Помощь студентам в учебе
Фундаментальные аспекты гомолитического разрыва слабых ковалентных связей в прекурсорах радикалов под действием света
|
Общая характеристика работы 4
Глава I. Литературный обзор 10
Методы инициации гомолитического разрыва связи C-ON в алкоксиаминах 10
1.1. Физическая активация 11
1.1.1. Термическое воздействие 11
1.1.2. Электрическая активация 22
1.1.2.1. Электростатическая активация 22
1.1.2.2. Электрохимическая активация 23
1.1.3. Фото-инициирование 24
1.1.3.1. Ультрафиолетовое излучение 24
1.1.3.2. Энергия плазмонного резонанса 28
1.2. Химическая активация 29
1.2.1. Протонирование/депротонирование 30
1.2.2. Активация дополнительной химической модификацией 30
1.2.3. Нековалентные взаимодействия 32
1.2.4. Активация одноэлектронным переносом 33
1.3. Биологическая активация 34
Глава 2. Гомолитический разрыв слабых ковалентных связей в реакциях образования нитроксидных, алкильных и вердазильных радикалов 37
2.1. 2,4,5,6-замещенные-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-оны как источник
вердазильных и углерод-центрированных радикалов 37
Синтез алкилированных вердазильных радикалов (AlkVz) 38
Термо-инициируемый гомолиз C-N связи в алкилвердазилах 40
Вердазил-опосредованная радикальная полимеризация стирола (VMP) 45
Фото-инициируемый гомолиз C-N связи в алкилвердазилах 51
Алкилированные вердазильные радикалы как новые агенты фотодинамической терапии 59
2.2. Плазмонный резонанс как новый эффективный метод инициирования гомолиза ....63
Глава 3. Экспериментальная часть 83
3.1. Синтез 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2H)-онов (AlkVz) 2.184
3.2. Исследование вердазил-опосредованной полимеризации стирола 91
3.3. Исследование 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2И)-онов в
качестве агентов фотодинамической терапии 92
3.4. Синтез алкоксиаминов 94
3.5. Синтез AuNPs-C6H4-С4Н9 и исследование их поверхности 97
3.6. Кинетические исследования 97
Выводы 99
Список сокращений 100
Список литературы 102
ПРИЛОЖЕНИЕ А. Термо-инициируемый гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразин-3(2Н)-онов 2.1а-в 120
ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Фото-инициируемый гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразин-3(2Н)-онов 2.1а-в 121
ПРИЛОЖЕНИЕ В. Фото-инициируемая деградация 6-оксовердазильных радикалов 2.5а-в 122
ПРИЛОЖЕНИЕ Г. Циклические вольтамперограммы алкоксиаминов 123
ПРИЛОЖЕНИЕ Д. Плотности состояний после гибридизации алкоксиаминов с уровнем
Ферми золотых наночастиц
Глава I. Литературный обзор 10
Методы инициации гомолитического разрыва связи C-ON в алкоксиаминах 10
1.1. Физическая активация 11
1.1.1. Термическое воздействие 11
1.1.2. Электрическая активация 22
1.1.2.1. Электростатическая активация 22
1.1.2.2. Электрохимическая активация 23
1.1.3. Фото-инициирование 24
1.1.3.1. Ультрафиолетовое излучение 24
1.1.3.2. Энергия плазмонного резонанса 28
1.2. Химическая активация 29
1.2.1. Протонирование/депротонирование 30
1.2.2. Активация дополнительной химической модификацией 30
1.2.3. Нековалентные взаимодействия 32
1.2.4. Активация одноэлектронным переносом 33
1.3. Биологическая активация 34
Глава 2. Гомолитический разрыв слабых ковалентных связей в реакциях образования нитроксидных, алкильных и вердазильных радикалов 37
2.1. 2,4,5,6-замещенные-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-оны как источник
вердазильных и углерод-центрированных радикалов 37
Синтез алкилированных вердазильных радикалов (AlkVz) 38
Термо-инициируемый гомолиз C-N связи в алкилвердазилах 40
Вердазил-опосредованная радикальная полимеризация стирола (VMP) 45
Фото-инициируемый гомолиз C-N связи в алкилвердазилах 51
