Тема: Синтез новых производных талидомида

Медицинская химия богата обилием подходов, направленных на разработку биологически активных соединений, обладающих высокой эффективностью по отношению к определенным биомишеням, которыми как правило, выступают белки.
В настоящее время существует два основных таргетных метода противораковой терапии, это использование антител и низкомолекулярных ингибиторов. Первый метод - конъюгат антитело-лекарство привел к изменению парадигмы лечения рака. Такой фармакологический состав позволяет разработать систему, которая позволит высокоэффективно поражать раковые клетки ультратоксичной химиотерапией с меньшей токсичностью для организма [1]. В то же время, этот подход имеет и свои недостатки, так как поглощение цитотоксического препарата нормальными тканями все же сохраняется. В силу того, что антитела имеют довольно высокую молекулярную массу и низкую проницаемость, они оказываются нацелены прежде всего на белки, ассоциированные с мембраной, что вызывает ограничения в их применении [2].
Во втором методе применяют низкомолекулярные ингибиторы, действие которых обусловлено связыванием с ортостерическим сайтом белка-мишени, что и влечет изменения в биологической активности [3]. Серьезнейшим недостатком использования такой терапии является резистентность, развивающаяся при длительном приеме препаратов [4]. В дополнение к имеющимся недостаткам также нужно заметить, что идентифицированы белки, не имеющие целевых активных сайтов. Следовательно - это мишени, которые просто не поддаются лечению существующими препаратами. Для преодоления всех этих препятствий были разработаны новые эффективные стратегии, которые представляют собой физическое уничтожение мишени. Наиболее известны системы E3 убиквитин-протеасомной деградации, опосредуемой протеолизом. К ним относится стратегия химерных молекул PROTAC (Proteplysis targeting chimera) и другие известные разновидности химер: AUTAC (Autophagy targeting chimera), ENDTAC (Endosome targeting chimera), LYTAC (Lisosome targeting chimera), а также концепция молекулярных клеев [5].
Естественно, становится очевидным, что изучение убиквитин- протеасомных подходов и, в частности, именно применение молекулярных клеев, является принципиально новой и беспроигрышной стратегией в разработке современных высокоэффективных лекарственных препаратов, чем и подчеркивается актуальность данной работы.
Цель работы: Синтез новых производных талидомида в рамках разработки библиотеки потенциальных ковалентных рекрутеров Е3-лигазы RNF126 и оценка их биологической активности в системе деградации CRBN- RNF126.
Задачи:
1. Синтезировать библиотеку потенциальных деградеров системы CRBN-RNF126 и соответствующие соединения отрицательного контроля.
2. Провести ковалентный докинг целевых соединений в структуру RNF126 и оценить способ связывания в активном сайте CRBN.
3. Провести in vitro исследования полученных соединений.
Купить

По итогам проведения данной исследовательско-синтетической работы можно сделать следующие выводы:
- получена библиотека потенциальных деградеров для убиквитин- протеасомной системы CRBN-RNF126, основанных на ковалентном рекрутировании Е3-лигазы RNF126, а также соответствующие соединения отрицательного контроля;
- проведен ковалентный докинг полученных соединений, в результате чего был определен способ связывания молекул на поверхности RNF126, а также выявлено лучшее по скорингу соединение - 116 (RSF-217). Также с помощью молекулярного докинга была выполнена стыковка всех полученных производных в активном сайте CRBN, в результате чего было установлено, что все целевые соединения, в том числе и молекулы отрицательного контроля, сохраняют ключевые взаимодействия (His380, Trp382);
- проведены биологические испытания исследуемых молекул на клетках HEK293, а именно, первичный анализ истощения CRBN на примере соединения 114 (RSF-213). В результате чего уровень CRBN снижался при конкурентном инкубировании с dBET6 (121). Тестирование деградеров на цитотоксичность показало, что все соединения вызывают угнетение клеток, связанное с деградацией RNF126.

Купить