Помощь студентам в учебе
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДЕНОХИНОКСАЛИНА И ТРИПТАНТРИНА В КАЧЕСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
|
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1 МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 11Я-
ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИНА И ТРИПТАНТРИНА (литературный обзор) 9
1.1 Методы синтеза производных индено[ 1,2-й]хиноксалина путем реакции циклизации ..
9
1.2. Методы синтеза производных индено[1,2-й]хиноксалина путем модификации кето- и
оксимной групп 13
1.3. Методы синтеза соединений с индоло[2,1-й]хиназолиновой системой. Производные
триптантрина 17
1.3.1. Циклизация 18
1.3.2. Ароматическое электрофильное замещение в триптантриновом ядре 22
1.3.3. Ароматическое нуклеофильное замещение и некоторые многокомпонентные реакции
в ряду триптантрина 23
1.3.4. Реакции с участием карбонильных групп 24
1.3.4.1. Гидролиз 24
1.3.4.2. Восстановление 25
1.3.4.3. Окисление 26
1.3.5. Реакции с азотными нуклеофилами 27
1.3.6. Реакции с СН-кислотами 28
1.4. Пушпульные молекулы и их фотофизические свойства 31
1.5. Биологическая активность производных инденохиноксалинона и триптантрина 34
Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 37
2.1 Приборы для физико-химических исследований 37
2.2. Характеристики использованных веществ 37
2.3. Методики синтеза исследуемых соединений 38
2.3.1. Синтез 6,7,8,9-тетрафтор-11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она (6) 38
2.3.2. Общая методика оксимирования 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и
триптантрина 39
2.3.3. 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-он О-(этилкарбоксиметил) оксим (12a) и общие
методики алкилирования и ацилирования 42
2.3.4. Общая методика получения оксиматов 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и
триптантрина 47
2.4. Использованные методы квантовой химии и пакеты программ 48
2.5. Биологические исследования 50
2.5.1. Исследование аффинности к киназам семейства JNK 50
2.5.2. Культивирование клеток 50
2.5.3. Анализ активации AP-1/NF-KB 50
2.5.4. Цитокиновый анализ 50
2.5.5. Анализ цитотоксичности 51
2.5.6. Вестерн-блоттинг 51
2.6. Предсказание физико-химических свойств и показателей биодоступности
(прогнозирование характеристик ADME) 52
Глава 3 МЕТОДЫ СИНТЕЗА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИПТАНТРИНА И 11Я- ИНДЕНО[1,2-А]ХИНОКСАЛИН-11-ОНА 53
3.1. Исследование региоселективности гетероциклизации при синтезе производных 11Я-
индено[1,2-й]хиноксалин-11-она 53
3.1.1. Синтез тетрафторзамещенного 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и его оксима .. 56
3.2. Оксимирование 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и триптантрина 58
3.3. Исследование реакций ацилирования и алкилирования оксимов 11Я-индено[1,2-
й]хиноксалин-11-она и триптантрина 59
3.4. Синтез альдазина 11Я-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она 62
Глава 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЮМИНЕСЦЕНЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМА ТРИПТАНТРИНА 68
4.1. Исследование люминесценции экспериментальным методом 68
4.2. Квантовохимическое исследование люминесценции 72
4.2.1. Расчеты равновесия 7,А-изомеризации и геометрии основного состояния методом
DFT 74
4.2.2. Электростатические свойства молекул в основном состоянии 75
4.2.3. Граничные молекулярные орбитали (FMO) молекул в основном состоянии 76
4.2.4. Фотофизические свойства 77
Глава 5 СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ ОКСИМОВ ТРИПТАНТРИНА И 11Я-ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИН-11-ОНА 80
5.1. Щелочные металлы и их соли: физико-химические свойства, применение 80
5.2. Синтез солей 81
5.3. Определение растворимости синтезированных солей в воде 83
5.4. Исследование цитотоксичности 84
Глава 6 ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИПТАНТРИНА И 11Я-ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИН-11-ОНА 85
6.1. Исследование гиполипидемической активности IQ-1 85
6.2. Исследование сродства новых соединений к JNK1-3 87
6.3. Исследование биологической активности на клеточных культурах 91
6.4. Прогноз биодоступности и характеристик ADME in silico 97
6.5. Разработка биоматериалов на основе ингибиторов JNK 99
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 101
ВЫВОДЫ 102
БЛАГОДАРНОСТИ 103
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105
Глава 1 МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 11Я-
ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИНА И ТРИПТАНТРИНА (литературный обзор) 9
1.1 Методы синтеза производных индено[ 1,2-й]хиноксалина путем реакции циклизации ..