Алкилированные вердазильные радикалы как новые агенты фотодинамической терапии 59
2.2. Плазмонный резонанс как новый эффективный метод инициирования гомолиза ....63
Глава 3. Экспериментальная часть 83
3.1. Синтез 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2H)-онов (AlkVz) 2.184
3.2. Исследование вердазил-опосредованной полимеризации стирола 91
3.3. Исследование 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразин-3(2И)-онов в
качестве агентов фотодинамической терапии 92
3.4. Синтез алкоксиаминов 94
3.5. Синтез AuNPs-C6H4-С4Н9 и исследование их поверхности 97
3.6. Кинетические исследования 97
Выводы 99
Список сокращений 100
Список литературы 102
ПРИЛОЖЕНИЕ А. Термо-инициируемый гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразин-3(2Н)-онов 2.1а-в 120
ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Фото-инициируемый гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразин-3(2Н)-онов 2.1а-в 121
ПРИЛОЖЕНИЕ В. Фото-инициируемая деградация 6-оксовердазильных радикалов 2.5а-в 122
ПРИЛОЖЕНИЕ Г. Циклические вольтамперограммы алкоксиаминов 123
ПРИЛОЖЕНИЕ Д. Плотности состояний после гибридизации алкоксиаминов с уровнем
Ферми золотых наночастиц
Актуальность исследования. Контролируемое образование радикалов вследствие гомолитического разрыва ковалентных связей лежит в основе многих областей применения соответствующих молекул-прекурсоров: от создания новых функциональных полимерных материалов до терапии онкологических и инвазионных заболеваний. Структура таких молекул условно разделяется на два фрагмента: стабильный органический и высоко реакционноспособный углерод-центрированный радикалы, которые связаны между собой слабой ковалентной связью (100 - 130 кДж/моль). При этом, тонкие изменения структуры и электронных свойств каждого из фрагментов приводят к кардинальным изменениям в скоростях высвобождения радикалов. Однако для получения конкретной молекулы, обладающей потенциальной применимостью в той или иной области, важно на этапе планирования синтеза установить тип функциональных групп, а также порядок их сборки для активации или ингибирования гомолиза. Более того, на скорость образования радикалов оказывают влияние полярные, стабилизационные, стерические эффекты, наличие межмолекулярных связей и сольватационные взаимодействия.
На сегодняшний день всесторонне изучен термо- и фото-инициируемый гомолиз связи CON в алкоксиаминах (R1R2NOR3) - производных нитроксильных радикалов, - что делает их востребованными инициаторами для контролируемой радикальной полимеризации и потенциальными тераностическими агентами. Однако реакционная способность других аналогичных соединений изучена лишь эпизодически. Данный пробел в знаниях побуждает к разработкам методов синтеза, глубокому фундаментальному изучению процессов и структурных особенностей новых прекурсоров радикалов, а также установлению взаимосвязи структура-скорость гомолиза.
Не менее важным аспектом реакции гомолиза является метод инициирования, определяющий механизм процесса. Целенаправленный поиск новых подходов открывает перспективы использования радикальных прекурсоров для различных областей с учетом требований концепции устойчивого развития, ресурсо- и энергосбережения. Для новых подходов к гомолизу прекурсоров радикальных молекул критическим вопросом является механизм процесса, связывающий воедино как свойства молекул, так и фундаментальные основы метода инициирования. Таким образом, дизайн новых соединений с лабильными связями, их синтез, исследование свойств и разработка новых методов гомолитического разрыва связей является открытой и многообещающей областью химической науки.
