 источников). Основной текст работы изложен на 73 страницах.

Купить

В ходе исследования проведен анализ стабильности бетагистина дигидрохлорида с помощью литературных источников. В литературе описаны основные примеси, которые могут возникать при деградации субстанции, а так же условия деградации соединения. В результате анализа данных исследований выявили, что препарат не стабилен в щелочной среде. На данный момент на производстве не контролируется рН растворов, в результате сделан вывод о необходимости поддержания кислотной среды для увеличения стабильности препарата во время производства и в течение его срока годности.
Далее проведено сравнение зарегистрированных составов аналогов бетагистина, в ходе которого выявлено отличие от состава препарата ООО «Озон» в наличии лимонной кислоты или отсутствии лактозы.
В ходе анализа влияния вспомогательных веществ показана сильная зависимость технологических характеристик смеси и качества получаемой продукции.
В патентном обзоре приведены технологические процессы производства таблеток бетагистина и проведено сравнение с действующим процессом на площадке ООО «Озон». При сравнении выявлено отличие в использовании в аналогах кислотного стабилизатора и другой температуры сушки гранулята. В результате сделан вывод о том, что для оптимизации процесса необходимо изменить состав для обеспечения стабильности препарата.
По итогу первого раздела представили вариант оптимизации технологического процесса с целью улучшения динамики по показателю примеси в новых сериях твердой готовой форме и на протяжении срока хранения. Для оптимизации процесса предложено изменение состава с введением в него кислотного стабилизатора, который теоретически уменьшит степень деградации препарата во время производства и во время его срока годности. В следствие этого предложено изменение параметров, а именно увеличение нормы влажности на третьем этапе сушки гранулята.
Для оптимизации предложены два изменения:
- введение аскорбиновой кислоты в этап приготовления
гранулирующего раствора «А»;
- изменение нормы влажности гранулята на третьем этапе гранулирования: с 1,0-2,0 % увеличить до 5,0 % остаточной влажности.
В результате предлагаемой оптимизации ожидаются:
- увеличение себестоимости продукции в виду добавления вспомогательного вещества и необходимости проведения регистрации препарата заново;
- уменьшение энергетических затрат на высушивание гранулята на третьем этапе;
- уменьшение количества бракованной продукции за счет снижения содержания примесей в виду наличия кислотного стабилизатора.
Во второй части работы представлена принципиальная технологическая схема действующего процесса производства препарата бетагистина, на которой видно основные стадии производства. При этом оптимизация процесса касается двух этапов: начального - происходит добавление аскорбиновой кислоты в раствор с субстанцией, и этапа гранулирования, в котором при стабилизации действующего вещества не требуется поддержания низкой нормы влажности и порог может быть увеличен до 5,0 %. В результате приведен расчет материального баланса для каждого этапа производства таблеток и проведен анализ экономической эффективности решения. Поскольку при изменении состава необходим новая регистрация препарата для получения регистрационного удостоверения, то оптимизация будет являться достаточно затратным процессом. Но при использовании кислотного стабилизатора увеличивается качество конечного продукта по показателю «Примеси» при выпуске продукции и при ее хранении, что снижает потери производства при браке серий препарата.

Купить