Тема: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ НА ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ЯДЕРНОМ РЕАКТОРЕ ИРТ-Т

Актуальность темы исследования
На сегодняшний день смертность от злокачественных новообразований занимает второе место среди всех причин смертности в России. За последние 10 лет онкологическая заболеваемость населения России составила 23,7 % [1].
Тремя основными методами лечения рака являются хирургия, химиотерапия и лучевая терапия. При проведении терапии онкологических заболеваний, особенно при расположении новообразований вблизи головы и шеи, применяются комбинированные методы лечения, подразумевающие использование как хирургического вмешательства, так и лучевой терапии. На сегодняшний момент лучевая терапия является одним из самых используемых методов лечения как по широте применения, так и по темпам развития [2].
Традиционная лучевая терапия подразумевает использование высокоэнергетических рентгеновских лучей или электронных пучков. Эта форма излучения называется «редкоионизирующей» поскольку она имеет низкую линейную передачу энергии (ЛПЭ) и на глубине проникновения в биологические объекты вызывает меньшее количество актов ионизации (Рисунок 1). При этом более высокая поглощенная доза в опухоли относительно нормальной ткани достигается путем точного геометрического позиционирования пациента, оптимального цифрового планирования лечения и прецизионных систем доставки пучка.

Рисунок 1 - Плотность ионизации
Несмотря на то, что классическая методика лечения достигла определенных успехов в борьбе с раковыми заболеваниями, окончательно вылечить все формы пока не удается [3]. Поэтому поиск и разработка перспективных технологий лечения таких социально-значимых заболеваний ведется непрерывно.
Поскольку, указом Президента РФ от 01.12.2016 № 642 определены приоритетные направления научно-технического развития Российской Федерации,
которые позволят получить научные и научно-технические результаты и создать технологии, являющиеся основой инновационного развития внутреннего рынка продуктов и услуг, устойчивого положения России на внешнем рынке и обеспечат, помимо прочего, переход к персонализированной медицине,
высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения актуальным направлением развития методов лечения онкологических заболеваний является разработка и усовершенствование технологий лечения, основывающихся на селективных механизмах поражения раковых клеток с минимальным воздействием на здоровые ткани организма.
Нейтрон-захватная терапия - это бинарная технология лечения онкологических заболеваний, путем селективного поражения раковых клеток тяжелыми заряженными частицами с высокой ЛПЭ. Концепция НЗТ была впервые предложена после открытия нейтрона Дж. Чедвиком [4] в 1932 году и определения М. Голдхабером значения микроскопического сечения захвата тепловых нейтронов природным изотопом 10B в 1934 году [5].
Было обнаружено, что после поглощения теплового нейтрона 10B (oa = 3838 барн [6]) кратковременно превращается в 11B, а затем сразу же распадается на альфа-частицу и ядро 7Li, которые преимущественно разлетаются в противоположных направлениях. Эти частицы имеют суммарный пробег в ткани 12-13 мкм (сравнимый с размерами клеток) и среднюю кинетическую энергию 2,33 МэВ. Формула 1 показывает ядерную реакцию, лежащую в основе бор-нейтрон- захватной терапии.
1^ + 1^^ 2Не + & + 2,79 МэВ (6,1%)
5 0 5 Цне + 73Li + Y (0,48 МэВ) + 2,31 МэВ (93,9%)
Гордон Локер впервые предложил принцип БНЗТ еще в 1936 году [7], согласно которому сконцентрированный в опухоли борсодержащий препарат под воздействием тепловых нейтронов приведет к образованию высокой поглощенной дозы в опухоли, оставив окружающие здоровые клетки практически интактными. При этом поле дозиметрических нагрузок, в большей степени, будет определяться распределением концентрации бора в опухоли и ближайших тканях.
Для успешного осуществления НЗТ необходимо комбинировать принципы целевого воздействия химиотерапии и анатомические принципы локализации традиционной лучевой терапии, при этом характерны следующие преимущества над классическими методами:
- современные соединения бора в требуемых концентрациях нетоксичны;
- временной интервал между введением лекарственного средства и нейтронным облучением может быть выбран для достижения максимальной разности концентраций бора в опухоли и нормальной ткани;
- значительным повреждениям, вследствие ядерных реакций взаимодействия нейтронов с бором, подвергаются ткани, расположенные вокруг объема опухоли.
Исследования в области нейтрон-захватной терапии проводятся в научных центрах по всему миру. Более 1300 пациентов прошли процедуру НЗТ (таблица 1) в Японии (KUR, JRR-2, JRR-3, JRR-4, HTR, MuITR), США (BMRR, MITR, MIT- FCB), Финляндии (FiR1), Голландии (HFR), Чехии (LVR-15), Швеции (R2-0), Италии (TAPIRO), Тайване (THOR) и Аргентине (RA-6) [8-22].
Таблица 1 - Количество пациентов, прошедших нейтрон-захватную терапию к 2020 году
Реактор ,, Годы проведения Количество
Организация, город, страна к
г г терапии пациентов
BMRR Брукхейвенская национальная лаборатория, 1951-1961,
MITR MITR- FCB Брукхейвен, США 1994-1999
Массачусетский технологический институт, 1959-1961 QQ
Бостон, США 1994-2003 99
„ 1990-2006,
KUR Институт реакторных исследований •si А 7(1(10 ггп Т-ГЯ АЛТЛЯЛТТ А А Snl
тг _ тг тг _ _ _ ГТ по настоящее JUJ
Университета Киото, Куматори, Япония время
JRR-3
JRR-2
JRR-4 1969 1
Японский научно-исследовательский институт 1ПЛЛ ,,
1990-1996 33
по атомной энергии, Токая Япония
-
 