Степень разработанности темы. На начало 2019 года в литературе единственным классом соединений, позволяющий генерировать стабильные радикалы посредством гомолиза слабой ковалентной связи, кинетика которого изучена всеобъемлюще, являются алкоксиамины. Они находят широкое применение в качестве инициаторов для нитроксид- опосредованной полимеризации и в качестве тераностических агентов. Тем не менее, существуют и другие классы соединений, способных к аналогичным превращениям, но их гомолиз представлен единичными несистематичными примерами. Среди методов инициации реакции гомолиза на сегодняшний день самыми распространенным является нагрев, на втором месте располагается воздействие света ультрафиолетовой области, и оба этих способа не лишены недостатков, что открывает перспективы для поиска новых методов гомолиза лабильных связей.
Цель работы заключается в проведении детальных кинетических исследований, направленных на установление механизмов гомолиза лабильных связей С-N и C-ON в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах и алкоксиаминах под действием света для создания новых методов контролируемой генерации активных радикалов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать методы синтеза 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан- 3(2Н)-онов (алкилвердазилов) и получить серию соединений для исследования кинетических закономерностей их гомолитического расщепления.
2. Провести всестороннее исследование кинетических закономерностей гомолиза связи C-N в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах (алкилвердазилах) под действием облучения и нагревания и определить основные кинетические параметры данных превращений.
3. Провести исследование контролируемой генерации радикалов из 2,4,5,6-
замещенных-4,5 -дигидро-1,2,4,5 -тетразинан-3(2Н)-онов при воздействии
узкополосных источников видимого излучения для применения в фотодинамической терапии.
4. С использованием экспериментальных и теоретических методов изучить процессы активации плазмон-инициируемого гомолиза связи C-ON на примере алкоксиаминов и предложить механизм процесса.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ № 20-73-00236, мегагранта № 075-15-2021-585 и стипендии французского правительства им. М.В. Остроградского.
Методология и методы исследования. В ходе выполнения работы использовался широкий спектр передовых методов органического синтеза и физической химии. Для выделения и очистки исследуемых соединений использовались методы экстракции, хроматографии и кристаллизации. В работе использовались следующие физикохимические методы установления структуры, чистоты и свойств химических соединений: спектроскопии ядерного магнитного и электронного парамагнитного резонансов (ЯМР и ЭПР), циклическая вольтамперометрия, масс-спектрометрия высокого разрешения, инфракрасная спектроскопия и элементный анализ. Анализ молекулярных масс полимеров проводился с помощью гель-проникающей хроматографии. Для характеризации наночастиц золота применяли просвечивающую электронную микроскопию, УФ- спектроскопию, спектроскопию комбинационного рассеяния. Величины энергий гибридизованных орбиталей молекул с поверхностью металла определялись посредством квантово-химических расчетов. Кинетические параметры гомолиза соединений устанавливались с помощью уравнений Аррениуса и аппроксимацией экспериментальных данных соответствующими функциями.
Научная новизна.
1. Анализ зависимостей скоростей реакций гомолиза 2,4,5,6-замещенных-4,5- дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онов выявил доминирующее влияние стабилизационных эффектов заместителей в структуре 6-оксовердазильных радикалов на активационный барьер реакции.
2. Впервые показана принципиальная возможность протекания реакции гомолитического разрыва связи C-N в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онах при облучении широкополосными источниками видимого излучения и определена кинетическая схема реакции и константы скоростей.
3. Впервые показано, что реакция гомолиза 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онов приводит к высвобождению активных радикальных частиц, обладающих ярко выраженным цитотоксическим эффектом в отношении клеток рака молочной железы MCF-7.
4. С использованием теоретических и экспериментальных методов установлен механизм инициирования гомолитического расщепления алкоксиаминов под действием плазмона, возбуждаемого на поверхности сферических наночастиц золота, заключающийся во внутримолекулярном возбуждении алкоксиамина, гибридизованного с поверхностью золота.
Практическая значимость.