9
1.2. Методы синтеза производных индено[1,2-й]хиноксалина путем модификации кето- и
оксимной групп 13
1.3. Методы синтеза соединений с индоло[2,1-й]хиназолиновой системой. Производные
триптантрина 17
1.3.1. Циклизация 18
1.3.2. Ароматическое электрофильное замещение в триптантриновом ядре 22
1.3.3. Ароматическое нуклеофильное замещение и некоторые многокомпонентные реакции
в ряду триптантрина 23
1.3.4. Реакции с участием карбонильных групп 24
1.3.4.1. Гидролиз 24
1.3.4.2. Восстановление 25
1.3.4.3. Окисление 26
1.3.5. Реакции с азотными нуклеофилами 27
1.3.6. Реакции с СН-кислотами 28
1.4. Пушпульные молекулы и их фотофизические свойства 31
1.5. Биологическая активность производных инденохиноксалинона и триптантрина 34
Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 37
2.1 Приборы для физико-химических исследований 37
2.2. Характеристики использованных веществ 37
2.3. Методики синтеза исследуемых соединений 38
2.3.1. Синтез 6,7,8,9-тетрафтор-11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она (6) 38
2.3.2. Общая методика оксимирования 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и
триптантрина 39
2.3.3. 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-он О-(этилкарбоксиметил) оксим (12a) и общие
методики алкилирования и ацилирования 42
2.3.4. Общая методика получения оксиматов 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и
триптантрина 47
2.4. Использованные методы квантовой химии и пакеты программ 48
2.5. Биологические исследования 50
2.5.1. Исследование аффинности к киназам семейства JNK 50
2.5.2. Культивирование клеток 50
2.5.3. Анализ активации AP-1/NF-KB 50
2.5.4. Цитокиновый анализ 50
2.5.5. Анализ цитотоксичности 51
2.5.6. Вестерн-блоттинг 51
2.6. Предсказание физико-химических свойств и показателей биодоступности
(прогнозирование характеристик ADME) 52
Глава 3 МЕТОДЫ СИНТЕЗА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИПТАНТРИНА И 11Я- ИНДЕНО[1,2-А]ХИНОКСАЛИН-11-ОНА 53
3.1. Исследование региоселективности гетероциклизации при синтезе производных 11Я-
индено[1,2-й]хиноксалин-11-она 53
3.1.1. Синтез тетрафторзамещенного 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и его оксима .. 56
3.2. Оксимирование 11Я-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и триптантрина 58
3.3. Исследование реакций ацилирования и алкилирования оксимов 11Я-индено[1,2-
й]хиноксалин-11-она и триптантрина 59
3.4. Синтез альдазина 11Я-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она 62
Глава 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЮМИНЕСЦЕНЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМА ТРИПТАНТРИНА 68
4.1. Исследование люминесценции экспериментальным методом 68
4.2. Квантовохимическое исследование люминесценции 72
4.2.1. Расчеты равновесия 7,А-изомеризации и геометрии основного состояния методом
DFT 74
4.2.2. Электростатические свойства молекул в основном состоянии 75
4.2.3. Граничные молекулярные орбитали (FMO) молекул в основном состоянии 76
4.2.4. Фотофизические свойства 77
Глава 5 СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ ОКСИМОВ ТРИПТАНТРИНА И 11Я-ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИН-11-ОНА 80
5.1. Щелочные металлы и их соли: физико-химические свойства, применение 80
5.2. Синтез солей 81
5.3. Определение растворимости синтезированных солей в воде 83
5.4. Исследование цитотоксичности 84
Глава 6 ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИПТАНТРИНА И 11Я-ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИН-11-ОНА 85
6.1. Исследование гиполипидемической активности IQ-1 85
6.2. Исследование сродства новых соединений к JNK1-3 87
6.3. Исследование биологической активности на клеточных культурах 91
6.4. Прогноз биодоступности и характеристик ADME in silico 97
6.5. Разработка биоматериалов на основе ингибиторов JNK 99
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 101
ВЫВОДЫ 102
БЛАГОДАРНОСТИ 103
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105
В настоящее время подавляющее большинство применяемых в клинической практике лекарственных препаратов являются органическими соединениями, содержащими в своем составе азотсодержащие пяти- и шестичленные гетероциклические системы. Примерами таких гетероциклов служат инденохиноксалины и индолохиназолины, которые представляют интерес не только в плане создания новых биологически активных соединений на их основе, но и для химии элементорганических соединений, - в частности, для синтеза новых п-комплексов, а также в качестве модельных объектов при изучении механизмов реакций. Большинство известных в настоящий момент соединений, однако, обладают низкой растворимостью в воде, что препятствует дальнейшим клиническим испытаниям. В связи с этим ведутся непрекращающиеся исследования, направленные не только на совершенствование методов их синтеза, но и на поиск принципиально новых подходов, позволяющих получать ранее недоступные функционализированные соединения, а также расширять области применения.
