![Синтез систем тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]тиазиния, — выпускная квалификационная работа](https://workspay.ru/tmpl/lite/images/logo.png){kind=logo}
Помощь студентам в учебе
Синтез систем тиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-b]тиазиния
|
РЕФЕРАТ 2
ВВЕДЕНИЕ 8
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 10
1.1 Синтез системы 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 10
1.2 Синтез систем тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолия и
[1.3.4] тиадиазоло[2,3-^]тиазиния 13
1.3 Тион-тиольная таутомерия 16
1.4 Алкилирование 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов 16
1.5 Гетероциклизация 17
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 20
2.1 Синтез 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 20
2.2 Алкилирование 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов 21
2.2.1. Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием металлилхлорида 21
2.2.2 Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
1-бром-3-метилбутена-2 23
2.2.3 Алкилирование 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
3-бромциклогексена 24
2.3 Ацилирование алкенилсульфанилпроизводных 1,3,4-тиадиазола 26
2.3.1 Ацилирование 5-амино-2-металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазола 26
2.3.2 Ацилирование 5-амино-2-(3-метилбут-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола 27
2.4 Синтез системы тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолия 28
2.4.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием иода и брома 28
2.4.2 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием галогеноводородных кислот 30
2.5 Синтез системы [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^]тиазиния 32
2.5.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-(3-метилбут-2-
енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола под действием иода 32
2.5.2 Гетероциклизация 5-метил-2-(циклогекс-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола под действием брома 33
2.6 Синтез систем [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]бензотиазолия и
[1.3.4] тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиния 34
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 36
3.1 Синтез 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 37
3.2 Алкилирование 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов 37
3.2.1 Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
металлилхлорида 37
3.2.2 Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
1-бром-3-метилбутена-2 38
3.2.3 Алкилирование 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
3-бромциклогексена 38
3.3 Ацилирование алкенилсульфанилпроизводных 1,3,4-тиадиазола 39
3.3.1 Ацилирование 5-амино-2-металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазола 39
3.3.2 Ацилирование 5-амино-2-(3-метилбут-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола 39
3.4 Синтез системы тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолия 40
3.4.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием иода и брома 40
3.4.2 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием галогеноводородных кислот 40
3.5 Синтез системы [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^]тиазиния 41
3.5.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-(3-метилбут-2-
енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола под действием иода 41
3.5.2 Гетероциклизация 5-метил-2-(циклогекс-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола под действием брома 41
3.6 Синтез систем [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]бензотиазолия и
[1,3,4] тиадиазоло [2,3 -6][1,3]тиазиния 42
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 43
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 44
ABSTRACT 46
ВВЕДЕНИЕ 8
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 10
1.1 Синтез системы 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 10
1.2 Синтез систем тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолия и
[1.3.4] тиадиазоло[2,3-^]тиазиния 13
1.3 Тион-тиольная таутомерия 16
1.4 Алкилирование 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов 16
1.5 Гетероциклизация 17
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 20
2.1 Синтез 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 20
2.2 Алкилирование 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов 21
2.2.1. Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием металлилхлорида 21
2.2.2 Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
1-бром-3-метилбутена-2 23
2.2.3 Алкилирование 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
3-бромциклогексена 24
2.3 Ацилирование алкенилсульфанилпроизводных 1,3,4-тиадиазола 26
2.3.1 Ацилирование 5-амино-2-металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазола 26
2.3.2 Ацилирование 5-амино-2-(3-метилбут-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола 27
2.4 Синтез системы тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолия 28
2.4.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием иода и брома 28
2.4.2 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием галогеноводородных кислот 30
2.5 Синтез системы [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^]тиазиния 32
2.5.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-(3-метилбут-2-
енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола под действием иода 32
2.5.2 Гетероциклизация 5-метил-2-(циклогекс-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола под действием брома 33
2.6 Синтез систем [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]бензотиазолия и
[1.3.4] тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиния 34
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 36
3.1 Синтез 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона 37
3.2 Алкилирование 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-тионов 37
3.2.1 Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
металлилхлорида 37
3.2.2 Алкилирование 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
1-бром-3-метилбутена-2 38
3.2.3 Алкилирование 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиона под действием
3-бромциклогексена 38
3.3 Ацилирование алкенилсульфанилпроизводных 1,3,4-тиадиазола 39
3.3.1 Ацилирование 5-амино-2-металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазола 39
3.3.2 Ацилирование 5-амино-2-(3-метилбут-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола 39
3.4 Синтез системы тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолия 40
3.4.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием иода и брома 40
3.4.2 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-
тиадиазола под действием галогеноводородных кислот 40
3.5 Синтез системы [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^]тиазиния 41
3.5.1 Гетероциклизация 5-бензоиламино-2-(3-метилбут-2-
енилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола под действием иода 41
3.5.2 Гетероциклизация 5-метил-2-(циклогекс-2-енилсульфанил)-1,3,4-
тиадиазола под действием брома 41
3.6 Синтез систем [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]бензотиазолия и
[1,3,4] тиадиазоло [2,3 -6][1,3]тиазиния 42
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 43
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 44
ABSTRACT 46
Актуальность работы. Тиадиазол и его производные принадлежат к гетероциклам, играющим значительную роль во многих процессах жизнедеятельности. Именно этим фактом объясняется повышенный интерес к соединениям тиадиазола в последние десятилетия. Результаты исследований тиадиазола и его производных могут привести к установлению фундаментальных закономерностей взаимосвязи между химической структурой вещества и его реакционной способностью.