1. Разработан метод термически-индуцируемой вердазил-опосредованной полимеризации стирола с использованием 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онов.
2. Разработаны методологические основы фотодинамической терапии кислород- дефицитных опухолей за счет высвобождения радикальных частиц из 2,4,5,6- замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онов под действием LED- излучения.
3. Разработаны методы генерирования активных радикальных частиц при комнатной температуре при использовании видимого излучения на поверхности плазмон- активных материалов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Кинетические параметры термоинициируемой реакции гомолиза связи C-N в 2,4,5,6- замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах и их использование в вердазил-опосредованной полимеризации стирола.
2. Кинетические схемы и константы скоростей реакции гомолиза связи C-N в 2,4,5,6- замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах под действием видимого излучения, и применение данного метода в терапии злокачественных образований на примере клеток MCF-7.
3. Механизм плазмонного инициирования процессов гомолиза алкоксиаминов в присутствии сферических наночастиц золота.
Соответствие паспорту специальности 1.4.4 «Физическая химия»: Диссертационная работа соответствует пунктам 1. Экспериментально-теоретическое определение энергетических и структурно-динамических параметров строения молекул и молекулярных соединений, а также их спектральных характеристик. 5. Изучение физико-химических свойств изолированных молекул и молекулярных соединений при воздействии на них внешних электромагнитных полей, потока заряженных частиц, а также экстремально высоких/низких температурах и давлениях. 7. Макрокинетика, механизмы сложных химических процессов, физикохимическая гидродинамика, растворение и кристаллизация. 9. Связь реакционной способности реагентов с их строением и условиями протекания химической реакции. 11. Получение методами квантовой химии и компьютерного моделирования данных об электронной структуре, поверхностях потенциальной и свободной энергии, реакционной способности и динамике превращений химических соединений, находящихся в различном окружении, в том числе в кластерах, клатратах, твердых и жидкокристаллических матрицах, в полостях конденсированных среди и белковом окружении.
Личный вклад автора. Представленные в работе результаты получены автором при его непосредственном участии. Автором был проведен анализ литературных данных по тематике исследования, внесен вклад в формирование общего направления работы и постановку конкретных задач. Лично автором осуществлена большая часть химических экспериментов, включая синтез исследуемых соединений и плазмон-активных субстратов, структурную идентификацию продуктов с использованием спектральных данных, проведение кинетических исследований термо-, фото-, плазмон-инициируемого гомолиза, обработка данных, проведение математической обработки экспериментальных данных, формулирование основных выводов на основании совокупности полученных данных. Квантово-химические расчеты были проведены коллегами Junais Habeeb Mokkath (Quantum Nanophotonics Simulations Lab, Department of Physics, Kuwait College of Science and Technology, Kuwait City, Kuwait) и Joel Henzie (National Institute for Materials Science (NIMS), Tsukuba, Ibaraki, Japan). Соискателем внесен доминирующий вклад в подготовку научных публикаций по теме исследования, также автор представлял доклады о результатах на научных конференциях.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научной конференции «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (Москва, 2020), на международной конференции молодых ученых «Менделеев-2021» (Санкт-Петербург, 2021), а также на VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2022), 6-ом Северо-Кавказском симпозиуме по органической химии (Ставрополь, 2022) и на Всероссийской конференции "Органические радикалы: фундаментальные и прикладные аспекты" (Москва, 2022).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 публикации в рецензируемых научных изданиях, индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus) и 5 тезисов докладов на российских и международных конференциях.
Объем и структура работы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 46 рисунков, 18 схем и 13 таблиц. Диссертационная работа состоит из трех глав: литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка сокращений и списка цитируемой литературы (176 наименований). Приложения включают в себя кинетические кривые термо- и фото-инициируемого гомолиза, расчетные данные плотности состояний алкоксиаминов, гибридизованных с поверхностью металла, и циклические вольтамперограммы алкоксиаминов.
Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю к.х.н. Петунину П.В. (ИШХБМТ ТПУ) за наставления, помощь, плодотворные дискуссии и всестороннюю поддержку, а также соруководителю д.х.н. Постникову П.С. (ИШХБМТ ТПУ) и д.х.н. Трусовой М.Е. (ИШХБМТ ТПУ) за плодотворное обсуждение результатов исследований и всестороннюю помощь в работе и, в частности, подготовке диссертации. Также автор благодарен профессору Sylvain Marque (Университет Экс-Марсель) за плодотворное сотрудничество и конструктивные дискуссии, посвященные аспектам физической химии. Автор благодарен Гусельниковой О.А. (ИШХБМТ ТПУ) за всестороннюю помощь и поддержку в выполнении работ, посвященным плазмон- инициируемым реакциям и Плотникову Е.В. (ИШХБМТ ТПУ) за помощь в исследованиях цитотоксичности исследуемых соединений. Автор сердечно благодарит всех соавторов работ, вошедших в диссертацию; а также коллектив научной группы Постникова П.С. за поддержку и мотивацию.
На сегодняшний день всесторонне изучен термо- и фото-инициируемый гомолиз связи CON в алкоксиаминах (R1R2NOR3) - производных нитроксильных радикалов, - что делает их востребованными инициаторами для контролируемой радикальной полимеризации и потенциальными тераностическими агентами. Однако реакционная способность других аналогичных соединений изучена лишь эпизодически. Данный пробел в знаниях побуждает к разработкам методов синтеза, глубокому фундаментальному изучению процессов и структурных особенностей новых прекурсоров радикалов, а также установлению взаимосвязи структура-скорость гомолиза.
Не менее важным аспектом реакции гомолиза является метод инициирования, определяющий механизм процесса. Целенаправленный поиск новых подходов открывает перспективы использования радикальных прекурсоров для различных областей с учетом требований концепции устойчивого развития, ресурсо- и энергосбережения. Для новых подходов к гомолизу прекурсоров радикальных молекул критическим вопросом является механизм процесса, связывающий воедино как свойства молекул, так и фундаментальные основы метода инициирования. Таким образом, дизайн новых соединений с лабильными связями, их синтез, исследование свойств и разработка новых методов гомолитического разрыва связей является открытой и многообещающей областью химической науки.
Степень разработанности темы. На начало 2019 года в литературе единственным классом соединений, позволяющий генерировать стабильные радикалы посредством гомолиза слабой ковалентной связи, кинетика которого изучена всеобъемлюще, являются алкоксиамины. Они находят широкое применение в качестве инициаторов для нитроксид- опосредованной полимеризации и в качестве тераностических агентов. Тем не менее, существуют и другие классы соединений, способных к аналогичным превращениям, но их гомолиз представлен единичными несистематичными примерами. Среди методов инициации реакции гомолиза на сегодняшний день самыми распространенным является нагрев, на втором месте располагается воздействие света ультрафиолетовой области, и оба этих способа не лишены недостатков, что открывает перспективы для поиска новых методов гомолиза лабильных связей.
Цель работы заключается в проведении детальных кинетических исследований, направленных на установление механизмов гомолиза лабильных связей С-N и C-ON в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах и алкоксиаминах под действием света для создания новых методов контролируемой генерации активных радикалов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать методы синтеза 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан- 3(2Н)-онов (алкилвердазилов) и получить серию соединений для исследования кинетических закономерностей их гомолитического расщепления.
2. Провести всестороннее исследование кинетических закономерностей гомолиза связи C-N в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах (алкилвердазилах) под действием облучения и нагревания и определить основные кинетические параметры данных превращений.
3. Провести исследование контролируемой генерации радикалов из 2,4,5,6-
замещенных-4,5 -дигидро-1,2,4,5 -тетразинан-3(2Н)-онов при воздействии
узкополосных источников видимого излучения для применения в фотодинамической терапии.