Природный алкалоид триптантрин, включающий индоло[2,1-й]хиназолиновую систему, представляет большой интерес в качестве объекта для исследований, поскольку производные триптантрина проявляют различные виды биологической активности. Также внимание ученых в последние несколько десятилетий привлекают гетероциклические соединения с индено[1,2- й]хиноксалиновой системой, которые могут рассматриваться как базовые объекты для разработки противовоспалительных препаратов. Известные производные с заместителями в ароматических циклах инденохиноксалиновой и индолохиназолиновой систем ограничены в основном алкил- и галогенпроизводными [1-6]. Приведенные в литературе примеры модификации упомянутых гетероциклов по карбонильному атому кислорода не приводили к заметному повышению растворимости, а полученные продукты имели низкую биологическую активность и/или высокую токсичность [7-12]. Также малоизучеными остаются реакции аминирования, диазотирования, сульфирования и восстановления данных соединений. Известно, что некоторые триптантрины проявляют флуоресцентные свойства и обладают высоким положительным сольватохромизмом [4, 5]. Однако до сих пор были исследованы характеристики флуоресценции лишь галоген- и алкилзамещенных триптантринов [4, 5], что говорит о
необходимости изучения фотофизических свойств для более широкого ряда производных триптантрина. Такое изучение фотофизических свойств представляется важным для анализа функционирования клеток и тканей, при разработке методов адресной доставки лекарств, установлении механизмов их действия, а также с целью создания люминесцентных материалов, которые могут быть применены для биовизуализации, в хемо-физической сенсорике и при создании органических светодиодов (OLED). В связи с этим получение новых производных инденохиноксалина и индолохиназолина с улучшенной растворимостью, биодоступностью, а в ряде случаев с уникальными фотофизическими свойствами, является актуальной задачей медицинской и органической химии.
Работа выполнена в Научно-образовательном центре Н.М. Кижнера Национального исследовательского Томского политехнического университета (ТПУ). Исследования проводились при поддержке гранта РНФ №17-15-01111 «Новые ингибиторы с-Jun-N- терминальных киназ (JNK) для защиты от ишемических и реперфузионных повреждений», Государственной программы поддержки и развития университетов «Приоритет-2030» (проект ТПУ Приоритет-2030-НИП/ИЗ-009-0000-2022) и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект Наука FSWW-2020-0011).
Целью работы является разработка простых и эффективных способов получения неизвестных ранее производных азотсодержащих гетероциклов - 1Ш-индено[1,2-й]хиноксалин- 11-она и индоло[2,1-й]хиназолин-6,12-диона (триптантрина), изучение физико-химических свойств и биологической активности синтезированных соединений.
Задачи исследования
1. Синтез новых производных инденохиноксалина и триптантрина путем модификации кетогруппы, оксимной функции и гетероциклических фрагментов.
2. Исследование электронного и пространственного строения, физико-химических свойств синтезированных соединений;
3. Изучение ^Е-изомеризации полученных оксимов и азина;
4. Исследование люминесцентных свойств производных триптантрина;
5. Изучение биологической активности синтезированных соединений (цитотоксической, гиполипидемической, JNK-ингибирующей и противовоспалительной активности).
Научная новизна
1. Изучены факторы, влияющие на региоселективность реакции циклизации замещенных 1,2- диаминобензолов с нингидрином.
2. Разработаны способы получения новых фторсодержащих производных 11#-индено[1,2- й]хиноксалина.