Продолжение таблицы 1
Реактор Организация, город, страна Годы проведения терапии Количество пациентов
HTR Учебный реактор Хитачи, Токая, Япония 1968-1974 13
MuITR Институт технологических исследований Мусаси, Токио, Япония 1977-1989 108
FIR 1 Технический научный центр Финляндии, Хельсинки, Финляндия 1991-2011 314
HFR Институт энергии и транспорта, Петтен, Голландия 1994-2004 30
LVR-15 Исследовательский центр РЕЗ, Рез, Чехия 2000 2
R2-0 Студсвик, Нючёпинг, Швеция 2001-2005 22
TAPIRO ENEA, Рим, Италия 2002, 2004 2
THOR Университет Цинхуа, Синьчжу, Тайвань 2010-по настоящее время 34
RA-6 Атомный центр Барилоче, Барилоче, Аргентина 2003-2015 7

В России исследования в области НЗТ проходили на исследовательском реакторе ИРТ МИФИ [23]. Первая установка была смонтирована на базе горизонтального канала ГЭК-4. На этой установке были успешно проведены предклинические исследования с использованием препаратов бора и гадолиния на 60 собаках со спонтанными опухолями (таблица 2). Была показана высокая эффективность НЗТ при экстракорпоральном лечении остеосаркомы и других форм злокачественных новообразований [24].
Таблица 2 - Результаты проведения НЗТ на реакторе ИРТ МИФИ [25]
Г руппа Противораковый эффект, % Рецидивы,
% Безрецидивный период, сут.
Неполная регрессия Полная регрессия
I (без лечения) - - 100 Эвтаназия 100%
II (хирургическое лечение) - - 100 26±12
III (гамма-терапия) 12,5 12,5 100 30±5
IV (нейтронная терапия) 80 20 100 60±5
V (БНЗТ) 25 75 14 150±9
VI (ГНЗТ) 54 46 66 106±7
После проведения в 2006 г. успешных испытаний, было решено модернизировать экспериментальный объем канала ГЭК-1 реактора ИРТ МИФИ для проведения клинических исследований на трансформируемом пучке тепловых и эпитепловых1 нейтронов [26]. Однако, с 2009 г. реактор ИРТ МИФИ находится в режиме длительного останова, и процесс реконструкции экспериментального объема не был завершен [27].
В Институте ядерной физики имени Г.И. Будкера (г. Новосибирск) создан источник эпитепловых нейтронов на базе ускорителя-тандема с вакуумной изоляцией электродов [28]. Благодаря использованию литиевой мишени достигаются параметры пучка, соответствующие требованиям нейтрон-захватной терапии. В настоящее время на установке выполнены работы по оценке жизнеспособности опухолевых клеток глиомы человека (U251 и T98G) и клеток китайского хомячка (CHO-K1 и V-79) инкубированных в ростовой среде, содержащей L-борфенилаланин, обогащенный изотопом В в различных концентрациях, а также исследования по оценке выживаемости лабораторных мышей с привитой глиобластомой (U87) при облучении в присутствии препаратов борфенилаланин и боркаптат [29, 30].
НЗТ считается одной из наиболее перспективных и в то же время сложных методик лечения рака, поскольку требует мультидисциплинарного подхода специалистов разных направлений: лучевых терапевтов, онкологов, физиков- ядерщиков, физиков-дозиметристов и др. В реальной клинической практике НЗТ считается альтернативным или даже экспериментальным видом лечения и требуется проведение большого объема предклинических и клинических испытаний для повсеместного внедрения в онкологических центрах [31].
Таким образом, целью работы является разработка, обоснование безопасности и создание экспериментального комплекса нейтрон-захватной терапии на базе горизонтального экспериментального канала исследовательского реактора ИРТ-Т.
Для достижения поставленной цели сформулированы и решены следующие задачи:
- Определение принципиальной возможности использования
экспериментальных устройств реактора ИРТ-Т для реализации установки нейтрон- захватной терапии;
- Расчетно-теоретическое обоснование конструкции и материального состава внутриканальных элементов формирования пучка ионизирующего излучения с заданными свойствами;
- Создание конструкционных элементов системы формирования пучка ионизирующего излучения экспериментального канала;
- Проведение экспериментальных работ для подтверждения соответствия условий облучения образцов требованиям нейтрон-захватной терапии.
Научная новизна исследования заключается в том, что разработана и апробирована методика бимодельных расчетов для определения нейтроннофизических параметров экспериментальных устройств исследовательских реакторов бассейнового типа и дозовых нагрузок на биологические ткани и клеточные структуры с использованием прецизионных программных средств расчета процесса переноса ионизирующего излучения. Проведено сравнение экспериментальных и расчетных распределений дозы смешанного нейтронного и гамма-излучения и показана их высокая сходимость. Впервые для реактора ИРТ-Т разработана и изготовлена система формирования пучка, удовлетворяющая требованиям к проведению нейтрон-захватной терапии и показана возможность применения экспериментального канала реактора для исследований in vitro.