4. С использованием экспериментальных и теоретических методов изучить процессы активации плазмон-инициируемого гомолиза связи C-ON на примере алкоксиаминов и предложить механизм процесса.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ № 20-73-00236, мегагранта № 075-15-2021-585 и стипендии французского правительства им. М.В. Остроградского.
Методология и методы исследования. В ходе выполнения работы использовался широкий спектр передовых методов органического синтеза и физической химии. Для выделения и очистки исследуемых соединений использовались методы экстракции, хроматографии и кристаллизации. В работе использовались следующие физикохимические методы установления структуры, чистоты и свойств химических соединений: спектроскопии ядерного магнитного и электронного парамагнитного резонансов (ЯМР и ЭПР), циклическая вольтамперометрия, масс-спектрометрия высокого разрешения, инфракрасная спектроскопия и элементный анализ. Анализ молекулярных масс полимеров проводился с помощью гель-проникающей хроматографии. Для характеризации наночастиц золота применяли просвечивающую электронную микроскопию, УФ- спектроскопию, спектроскопию комбинационного рассеяния. Величины энергий гибридизованных орбиталей молекул с поверхностью металла определялись посредством квантово-химических расчетов. Кинетические параметры гомолиза соединений устанавливались с помощью уравнений Аррениуса и аппроксимацией экспериментальных данных соответствующими функциями.
Научная новизна.
1. Анализ зависимостей скоростей реакций гомолиза 2,4,5,6-замещенных-4,5- дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онов выявил доминирующее влияние стабилизационных эффектов заместителей в структуре 6-оксовердазильных радикалов на активационный барьер реакции.
2. Впервые показана принципиальная возможность протекания реакции гомолитического разрыва связи C-N в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онах при облучении широкополосными источниками видимого излучения и определена кинетическая схема реакции и константы скоростей.
3. Впервые показано, что реакция гомолиза 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онов приводит к высвобождению активных радикальных частиц, обладающих ярко выраженным цитотоксическим эффектом в отношении клеток рака молочной железы MCF-7.
4. С использованием теоретических и экспериментальных методов установлен механизм инициирования гомолитического расщепления алкоксиаминов под действием плазмона, возбуждаемого на поверхности сферических наночастиц золота, заключающийся во внутримолекулярном возбуждении алкоксиамина, гибридизованного с поверхностью золота.
Практическая значимость.
1. Разработан метод термически-индуцируемой вердазил-опосредованной полимеризации стирола с использованием 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онов.
2. Разработаны методологические основы фотодинамической терапии кислород- дефицитных опухолей за счет высвобождения радикальных частиц из 2,4,5,6- замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онов под действием LED- излучения.
3. Разработаны методы генерирования активных радикальных частиц при комнатной температуре при использовании видимого излучения на поверхности плазмон- активных материалов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Кинетические параметры термоинициируемой реакции гомолиза связи C-N в 2,4,5,6- замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах и их использование в вердазил-опосредованной полимеризации стирола.
2. Кинетические схемы и константы скоростей реакции гомолиза связи C-N в 2,4,5,6- замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онах под действием видимого излучения, и применение данного метода в терапии злокачественных образований на примере клеток MCF-7.
3. Механизм плазмонного инициирования процессов гомолиза алкоксиаминов в присутствии сферических наночастиц золота.
Соответствие паспорту специальности 1.4.4 «Физическая химия»: Диссертационная работа соответствует пунктам 1. Экспериментально-теоретическое определение энергетических и структурно-динамических параметров строения молекул и молекулярных соединений, а также их спектральных характеристик. 5. Изучение физико-химических свойств изолированных молекул и молекулярных соединений при воздействии на них внешних электромагнитных полей, потока заряженных частиц, а также экстремально высоких/низких температурах и давлениях. 7. Макрокинетика, механизмы сложных химических процессов, физикохимическая гидродинамика, растворение и кристаллизация. 9. Связь реакционной способности реагентов с их строением и условиями протекания химической реакции. 11. Получение методами квантовой химии и компьютерного моделирования данных об электронной структуре, поверхностях потенциальной и свободной энергии, реакционной способности и динамике превращений химических соединений, находящихся в различном окружении, в том числе в кластерах, клатратах, твердых и жидкокристаллических матрицах, в полостях конденсированных среди и белковом окружении.
