Уникальным свойством живой материи является способность воспроизводить саму себя, используя сырье из окружающей среды. И единственным способом самовоспроизводства белков является трансляция генетического кода на рибосомах. Детальное понимание этого процесса позволит человеческой цивилизации сделать огромный скачок в своем эволюционном развитии. К примеру, станет возможным создание принципиально новых антибиотиков, а также лечение болезней, связанных с нарушениями воспроизводства белка.
Одной из функциональных частей рибосомы является рибосомный тоннель. Этот объект является интересным для изучения в силу того, что именно в нем происходит первоначальное сворачивание полипептидной цепи в а-спирали, а также того, что он является мишенью для многих антибиотиков [1]. Известно, что при непосредственном взаимодействии синтезируемого пептида со стенками тоннеля происходит регуляция трансляции [2], механизм которой может быть связан с функционированием рибосомы как аллостерической молекулярной машины [3], изменение работы которой может происходить благодаря многим факторам.
Одним из способов регуляции трансляции является остановка трансляции, обусловленная связыванием так называемых стоп-пептидов в рибосомном тоннеле. Одним из них является стоп-пептид SecM, обратимо останавливающий биосинтез самого себя в процессе регуляции биосинтеза белка SecA, компонента эубактериального транслокона. Механизм действия SecM исследовался как биохимическими, так и структурными методами: была предпринята попытка получить конформацию стоп-пептида SecM, связавшегося в тоннеле во время остановки трансляции, методами криоэлектронной микроскопии [4]. Однако карта электронной плотности, полученная в рассматриваемой работе, имеет недостаточно высокое качество: она действительно указывает на присутствие SecM в рибосомном тоннеле, но едва ли позволяет точно описать конформацию его пептидного остова и боковых цепей его аминокислотных остатков. Конформация же SecM, предложенная на основе этой электронной плотности, содержит целых две цис-пептидных связи в его C-концевом гексапептиде, что едва ли возможно для любого вновь синтезируемого пептида. Обсуждаемая структура является единственным на данный момент структурным исследованием конформации связанного SecM, и содержащиеся в ней явные противоречия общепринятым о физике белков и пептидов представлениям побудили нас самостоятельно исследовать вопрос о конформации SecM в рибосомном тоннеле.
В данной работе рассматривается взаимодействие стоп-пептида SecM со стенками рибосомного тоннеля и предлагается объяснение критической роли некоторых аминокислотных остатков SecM в его способности обратимо останавливать трансляцию.
Анализируя литературные данные, мы выявили существенную ошибку в определении конформации стоп-пептида SecM, связавшегося в рибосомном тоннеле, в работе [4].
В настоящей работе методами молекулярного моделирования нами были изучены взаимодействия стоп-пептида SecM с рибосомным тоннелем рибосомы E. coli.
Опираясь на кластерный анализ, расчеты энергий нековалентных взаимодействий и анализ водородных связей и стэкинг-взаимодействий, мы смоделировали конформацию стоп-пептида SecM, связавшегося в рибосомном тоннеле.
Предлагаемая нами структура характеризуется стабильными и комплементарными взаимодействиями критически важных для активности SecM аминокислотных остатков со стенками рибосомного тоннеля, что позволяет объяснить известные результаты молекулярно-биологических исследований.