3. Получены неизвестные ранее О-ацил и О-алкилоксимы - производные 1ТН-индено[1,2- й]хиноксалин-11-она и триптантрина.
4. Синтезирован первый представитель класса азинов на основе 11#-индено[1,2-
й]хиноксалин-11-она.
5. Впервые изучено электронное и пространственное строение полученных производных азотсодержащих гетероциклов. С применением квантовохимических методов установлено, что 7,7>изомеризация оксимной группы происходит путем плоской инверсии атома азота.
6. Для синтезированных новых производных инденохиноксалина и триптантрина обнаружена ингибирующая активность в отношении ферментов семейства JNK, цитотоксичность, а также противовоспалительная, гиполипидемическая и нейропротекторная активность.
7. Впервые обнаружены и исследованы люминесцентные свойства О-замещенных оксимов триптантрина. Показано, что введение оксимной группы в гетероцикл триптантрина значительно повышает интенсивность и квантовый выход флуоресценции.
Практическая значимость
1. Разработаны общие удобные синтетические подходы к новым производным инденохиноксалина и триптантрина, имеющим перспективы использования в качестве биологически активных соединений.
2. Установлена относительная термодинамическая стабильность Z- и Е-изомеров синтезированных оксимов, а также оценены энергетические барьеры процесса 7,Е-изомеризации, что позволяет прогнозировать химическое поведение оксимов и способы их взаимодействия с биомишенями.
3. Показано, что некоторые представители синтезированных соединений являются эффективными ингибиторами ферментов семейства JNK и обладают противовоспалительной активностью.
4. Обнаружены и исследованы люминесцентные свойства полученных производных триптантрина, что открывает возможности их использования для анализа функционирования клеток и тканей, при разработке методов адресной доставки лекарств, изучении механизмов их действия, а также для создания люминесцентных материалов.
5. Обнаружено, что соли щелочных металлов на основе оксимов 11//-индено[1,2- й]хиноксалин-11-она и индоло[2,1-й]хиназолин-6,12-диона обладают цитотоксичностью по отношению к раковым клеткам PC-3 (раковые клетки простаты).
Положения, выносимые на защиту
1. Методы синтеза производных 11/-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она, триптантрина и их оксимов, структурные данные некоторых полученных соединений.
2. Результаты исследования 7,Е-изомеризации относительно связи C=N отдельных
представителей синтезированных оксимов и азинов.
3. Результаты изучения люминесцентных свойств производных триптантрина.
4. Данные о цитотоксической, противовспалительной, гиполипидемической, активности синтезированных соединений и их ингибирующей активности в отношении ферментов семейства JNK.
Степень достоверности и апробация результатов
Аналитические данные получены на оборудовании ТПУ, хроматографе Agilent Infinity (Санта-Клара, Калифорния, США) с масс-детектором Accurate Mass QTOF 6530 (Санта-Клара,
7 Калифорния, США), а также Центра коллективного пользования Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН.
Результаты работы представлены на International Conference on Medical, Medicine and Health Sciences (ICMMH-2022), г. Стамбул, Турция, 2022; 4th International Conference on Chemistry and Apllied Sciences, г. Дубаи, ОАЭ, 2022; Всероссийской молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (CTOC2022), Шерегеш, Россия, 2022; Всероссийском конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST2021», г. Сочи, Россия, 2021; XII International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2021», г. Санкт-Петербург, Россия, 2021; Всероссийской научной кнференции «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней», Красновидово, г. Москва, Россия, 2020; The 48th World Polymer Congress (IUPAC - MACRO 2020+), Чеджу, Южная Корея; International Conference on Medicicnal Chemistry & Drug Discovery , г. Амстердам, Нидерланды; 24th IUPAC International Conference on Physical Organic Chemistry, г.Фару, Португалия, 2018; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук», г.Томск, 2017; V Международной научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Высокие технологии в современной науке и технике» (BTCHT-2016), г. Томск, 2016.
Методология и методы исследования
В ходе работы применялись общепринятые техники тонкого органического синтеза и контроля реакций с использованием стандартного лабораторного оборудования. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н и 13С, ИК спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии, а также элементного и рентгеноструктурного анализа.