Личный вклад автора. Представленные в работе результаты получены автором при его непосредственном участии. Автором был проведен анализ литературных данных по тематике исследования, внесен вклад в формирование общего направления работы и постановку конкретных задач. Лично автором осуществлена большая часть химических экспериментов, включая синтез исследуемых соединений и плазмон-активных субстратов, структурную идентификацию продуктов с использованием спектральных данных, проведение кинетических исследований термо-, фото-, плазмон-инициируемого гомолиза, обработка данных, проведение математической обработки экспериментальных данных, формулирование основных выводов на основании совокупности полученных данных. Квантово-химические расчеты были проведены коллегами Junais Habeeb Mokkath (Quantum Nanophotonics Simulations Lab, Department of Physics, Kuwait College of Science and Technology, Kuwait City, Kuwait) и Joel Henzie (National Institute for Materials Science (NIMS), Tsukuba, Ibaraki, Japan). Соискателем внесен доминирующий вклад в подготовку научных публикаций по теме исследования, также автор представлял доклады о результатах на научных конференциях.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научной конференции «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (Москва, 2020), на международной конференции молодых ученых «Менделеев-2021» (Санкт-Петербург, 2021), а также на VI Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2022), 6-ом Северо-Кавказском симпозиуме по органической химии (Ставрополь, 2022) и на Всероссийской конференции "Органические радикалы: фундаментальные и прикладные аспекты" (Москва, 2022).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 публикации в рецензируемых научных изданиях, индексируемых международными базами данных (Web of Science, Scopus) и 5 тезисов докладов на российских и международных конференциях.
Объем и структура работы. Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 46 рисунков, 18 схем и 13 таблиц. Диссертационная работа состоит из трех глав: литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка сокращений и списка цитируемой литературы (176 наименований). Приложения включают в себя кинетические кривые термо- и фото-инициируемого гомолиза, расчетные данные плотности состояний алкоксиаминов, гибридизованных с поверхностью металла, и циклические вольтамперограммы алкоксиаминов.
Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю к.х.н. Петунину П.В. (ИШХБМТ ТПУ) за наставления, помощь, плодотворные дискуссии и всестороннюю поддержку, а также соруководителю д.х.н. Постникову П.С. (ИШХБМТ ТПУ) и д.х.н. Трусовой М.Е. (ИШХБМТ ТПУ) за плодотворное обсуждение результатов исследований и всестороннюю помощь в работе и, в частности, подготовке диссертации. Также автор благодарен профессору Sylvain Marque (Университет Экс-Марсель) за плодотворное сотрудничество и конструктивные дискуссии, посвященные аспектам физической химии. Автор благодарен Гусельниковой О.А. (ИШХБМТ ТПУ) за всестороннюю помощь и поддержку в выполнении работ, посвященным плазмон- инициируемым реакциям и Плотникову Е.В. (ИШХБМТ ТПУ) за помощь в исследованиях цитотоксичности исследуемых соединений. Автор сердечно благодарит всех соавторов работ, вошедших в диссертацию; а также коллектив научной группы Постникова П.С. за поддержку и мотивацию.
1. Оценка констант скоростей, энергий активации и частотного фактора термоинициируемого гомолиза связи C-N в 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онах позволила сделать вывод о ключевой роли стабилизационных эффектов в данном типе превращений. Введение электроноакцепторных заместителей в пара-положение С3-фенильного кольца 6-оксовердазильного радикала способствует его стабилизации, что вследствие способствует уменьшению активационного барьера в ходе гомолиза.