Практическая значимость работы состоит в том, что на реакторе ИРТ-Т впервые создан экспериментальный комплекс, позволяющий проводить предклинические исследования в области нейтрон-захватной терапии, направленные на разработку и тестирование перспективных дозодополняющих агентов доставки в объем опухолей различной локализации, проведения терапии лабораторных и домашних животных методом НЗТ и внедрение перспективного метода лечения онкологических заболеваний в клиническую практику.
Предложенная и апробированная в работе методика бимодельных расчетов использована для разработки концепции установки для проведения терапевтических процедур на базе реактора ИРТ-Т.
Диссертационное исследование выполнено при поддержке грантов:
- Стипендия президента РФ по теме: «Разработка методики определения оптимального спектрального состава пучка нейтронного излучения при персонализированной нейтрон-захватной терапии. СП-1731.2019.2»;
- Субсидия на выполнение проекта: «Поддержка и развитие крупной уникальной научной установки Исследовательский реактор типовой - Томский (ИРТ-Т рег. 06-13)» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014 - 2020 годы». Соглашение №075-15-2019-1633 от 13.11.2019 г.
Методология и методы исследования
Для решения теоретических задач диссертационной работы использовались специализированные программные средства расчета процессов переноса ионизирующего излучения. При планировании и проведении экспериментальных работ использовались методы применения физического эксперимента и статистической обработки полученных результатов.
Положения, выносимые на защиту:
- Предложена и реализована методика бимодельных расчетов для определения нейтронно-физических параметров экспериментальных устройств исследовательских реакторов бассейнового типа и дозовых нагрузок на биологические ткани и клеточные структуры с использованием прецизионных программных средств расчета процесса переноса ионизирующего излучения.
- Технические решения и конструкция системы формирования и коллимирования пучка горизонтального экспериментального канала ГЭК-1 реактора ИРТ-Т для целей нейтрон-захватной терапии.
- Результаты расчетно-экспериментальных оценок характеристик полей ионизирующего излучения на выходе экспериментального канала ГЭК-1 в воздухе, в фантоме и биологических объектах.
Достоверность полученных результатов подтверждается использованием современных прецизионных программных средств, верификацией полученных расчетных данных с результатами проведения экспериментальных работ, а также согласованностью полученных результатов с литературными данными.
Личный вклад автора состоит в выборе методов решения поставленных задач, разработке расчетных моделей, планировании и проведении экспериментальных работ, анализе полученных расчетных и экспериментальных результатов, апробации результатов на научных конференциях и семинарах. Совместно с научным руководителем были поставлены цель и задачи исследования.
Структура и объем.
Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и списка цитируемой литературы из 100 наименований. Работа изложена на 118 станицах, включая 72 рисунка и 20 таблиц.
Апробация работы.
Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих международных научных конференциях и семинарах:
- 32nd Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine, 12-16 октября 2019, г. Барселона, Испания.
- 10th Young Member’s BNCT meeting, 26-29 сентября 2019, г. Хельсинки, Финляндия.
- II Международный научный форум «Ядерная наука и технологии», 24-27 июня 2019, г. Алматы, Казахстан.
- 18th International Congress on Neutron Capture Therapy, 28 октября - 2 ноября 2018, г. Тайбэй, Тайвань.
- Всероссийская школа-семинар «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине», 24-26 октября 2018, г. Саратов, Россия.
- IX Школа-конференция молодых атомщиков Сибири, 17-19 октября 2018, г.
Томск.
- XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук», 24-27 апреля 2018, г. Томск.
- 9th Young Researchers' BNCT Meeting, 13-15 ноября 2017, г. Киото, Япония.
- IX Международная научно-практическая конференция «Физикотехнические проблемы в науке, промышленности и медицине», 21-22 сентября 2017, г. Томск.
- VIII Школа-конференция молодых атомщиков Сибири, 17-19 мая 2017, г. Томск.
- XIV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых, 25-28 апреля 2017, г. Томск.
- VI Международная молодежная научная школа-конференция, посвященная 75-летию НИЯУ МИФИ и 95-летию академика Н.Г. Басова, 7-21 апреля 2017, Москва.
- VII Школа-конференция молодых атомщиков Сибири, 19-21 октября 2016, г. Томск.
Публикации.
По результатам исследований, изложенных в диссертационной работе, при непосредственном участии автора в научных изданиях опубликованы 13 работ, из них 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 10 - в журналах, входящих в базы данных SCOPUS и Web of Science.

