📄Работа №207940
Тема: Изучение взаимодействия онкоцин-десмикозиновых конъюгатов с рибосомой методом молекулярно-динамического моделирования
Характеристики работы
Тип работы
Дипломные работы, ВКР
Предмет
Химия
Объем:
36 листов
Год:
2020
Просмотров:
38
4360
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
РЕФЕРАТ 2
Оглавление 6
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1 Рибосома 9
1.1.1 История рибосом 9
1.1.2 Строение и функции рибосом 10
1.1.3 Синтез белка 12
1.1.4 Рибосомный туннель 14
1.1.5 Ингибиторы 16
1.2 Метод молекулярной динамики 19
1.2.1 Основные принципы 19
2.2.2 Численное интегрирование уравнений движения 24
2.2.3 Расчёт физических параметров моделируемой системы 26
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 29
3.1 Условия моделирования 29
3.2 Моделируемая система 29
4 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 31
4.1 Сравнение взаимодействия конъюгатов и десмикозина с рибосомой 31
4.2 Сравнение взаимодействия конъюгатов и онкоцина с рибосомой 33
4.3 Сравнение 35
5 ВЫВОДЫ 37
ABSTRACT 38
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 39
Оглавление 6
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1 Рибосома 9
1.1.1 История рибосом 9
1.1.2 Строение и функции рибосом 10
1.1.3 Синтез белка 12
1.1.4 Рибосомный туннель 14
1.1.5 Ингибиторы 16
1.2 Метод молекулярной динамики 19
1.2.1 Основные принципы 19
2.2.2 Численное интегрирование уравнений движения 24
2.2.3 Расчёт физических параметров моделируемой системы 26
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 29
3.1 Условия моделирования 29
3.2 Моделируемая система 29
4 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 31
4.1 Сравнение взаимодействия конъюгатов и десмикозина с рибосомой 31
4.2 Сравнение взаимодействия конъюгатов и онкоцина с рибосомой 33
4.3 Сравнение 35
5 ВЫВОДЫ 37
ABSTRACT 38
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 39
📖 Аннотация
В данной работе методом молекулярно-динамического моделирования изучено взаимодействие антибиотика десмикозина, антимикробного пептида онкоцина и их конъюгатов с рибосомным туннелем бактерии Escherichia coli. Исследование направлено на понимание молекулярных основ действия гибридных соединений, перспективных для преодоления антибиотикорезистентности. Актуальность работы обусловлена глобальной проблемой распространения устойчивости патогенных бактерий к существующим антибиотикам, что требует разработки новых терапевтических стратегий, в том числе на основе конъюгированных молекул. Основные результаты показали, что в неацилированном конъюгате взаимодействие с рибосомой ослаблено по сравнению со свободным десмикозином из-за конформационных ограничений и конкуренции частей молекулы за сайт связывания. Ключевым выводом является подтверждение гипотезы о том, что ацилирование десмикозинового фрагмента кардинально меняет механизм связывания: конъюгат удерживается в рибосомном туннеле преимущественно за счет онкоциновой части, поскольку ацильные группы блокируют образование критических водородных связей десмикозина с рибосомой. Научная значимость заключается в углубленном описании на атомарном уровне механизмов связывания макролидных антибиотиков и их модифицированных аналогов с рибосомой. Практическая ценность работы состоит в получении данных, важных для рационального дизайна новых эффективных конъюгатов, сочетающих свойства антибиотиков и антимикробных пептидов. Теоретической основой исследования послужили фундаментальные работы по структуре и функции рибосом (А.С. Спирин, К.Х. Нирхаус), по механизмам действия рибосомных антибиотиков (А.С. Манкин) и по применению методов молекулярного моделирования для
📖 Введение
АИФ-здоровье как-то подсчитало, что за год человек, который, в основном, сидит дома болеет 5-6 раз в год, а люди, ведущие активный образ жизни, могут болеть около 10 раз за год. Возбудителями болезни могут быть вирусы или бактерии. И, если наиболее эффективным средством борьбы с большинством вирусов человека остается вакцинопрофилактика и сыворотки, то для борьбы с болезнетворными бактериями человечество располагает эффективным оружием - - антибиотиками.
Существует большое количество антибиотиков, различной структуры и направленности их действия. Например, тилозин, десмикозин и макроцин проникают через мембрану в клетку с помощью пассивного транспорта. Мишенью примерно половины всех антибиотиков является рибосома. Она является чрезвычайно выгодной мишенью антибиотиков, поскольку, во-первых, реализует чрезвычайно важную клеточную функцию, и во-вторых, крайне консервативна, чтобы приобретать полную резистентность за счёт множественных мутаций и существенных изменений сайтов связывания [1]. Связываясь с различными функциональными центрами рибосомы или фиксируя определённую конформацию, в которой рибосома не может связываться с другими лигандами, рибосомные антибиотики так или иначе подавляют и нарушают процесс нормального биосинтеза клеточных белков, что приводит к остановке роста бактерии и даже гибели клетки. Тем не менее, устойчивость к рибосомным антибиотикам всё же развивается, что заставляет отыскивать новые антибиотики и исследовать механизмы действия известных антибактериальных соединений, надеясь с помощью полученных знаний обойти механизмы устойчивости.