2. Полимеризация стирола в присутствии 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онов имеет контролируемый характер, и их применение позволяет получить прирост длины полимерной цепи за 6 часов реакции в ~80 кДа. Анализ кинетики полимеризации повторно продемонстрировал стабилизацию 6- оксовердазильных радикалов посредством введения в их структуру нитро-группы.
3. Фото-инициируемый широкополосным светом гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5- дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онов представляет собой сложную реакцию, которая подразумевает побочную реакцию деградации AlkVz и стадию деградации образующегося в ходе гомолиза вердазила. Введение нитро-группы в структуру алкилвердазилов позволяет значительно ускорить реакцию, вследствие ее хромофорных свойств.
4. Изучена цитотоксичность 1-(1-(4-нитрофенил)этил)-2,4,6-трифенил-1,4-дигидро-
1,2,4,5- тетразин-3(2Н)-она при облучении монохроматическим источником 405 нм на линии раковых клеток MCF-7. Показано, что ни терапевтический агент без облучения, ни образующейся вердазильный радикал, ни побочные продукты гомолиза не влияют на жизнеспособность клеток. Доказано, что терапия имеет дозозависимый и кислородонезависимый характер, что показывает высокий потенциал алкилированных вердазильных радикалов в качестве агентов фотодинамической терапии.
5. Показана принципиальная возможность плазмон-инициируемого гомолиза ряда алкоксиаминов в присутствии плазмон-активных субстратов. Доказано с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния возможность образования конъюгатов алкоксиамин-золотая наночастица. Фактором, определяющим скорость плазмон- инициируемого гомолиза, является величина энергии ВЗМО как индивидуального алкоксиамина, так и его конъюгата с уровнем Ферми золота. Найденная закономерность доказывает, что плазмон-инициируемый гомолиз алкоксиаминов протекает по механизму внутримолекулярного возбуждения.
2. Полимеризация стирола в присутствии 2,4,5,6-замещенных-4,5-дигидро-1,2,4,5- тетразинан-3(2Н)-онов имеет контролируемый характер, и их применение позволяет получить прирост длины полимерной цепи за 6 часов реакции в ~80 кДа. Анализ кинетики полимеризации повторно продемонстрировал стабилизацию 6- оксовердазильных радикалов посредством введения в их структуру нитро-группы.
3. Фото-инициируемый широкополосным светом гомолиз 2,4,5,6-замещенных-4,5- дигидро-1,2,4,5-тетразинан-3(2Н)-онов представляет собой сложную реакцию, которая подразумевает побочную реакцию деградации AlkVz и стадию деградации образующегося в ходе гомолиза вердазила. Введение нитро-группы в структуру алкилвердазилов позволяет значительно ускорить реакцию, вследствие ее хромофорных свойств.
4. Изучена цитотоксичность 1-(1-(4-нитрофенил)этил)-2,4,6-трифенил-1,4-дигидро-
1,2,4,5- тетразин-3(2Н)-она при облучении монохроматическим источником 405 нм на линии раковых клеток MCF-7. Показано, что ни терапевтический агент без облучения, ни образующейся вердазильный радикал, ни побочные продукты гомолиза не влияют на жизнеспособность клеток. Доказано, что терапия имеет дозозависимый и кислородонезависимый характер, что показывает высокий потенциал алкилированных вердазильных радикалов в качестве агентов фотодинамической терапии.
5. Показана принципиальная возможность плазмон-инициируемого гомолиза ряда алкоксиаминов в присутствии плазмон-активных субстратов. Доказано с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния возможность образования конъюгатов алкоксиамин-золотая наночастица. Фактором, определяющим скорость плазмон- инициируемого гомолиза, является величина энергии ВЗМО как индивидуального алкоксиамина, так и его конъюгата с уровнем Ферми золота. Найденная закономерность доказывает, что плазмон-инициируемый гомолиз алкоксиаминов протекает по механизму внутримолекулярного возбуждения.