Резистентность к имеющимся лекарственным препаратам быстро становится одной из основных проблем во всем мире. Для ее решения необходимо разрабатывать новые соединения. На сегодня это одно из наиболее важных направлений исследований.
Важность исследования тиадиазола и его производных состоит в возможности получения новых соединений, содержащих в одной молекуле сразу несколько фармакофорных групп, что может вызвать усиление их фармакологического действия или появление новых видов биологической активности. В связи с актуальностью борьбы с туберкулезом и новыми видами вирусных заболеваний (атипичная пневмония, птичий грипп, СПИД) интерес специалистов к серосодержащим соединениям все более возрастает вследствие их широкого спектра антибактериальных свойств и меньшего вреда для организма. В целом данная проблема активно исследуется в последнее время, что также свидетельствует об актуальности избранного нами направления. С 1950-х гг. было найдено множество новых производных, которые изучались с позиций их антимикробных, противогрибковых, противораковых, противосудорожных, анальгезирующих свойств [1].
Фармакологическая активность тиазолотиадиазолиевой системы, по- видимому, связана с наличием тиадиазольного фрагмента. Он служит как фармакофор, и действует как основание Льюиса, за счет неподеленных электронных пар гетероатомов [2-6].
Действительно, есть много примеров существующих препаратов, которые содержат фрагмент тиадиазола, например, сульфаметоксазол, ацетазоламид и метазоламид. В этом контексте тиазолтиадиазолий привлек значительное внимание, поскольку соединения этого типа обладают широким спектром фармакологических активностей, таких как антимикробные [7], противотуберкулезные [8], противораковые [9], обладают противосудорожными и гербицидными свойствами [10-14].
Из литературных данных известно, что вещества, содержащие в своей структуре фрагмент 1,3,4-тиадиазола, обладают высокой физиологической и тромболитической активностью [15].
Научная новизна. Разработаны эффективные методы селективного синтеза производных тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолиевых, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3- &][1,3]тиазиниевых систем на основе электрофильной внутримолекулярной гетероциклизации 2-металлил-, 2-(метилбут-2-енилсульфанил)-, 2-(циклогекс-2- енилсульфанил)производных 1,3,4-тиадиазола.
Целью работы является разработка эффективных методов синтеза тиазоло[2,3- 6][1,3,4]тиадиазолиевых и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиниевых систем на основе гетероциклизации производных 1,3,4-тиадиазола.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи.
1. Синтезировать алкенилсульфанилпроизводные 1,3,4-тиадиазола.
2. Путем внутримолекулярной электрофильной циклизации получить на основе синтезированных сульфидов конденсированные системы тиазоло[2,3 - й][1,3,4]тиадиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиния.
3. Исследовать строение синтезированных соединений методами хромато- масс-спектрометрии, ЯМР 1Н.
Практическая значимость. Получен ряд новых галогензамещенных производных тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолиевой и [1,3,4]тиадиазоло[2,3- й][1,3]тиазиниевой систем - перспективных лекарственных платформ.
Апробация работы и публикации. Часть работы, посвященная гетероциклизации 2-циклогексенилсульфанил-1,3,4-тиадиазола под действием галогенов представлена на всероссийской конференции: "Байкальская школа- конференция по химии - 2017".
Резистентность к имеющимся лекарственным препаратам быстро становится одной из основных проблем во всем мире. Для ее решения необходимо разрабатывать новые соединения. На сегодня это одно из наиболее важных направлений исследований.
Важность исследования тиадиазола и его производных состоит в возможности получения новых соединений, содержащих в одной молекуле сразу несколько фармакофорных групп, что может вызвать усиление их фармакологического действия или появление новых видов биологической активности. В связи с актуальностью борьбы с туберкулезом и новыми видами вирусных заболеваний (атипичная пневмония, птичий грипп, СПИД) интерес специалистов к серосодержащим соединениям все более возрастает вследствие их широкого спектра антибактериальных свойств и меньшего вреда для организма. В целом данная проблема активно исследуется в последнее время, что также свидетельствует об актуальности избранного нами направления. С 1950-х гг. было найдено множество новых производных, которые изучались с позиций их антимикробных, противогрибковых, противораковых, противосудорожных, анальгезирующих свойств [1].