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в планировании, проведении и оптимизации экспериментов, проводил самостоятельный анализ литературных данных, интерпретацию полученных результатов исследования. Обсуждение результатов и подготовка публикаций велись совместно с научным руководителем.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 17 работ [13 - 29]: 8 статей в международных рецензируемых научных журналах, индексируемых в международных системах научного цитирования Web of Science и Scopus и рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 8 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях, 1 патент РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 61 схему, 34 рисунка и 17 таблиц.
Работа состоит из введения, литературного обзора (гл. 1), экспериментальной части (гл. 2), обсуждения результатов (гл. 3-6), выводов, заключения и списка литературы (243 наименований). Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор методов синтеза структурных аналогов 1Ш-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и триптантрина. Обсуждаются известные данные об их биологической активности. Рассматривается электронное строение молекул и их фотофизические свойства, в частности люминесцентные характеристики производных триптантрина. Вторая глава содержит описание экспериментальных и вычислительных методик, характеристик использованных веществ и оборудования. В третьей главе приведено описание методов синтеза новых производных 1Ш-индено[1,2-й]хиноксалин- 11-она и триптантрина и обсуждение полученных результатов. В четвертой главе рассмотрены результаты исследования люминесценции триптантрина и его производных. Пятая глава посвящена методам синтеза солей щелочных металлов оксимов триптантрина и 11#-индено[1,2- й]хиноксалин-11-она, исследованию их биологической активности (цитотоксической, гиполипидемической, JNK-ингибирующей и противовоспалительной активности). В шестой главе приведены методы исследования биологической активности (цитотоксической, гиполипидемической, JNK-ингибирующей и противовоспалительной активности) синтезированных соединений и обсуждение полученных результатов.
Соответствие специальности 1.4.3 - органическая химия
Диссертационная работа соответствует п. 1 «Выделение и очистка новых соединений», п. 3 «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул», п. 7 «Выявление закономерностей типа «структура - свойство»» и п. 10 «Исследование стереохимических закономерностей химических реакций и органических соединений» паспорта специальности 1.4.3 - органическая химия.
Природный алкалоид триптантрин, включающий индоло[2,1-й]хиназолиновую систему, представляет большой интерес в качестве объекта для исследований, поскольку производные триптантрина проявляют различные виды биологической активности. Также внимание ученых в последние несколько десятилетий привлекают гетероциклические соединения с индено[1,2- й]хиноксалиновой системой, которые могут рассматриваться как базовые объекты для разработки противовоспалительных препаратов. Известные производные с заместителями в ароматических циклах инденохиноксалиновой и индолохиназолиновой систем ограничены в основном алкил- и галогенпроизводными [1-6]. Приведенные в литературе примеры модификации упомянутых гетероциклов по карбонильному атому кислорода не приводили к заметному повышению растворимости, а полученные продукты имели низкую биологическую активность и/или высокую токсичность [7-12]. Также малоизучеными остаются реакции аминирования, диазотирования, сульфирования и восстановления данных соединений. Известно, что некоторые триптантрины проявляют флуоресцентные свойства и обладают высоким положительным сольватохромизмом [4, 5]. Однако до сих пор были исследованы характеристики флуоресценции лишь галоген- и алкилзамещенных триптантринов [4, 5], что говорит о
необходимости изучения фотофизических свойств для более широкого ряда производных триптантрина. Такое изучение фотофизических свойств представляется важным для анализа функционирования клеток и тканей, при разработке методов адресной доставки лекарств, установлении механизмов их действия, а также с целью создания люминесцентных материалов, которые могут быть применены для биовизуализации, в хемо-физической сенсорике и при создании органических светодиодов (OLED). В связи с этим получение новых производных инденохиноксалина и индолохиназолина с улучшенной растворимостью, биодоступностью, а в ряде случаев с уникальными фотофизическими свойствами, является актуальной задачей медицинской и органической химии.
Работа выполнена в Научно-образовательном центре Н.М. Кижнера Национального исследовательского Томского политехнического университета (ТПУ). Исследования проводились при поддержке гранта РНФ №17-15-01111 «Новые ингибиторы с-Jun-N- терминальных киназ (JNK) для защиты от ишемических и реперфузионных повреждений», Государственной программы поддержки и развития университетов «Приоритет-2030» (проект ТПУ Приоритет-2030-НИП/ИЗ-009-0000-2022) и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (проект Наука FSWW-2020-0011).