Недавно учёные из МГУ им. М.В. Ломоносова синтезировали новое пептидное производное макролидного антибиотика десмикозина, которое, показав более чем умеренную способность связываться с бактериальной рибосомой, не оправдало их ожиданий. Это вещество конструировалось как конъюгат макролидного антибиотика десмикозина, соединённого через остаток у-аминомасляной кислоты с N- концевым участком антибактериального пептида онкоцина. Мы решились исследовать то, как это соединение может взаимодействовать с рибосомным туннелем, методами молекулярно-динамического моделирования.
Задачей настоящей работы является сравнительное изучение взаимодействия антибиотика десмикозина, пептида онкоцина, и десикозин-онкоцинового конъюгата, ацилированного и неацилированного, с рибосомой E. coli методами молекулярно-динамического моделирования. Это исследование ставит себе целью объяснить причины пониженной активности ацилированного конъюгата сравнительно с исходным антибиотиком.
Существует большое количество антибиотиков, различной структуры и направленности их действия. Например, тилозин, десмикозин и макроцин проникают через мембрану в клетку с помощью пассивного транспорта. Мишенью примерно половины всех антибиотиков является рибосома. Она является чрезвычайно выгодной мишенью антибиотиков, поскольку, во-первых, реализует чрезвычайно важную клеточную функцию, и во-вторых, крайне консервативна, чтобы приобретать полную резистентность за счёт множественных мутаций и существенных изменений сайтов связывания [1]. Связываясь с различными функциональными центрами рибосомы или фиксируя определённую конформацию, в которой рибосома не может связываться с другими лигандами, рибосомные антибиотики так или иначе подавляют и нарушают процесс нормального биосинтеза клеточных белков, что приводит к остановке роста бактерии и даже гибели клетки. Тем не менее, устойчивость к рибосомным антибиотикам всё же развивается, что заставляет отыскивать новые антибиотики и исследовать механизмы действия известных антибактериальных соединений, надеясь с помощью полученных знаний обойти механизмы устойчивости.
Недавно учёные из МГУ им. М.В. Ломоносова синтезировали новое пептидное производное макролидного антибиотика десмикозина, которое, показав более чем умеренную способность связываться с бактериальной рибосомой, не оправдало их ожиданий. Это вещество конструировалось как конъюгат макролидного антибиотика десмикозина, соединённого через остаток у-аминомасляной кислоты с N- концевым участком антибактериального пептида онкоцина. Мы решились исследовать то, как это соединение может взаимодействовать с рибосомным туннелем, методами молекулярно-динамического моделирования.
Задачей настоящей работы является сравнительное изучение взаимодействия антибиотика десмикозина, пептида онкоцина, и десикозин-онкоцинового конъюгата, ацилированного и неацилированного, с рибосомой E. coli методами молекулярно-динамического моделирования. Это исследование ставит себе целью объяснить причины пониженной активности ацилированного конъюгата сравнительно с исходным антибиотиком.
✅ Заключение
В ходе данной работы нами были изучены взаимодействия между антибиотиком десмикозином, пептидом онкоцина, и десмикозин-онкоциновым конъюгатом и рибосомным туннелем E. coli.
Сопоставление стабильности водородных связей и стэкинг-взаимодействий показало, что в неацилированном десмикозин-онкоциновом конъюгате взаимодействия десмикозиновой части сохраняются, но ослабевают сравнительно с взаимодействиями десмикозина, тогда как взаимодействия онкоциновой части полностью изменяются относительно онкоцина. Причиной тому является взаимная конкуренция обоих частей конъюгата за связывание с рибосомным туннелем, обусловленная недостаточной длиной и конформационной подвижностью соединителя.
Анализ водородных связей и стэкинг-взаимодействий, а также визуализаций молекулярно-динамических траекторий подтвердил исходное предположение о том, что ацилирование гидроксильных групп остатков мицинозы и микаминозы делает невозможным образование водородных связей, критичных для удержания десми- козиновой части ацилированного конъюгата в сайте связывания макролидов, так что ацилированный конъюгат удерживается в нём только благодаря онкоциновой части.
Сопоставление стабильности водородных связей и стэкинг-взаимодействий показало, что в неацилированном десмикозин-онкоциновом конъюгате взаимодействия десмикозиновой части сохраняются, но ослабевают сравнительно с взаимодействиями десмикозина, тогда как взаимодействия онкоциновой части полностью изменяются относительно онкоцина. Причиной тому является взаимная конкуренция обоих частей конъюгата за связывание с рибосомным туннелем, обусловленная недостаточной длиной и конформационной подвижностью соединителя.
Анализ водородных связей и стэкинг-взаимодействий, а также визуализаций молекулярно-динамических траекторий подтвердил исходное предположение о том, что ацилирование гидроксильных групп остатков мицинозы и микаминозы делает невозможным образование водородных связей, критичных для удержания десми- козиновой части ацилированного конъюгата в сайте связывания макролидов, так что ацилированный конъюгат удерживается в нём только благодаря онкоциновой части.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.