Купить

1. Разработана методология проведения системного анализа закономерностей формирования дозных полей горизонтальных экспериментальных каналов реактора ИРТ-Т с использованием прецизионных программ расчета процесса переноса ионизирующего излучения.
2. Предложен способ формирования дозных полей с заданными характеристиками, показана эффективность рассеивателя нейтронов и системы формирования пучка ионизирующего излучения в горизонтальном экспериментальном канале ГЭК-1 реактора ИРТ-Т для организации условий проведения нейтрон-захватной терапии, обоснована возможность и безопасность размещения предложенной конструкции.
3. Впервые на реакторе ИРТ-Т создано экспериментальное устройство для формирования дозных полей в облучаемых объектах позволяющее проводить исследования в области нейтрон-захватной терапии, разработана и экспериментально испытана расчетная модель, позволяющая планировать дозовые нагрузки во время проведения экспериментальных работ.
4. Показана эффективность облучения для терапии клеточных линий глиобластомы (U87) на модели in vitro, подтверждающая возможность использования разработанного экспериментального устройства для нейтрон- захватной терапии.
5. Установлены закономерности формирования полей нейтронов и обоснованы безопасные условия размещения конвертера для удовлетворения требований, предъявляемым для терапии ряда злокачественных глубокозалегающих опухолей методом нейтрон-захватной терапии.
6. Проведенные исследования легли в основу рекомендаций по модернизации внутренней тепловой сборки и биологической защиты реактора ИРТ -Т для организации условий проведения терапевтических процедур нейтрон- захватной терапии.

Купить