Целью работы является разработка простых и эффективных способов получения неизвестных ранее производных азотсодержащих гетероциклов - 1Ш-индено[1,2-й]хиноксалин- 11-она и индоло[2,1-й]хиназолин-6,12-диона (триптантрина), изучение физико-химических свойств и биологической активности синтезированных соединений.
Задачи исследования
1. Синтез новых производных инденохиноксалина и триптантрина путем модификации кетогруппы, оксимной функции и гетероциклических фрагментов.
2. Исследование электронного и пространственного строения, физико-химических свойств синтезированных соединений;
3. Изучение ^Е-изомеризации полученных оксимов и азина;
4. Исследование люминесцентных свойств производных триптантрина;
5. Изучение биологической активности синтезированных соединений (цитотоксической, гиполипидемической, JNK-ингибирующей и противовоспалительной активности).
Научная новизна
1. Изучены факторы, влияющие на региоселективность реакции циклизации замещенных 1,2- диаминобензолов с нингидрином.
2. Разработаны способы получения новых фторсодержащих производных 11#-индено[1,2- й]хиноксалина.
3. Получены неизвестные ранее О-ацил и О-алкилоксимы - производные 1ТН-индено[1,2- й]хиноксалин-11-она и триптантрина.
4. Синтезирован первый представитель класса азинов на основе 11#-индено[1,2-
й]хиноксалин-11-она.
5. Впервые изучено электронное и пространственное строение полученных производных азотсодержащих гетероциклов. С применением квантовохимических методов установлено, что 7,7>изомеризация оксимной группы происходит путем плоской инверсии атома азота.
6. Для синтезированных новых производных инденохиноксалина и триптантрина обнаружена ингибирующая активность в отношении ферментов семейства JNK, цитотоксичность, а также противовоспалительная, гиполипидемическая и нейропротекторная активность.
7. Впервые обнаружены и исследованы люминесцентные свойства О-замещенных оксимов триптантрина. Показано, что введение оксимной группы в гетероцикл триптантрина значительно повышает интенсивность и квантовый выход флуоресценции.
Практическая значимость
1. Разработаны общие удобные синтетические подходы к новым производным инденохиноксалина и триптантрина, имеющим перспективы использования в качестве биологически активных соединений.
2. Установлена относительная термодинамическая стабильность Z- и Е-изомеров синтезированных оксимов, а также оценены энергетические барьеры процесса 7,Е-изомеризации, что позволяет прогнозировать химическое поведение оксимов и способы их взаимодействия с биомишенями.
3. Показано, что некоторые представители синтезированных соединений являются эффективными ингибиторами ферментов семейства JNK и обладают противовоспалительной активностью.
4. Обнаружены и исследованы люминесцентные свойства полученных производных триптантрина, что открывает возможности их использования для анализа функционирования клеток и тканей, при разработке методов адресной доставки лекарств, изучении механизмов их действия, а также для создания люминесцентных материалов.
5. Обнаружено, что соли щелочных металлов на основе оксимов 11//-индено[1,2- й]хиноксалин-11-она и индоло[2,1-й]хиназолин-6,12-диона обладают цитотоксичностью по отношению к раковым клеткам PC-3 (раковые клетки простаты).
Положения, выносимые на защиту
1. Методы синтеза производных 11/-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она, триптантрина и их оксимов, структурные данные некоторых полученных соединений.
2. Результаты исследования 7,Е-изомеризации относительно связи C=N отдельных
представителей синтезированных оксимов и азинов.
3. Результаты изучения люминесцентных свойств производных триптантрина.
4. Данные о цитотоксической, противовспалительной, гиполипидемической, активности синтезированных соединений и их ингибирующей активности в отношении ферментов семейства JNK.
Степень достоверности и апробация результатов
Аналитические данные получены на оборудовании ТПУ, хроматографе Agilent Infinity (Санта-Клара, Калифорния, США) с масс-детектором Accurate Mass QTOF 6530 (Санта-Клара,
7 Калифорния, США), а также Центра коллективного пользования Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН.
