РЕФЕРАТ 2
Оглавление 6
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1 Рибосома 9
1.1.1 История рибосом 9
1.1.2 Строение и функции рибосом 10
1.1.3 Синтез белка 12
1.1.4 Рибосомный туннель 14
1.1.5 Ингибиторы 16
1.2 Метод молекулярной динамики 19
1.2.1 Основные принципы 19
2.2.2 Численное интегрирование уравнений движения 24
2.2.3 Расчёт физических параметров моделируемой системы 26
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 29
3.1 Условия моделирования 29
3.2 Моделируемая система 29
4 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 31
4.1 Сравнение взаимодействия конъюгатов и десмикозина с рибосомой 31
4.2 Сравнение взаимодействия конъюгатов и онкоцина с рибосомой 33
4.3 Сравнение 35
5 ВЫВОДЫ 37
ABSTRACT 38
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 39
АИФ-здоровье как-то подсчитало, что за год человек, который, в основном, сидит дома болеет 5-6 раз в год, а люди, ведущие активный образ жизни, могут болеть около 10 раз за год. Возбудителями болезни могут быть вирусы или бактерии. И, если наиболее эффективным средством борьбы с большинством вирусов человека остается вакцинопрофилактика и сыворотки, то для борьбы с болезнетворными бактериями человечество располагает эффективным оружием - - антибиотиками.
Существует большое количество антибиотиков, различной структуры и направленности их действия. Например, тилозин, десмикозин и макроцин проникают через мембрану в клетку с помощью пассивного транспорта. Мишенью примерно половины всех антибиотиков является рибосома. Она является чрезвычайно выгодной мишенью антибиотиков, поскольку, во-первых, реализует чрезвычайно важную клеточную функцию, и во-вторых, крайне консервативна, чтобы приобретать полную резистентность за счёт множественных мутаций и существенных изменений сайтов связывания [1]. Связываясь с различными функциональными центрами рибосомы или фиксируя определённую конформацию, в которой рибосома не может связываться с другими лигандами, рибосомные антибиотики так или иначе подавляют и нарушают процесс нормального биосинтеза клеточных белков, что приводит к остановке роста бактерии и даже гибели клетки. Тем не менее, устойчивость к рибосомным антибиотикам всё же развивается, что заставляет отыскивать новые антибиотики и исследовать механизмы действия известных антибактериальных соединений, надеясь с помощью полученных знаний обойти механизмы устойчивости.
Недавно учёные из МГУ им. М.В. Ломоносова синтезировали новое пептидное производное макролидного антибиотика десмикозина, которое, показав более чем умеренную способность связываться с бактериальной рибосомой, не оправдало их ожиданий. Это вещество конструировалось как конъюгат макролидного антибиотика десмикозина, соединённого через остаток у-аминомасляной кислоты с N- концевым участком антибактериального пептида онкоцина. Мы решились исследовать то, как это соединение может взаимодействовать с рибосомным туннелем, методами молекулярно-динамического моделирования.
Задачей настоящей работы является сравнительное изучение взаимодействия антибиотика десмикозина, пептида онкоцина, и десикозин-онкоцинового конъюгата, ацилированного и неацилированного, с рибосомой E. coli методами молекулярно-динамического моделирования. Это исследование ставит себе целью объяснить причины пониженной активности ацилированного конъюгата сравнительно с исходным антибиотиком.
В ходе данной работы нами были изучены взаимодействия между антибиотиком десмикозином, пептидом онкоцина, и десмикозин-онкоциновым конъюгатом и рибосомным туннелем E. coli.
Сопоставление стабильности водородных связей и стэкинг-взаимодействий показало, что в неацилированном десмикозин-онкоциновом конъюгате взаимодействия десмикозиновой части сохраняются, но ослабевают сравнительно с взаимодействиями десмикозина, тогда как взаимодействия онкоциновой части полностью изменяются относительно онкоцина. Причиной тому является взаимная конкуренция обоих частей конъюгата за связывание с рибосомным туннелем, обусловленная недостаточной длиной и конформационной подвижностью соединителя.
Анализ водородных связей и стэкинг-взаимодействий, а также визуализаций молекулярно-динамических траекторий подтвердил исходное предположение о том, что ацилирование гидроксильных групп остатков мицинозы и микаминозы делает невозможным образование водородных связей, критичных для удержания десми- козиновой части ацилированного конъюгата в сайте связывания макролидов, так что ацилированный конъюгат удерживается в нём только благодаря онкоциновой части.