Фармакологическая активность тиазолотиадиазолиевой системы, по- видимому, связана с наличием тиадиазольного фрагмента. Он служит как фармакофор, и действует как основание Льюиса, за счет неподеленных электронных пар гетероатомов [2-6].
Действительно, есть много примеров существующих препаратов, которые содержат фрагмент тиадиазола, например, сульфаметоксазол, ацетазоламид и метазоламид. В этом контексте тиазолтиадиазолий привлек значительное внимание, поскольку соединения этого типа обладают широким спектром фармакологических активностей, таких как антимикробные [7], противотуберкулезные [8], противораковые [9], обладают противосудорожными и гербицидными свойствами [10-14].
Из литературных данных известно, что вещества, содержащие в своей структуре фрагмент 1,3,4-тиадиазола, обладают высокой физиологической и тромболитической активностью [15].
Научная новизна. Разработаны эффективные методы селективного синтеза производных тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолиевых, а также [1,3,4]тиадиазоло[2,3- &][1,3]тиазиниевых систем на основе электрофильной внутримолекулярной гетероциклизации 2-металлил-, 2-(метилбут-2-енилсульфанил)-, 2-(циклогекс-2- енилсульфанил)производных 1,3,4-тиадиазола.
Целью работы является разработка эффективных методов синтеза тиазоло[2,3- 6][1,3,4]тиадиазолиевых и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиниевых систем на основе гетероциклизации производных 1,3,4-тиадиазола.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи.
1. Синтезировать алкенилсульфанилпроизводные 1,3,4-тиадиазола.
2. Путем внутримолекулярной электрофильной циклизации получить на основе синтезированных сульфидов конденсированные системы тиазоло[2,3 - й][1,3,4]тиадиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиния.
3. Исследовать строение синтезированных соединений методами хромато- масс-спектрометрии, ЯМР 1Н.
Практическая значимость. Получен ряд новых галогензамещенных производных тиазоло[2,3-^][1,3,4]тиадиазолиевой и [1,3,4]тиадиазоло[2,3- й][1,3]тиазиниевой систем - перспективных лекарственных платформ.
Апробация работы и публикации. Часть работы, посвященная гетероциклизации 2-циклогексенилсульфанил-1,3,4-тиадиазола под действием галогенов представлена на всероссийской конференции: "Байкальская школа- конференция по химии - 2017".
По итогам работы были сформулированы следующие выводы.
1. Установлено, что алкилирование 1,3,4-тиадиазол-2-тионов протекает в присутствии алкоголятов натрия и K2CO3 в ацетоне по атому серы. При этом получены 2-металлил-, 2-пренил-, 2-циклогексенил-1,3,4-тиадиазолы.
2. Впервые осуществлен синтез 5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазолов ацилированием 5-амино-1,3,4-тиадиазолов под действием бензоилхлорида.
3. Впервые разработаны методы синтеза 5,6-дигидротиазоло[2,3- й][1,3,4]тиадиазоливой системы на основе электрофильной внутримолекулярной гетероциклизации 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазола под действием галогенов и галогенводородных кислот.
4. Впервые показано, что 5-метил-2-циклогексенил-1,3,4-тиадиазол подвергается региоселективной бромциклизации с образованием системы
[1,3,4] тиадиазоло[2,3-^][1,3]бензотиазолия, а иодциклизация протекает с образованием смеси эквимольных количеств систем [1,3,4]тиадиазоло[2,3- й][1,3]бензотиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиния.
1. Установлено, что алкилирование 1,3,4-тиадиазол-2-тионов протекает в присутствии алкоголятов натрия и K2CO3 в ацетоне по атому серы. При этом получены 2-металлил-, 2-пренил-, 2-циклогексенил-1,3,4-тиадиазолы.
2. Впервые осуществлен синтез 5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазолов ацилированием 5-амино-1,3,4-тиадиазолов под действием бензоилхлорида.
3. Впервые разработаны методы синтеза 5,6-дигидротиазоло[2,3- й][1,3,4]тиадиазоливой системы на основе электрофильной внутримолекулярной гетероциклизации 5-бензоиламино-2-металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазола под действием галогенов и галогенводородных кислот.
4. Впервые показано, что 5-метил-2-циклогексенил-1,3,4-тиадиазол подвергается региоселективной бромциклизации с образованием системы
[1,3,4] тиадиазоло[2,3-^][1,3]бензотиазолия, а иодциклизация протекает с образованием смеси эквимольных количеств систем [1,3,4]тиадиазоло[2,3- й][1,3]бензотиазолия и [1,3,4]тиадиазоло[2,3-^][1,3]тиазиния.