Результаты работы представлены на International Conference on Medical, Medicine and Health Sciences (ICMMH-2022), г. Стамбул, Турция, 2022; 4th International Conference on Chemistry and Apllied Sciences, г. Дубаи, ОАЭ, 2022; Всероссийской молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (CTOC2022), Шерегеш, Россия, 2022; Всероссийском конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST2021», г. Сочи, Россия, 2021; XII International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2021», г. Санкт-Петербург, Россия, 2021; Всероссийской научной кнференции «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней», Красновидово, г. Москва, Россия, 2020; The 48th World Polymer Congress (IUPAC - MACRO 2020+), Чеджу, Южная Корея; International Conference on Medicicnal Chemistry & Drug Discovery , г. Амстердам, Нидерланды; 24th IUPAC International Conference on Physical Organic Chemistry, г.Фару, Португалия, 2018; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук», г.Томск, 2017; V Международной научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Высокие технологии в современной науке и технике» (BTCHT-2016), г. Томск, 2016.
Методология и методы исследования
В ходе работы применялись общепринятые техники тонкого органического синтеза и контроля реакций с использованием стандартного лабораторного оборудования. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н и 13С, ИК спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии, а также элементного и рентгеноструктурного анализа.
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в планировании, проведении и оптимизации экспериментов, проводил самостоятельный анализ литературных данных, интерпретацию полученных результатов исследования. Обсуждение результатов и подготовка публикаций велись совместно с научным руководителем.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 17 работ [13 - 29]: 8 статей в международных рецензируемых научных журналах, индексируемых в международных системах научного цитирования Web of Science и Scopus и рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 8 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях, 1 патент РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 61 схему, 34 рисунка и 17 таблиц.
Работа состоит из введения, литературного обзора (гл. 1), экспериментальной части (гл. 2), обсуждения результатов (гл. 3-6), выводов, заключения и списка литературы (243 наименований). Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор методов синтеза структурных аналогов 1Ш-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она и триптантрина. Обсуждаются известные данные об их биологической активности. Рассматривается электронное строение молекул и их фотофизические свойства, в частности люминесцентные характеристики производных триптантрина. Вторая глава содержит описание экспериментальных и вычислительных методик, характеристик использованных веществ и оборудования. В третьей главе приведено описание методов синтеза новых производных 1Ш-индено[1,2-й]хиноксалин- 11-она и триптантрина и обсуждение полученных результатов. В четвертой главе рассмотрены результаты исследования люминесценции триптантрина и его производных. Пятая глава посвящена методам синтеза солей щелочных металлов оксимов триптантрина и 11#-индено[1,2- й]хиноксалин-11-она, исследованию их биологической активности (цитотоксической, гиполипидемической, JNK-ингибирующей и противовоспалительной активности). В шестой главе приведены методы исследования биологической активности (цитотоксической, гиполипидемической, JNK-ингибирующей и противовоспалительной активности) синтезированных соединений и обсуждение полученных результатов.
Соответствие специальности 1.4.3 - органическая химия
Диссертационная работа соответствует п. 1 «Выделение и очистка новых соединений», п. 3 «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул», п. 7 «Выявление закономерностей типа «структура - свойство»» и п. 10 «Исследование стереохимических закономерностей химических реакций и органических соединений» паспорта специальности 1.4.3 - органическая химия.
В работе впервые синтезирован и исследован ряд из 49 новых производных 11//- индено[1,2-й]хиноксалина и триптантрина, изучены их физико-химические и биологические свойства. Разработанные методики синтеза этих соединений позволяют получать их с высокими выходами без использования дорогостоящих реагентов и сложных синтетических процедур. Впервые экспериментальным и квантово-химическим методами была изучена люминесценция производных триптантрина, модифицированных по оксимной группе. Некоторые производные триптантрина и 11#-индено[1,2-й]хиноксалина обладают высокими показателями
ингибирующей активности в отношении ферментов семейства JNK и противовоспалительной активности, что позволяет говорить о фармакологическом потенциале этих соединений. В настоящей работе описан первый пример синтеза альдазина на основе системы 11#-индено[1,2- й]хиноксалина. Полученные данные свидетельствуют о способности некоторых синтезированных в работе соединений проявлять умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеточных линий PC-3 и клеток лейкимии человека MonoMac-6 и THP-1.
ингибирующей активности в отношении ферментов семейства JNK и противовоспалительной активности, что позволяет говорить о фармакологическом потенциале этих соединений. В настоящей работе описан первый пример синтеза альдазина на основе системы 11#-индено[1,2- й]хиноксалина. Полученные данные свидетельствуют о способности некоторых синтезированных в работе соединений проявлять умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеточных линий PC-3 и клеток лейкимии человека MonoMac-6 и THP-1.
