Тема: ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕПОЛИМЕРИЗАЦИИ ОЛИГОМЕРОВ ГЛИКОЛЕВОЙ И МОЛОЧНОЙ КИСЛОТ КАК СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИЭФИРОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Актуальность работы. В настоящее время наиболее востребованными полимерами, которые используются для решения задач современного материаловедения, в том числе медицинского, являются биоразлагаемые полимеры, включающие сложные полиэфиры, полиамиды, полиангидриды, полиальдегиды и др. [1, 2]. Среди представителей класса биоразлагаемых полимеров наибольшее внимание получили полимеры на основе лактида и гликолида [3, 4]. Материалы на основе полилактида (ПЛ) и сополимера лактида и гликолида (СПЛГ) широко используются для создания хирургических шовных нитей [5, 6], в качестве матрицы костных имплантатов [7, 8] и полимерной составляющей систем адресной доставки лекарств [9, 10]. Кроме того, их применяют для изготовления разлагаемых одноразовой посуды и упаковочного материала, а также филамента для 36-печати [11, 12]. Исходным сырьем для получения ПЛ и СПЛГ являются гликолевая и молочная кислоты, причем молочная кислота может быть получена из возобновляемых источников сырья, что хорошо согласуется с концепцией «зеленой химии» [13]. Прямой синтез высокомолекулярных ПЛ и СПЛГ из гликолевой и молочной кислот в условиях поликонденсации не представляется возможным в виду обратимости процесса, сопровождающегося образованием воды как низкомолекулярного продукта реакции, которую необходимо постоянно удалять из реакционной смеси для смешения равновесия в сторону образования полимеров. Удаление воды из реакционной смеси при увеличении степени конверсии затрудняется в виду значительного увеличения вязкости в реакционной системе. Для получения же высокомолекулярных ПЛ и СПЛГ используют трехстадийную технологию, включающую стадии олигомеризации гликолевой и молочной кислот, каталитической деполимеризации олигомеров в соответствующие циклические диэфиры, гликолид и лактид, а также последующую полимеризацию с раскрытием циклов диэфиров в присутствии различных классов катализаторов с неорганическими и органическими лигандами [14, 15]. Полимеры на основе лактида и гликолида довольно детально исследованы: предложены различные подходы к их получению, каталитические системы, изучены физикохимические, механические и биологические свойства [16]. В то же время, особенности синтеза гликолида и лактида исследованы в меньшей степени, несмотря на то что процесс получения циклических диэфиров высокой степени чистоты в технологии производства ПЛ и СПЛГ является самым важным и дорогостоящим.
Несмотря на значимость циклических диэфиров в синтезе биоразлагаемых полимеров, в области химии лактидов и гликолидов до сих пор существуют некоторые нерешенные фундаментальные задачи. На основании литературного обзора отмечено, что исследования направлены, главным образом, на поиск новых катализаторов деполимеризации, позволяющие получить мономеры высокой степени чистоты. С точки зрения рассмотрения механизма деполимеризации полимеров и олигомеров молочной кислот существенный вклад внесли H. Nishida и сотрудники, которые исследовали этот процесс в присутствии различных оксидов и композитов на их основе. К сожалению, в литературе не представлены экспериментальные доказательства механизма взаимодействия олигомеров оксикарбоновых кислот при получении соответствующих диэфиров, которые могли быть использованы для оптимизации собственно процесса синтеза лактида и гликолида при их промышленном производстве.
Исследований, посвященных синтезу гликолида, по сравнению с лактидом в литературе представлено существенно меньше. Основные успехи в этой области принадлежат сотрудникам компании Kureha, которые разработали способ синтез гликолида в присутствии высококипящих растворителей. Этот метод, как и другие методы получения лактида и гликолида имеют ряд недостатков, такие как низкая селективность, многостадийность и сложность аппаратурного оформления. Таким образом, разработка новых подходов к синтезу гликолида и лактида на основе детального физико-химического изучения катализаторов и продуктов, образующихся в ходе реакций, а также исследование связи природы используемых катализаторов и реакционной способности олигомеров при их каталитической деполимеризации являются актуальными задачами.
Государственные контракты и проекты, в рамках которых выполнялась работа
Работа выполнена при финансовой поддержке различных фондов РФ и в рамках хоздоговорных работ:
- Договор №292/6607-16 на выполнение научно-исследовательских и опытнотехнологических работ по теме: «Разработка импортозамещающих технологий синтеза полимерных и органических соединений».
- Грант Российского фонда фундаментальных исследований, "Электрофизические принципы ионно-плазменных технологий поверхностных свойств модификации полимерных материалов", код РФФИ 15-08-05496.
- Инициативный проект в рамках Государственной поддержки ведущих университетов Российской Федерации в целях повышения их конкурентной способности среди ведущих мировых научно-образовательных центров, тема: «Фундаментальные особенности синтеза ценных органических и полимерных соединений на основе оксикарбоновых кислот», НИР 8.1.36.2017.
- ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научнотехнологического комплекса России на 2014-2020 годы» Министерства Образования и Науки РФ по теме «Исследование адгезии, пролиферации, механизмов направленной дифференцировки созревания аутологичных стволовых клеток в условиях трехмерного культивирования на композитных матрицах, обогащенных аутологичными факторами роста, для обеспечения эффективной биоинженерии костной ткани», Соглашение № 14.575.21.0164 от 26.09.2017 (уникальный идентификатор RFMEFI57517X0164).
- Инициативный проект в рамках Государственной поддержки ведущих университетов Российской Федерации в целях повышения их конкурентной способности среди ведущих мировых научно-образовательных центров, тема: «Получение функциональных полимерных и композиционных материалов медицинского назначения на основе оксо-, гидроксикарбоновых кислот и их производных», НИР 8.2.29.2018.
- Грант Российского фонда фундаментальных исследований, «Исследование каталитической деполимеризации олигомеров гликолевой и молочной кислот в их циклические диэфиры - мономеры для получения высокомолекулярных биоразлагаемых полимеров», код РФФИ 18-33-00534.
- Государственное задание Министерства науки и высшего образования, «Создание фундаментальных основ получения наноструктурированных и композиционных оксидных материалов с заданными функциональными свойствами», проект № 0721-2020-0037.
Цель работы заключалась в установлении физико-химических особенностей взаимодействий олигомеров гликолевой и молочной кислот при их деполимеризации в соответствующие циклические диэфиры в присутствии катализаторов различной природы.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Синтезировать олигомеры гликолевой, 1- и ^-молочной кислот с заданными структурой и молекулярно-массовыми характеристиками для получения циклических диэфиров на их основе с высоким выходом.
2. Установить влияние температуры и природы активных центров катализатора на процессы эпимеризации олигомеров молочной кислоты.
3. Экспериментальными и теоретическими методами исследовать физико-химическую природу деполимеризации олигомеров гликолевой и молочной кислот в соответствующие циклические диэфиры.
4. Определить величины энергии активации и кинетику процессов, протекающих при каталитической деполимеризации олигомеров гликолевой и 1-молочной кислот.
5. Исследовать некоторые физико-химические характеристики (степень кристалличности, термические свойства) олигомеров гликолевой кислоты, модифицированных многоатомными спиртами в условиях реакции поликонденсации.
6. Определить влияние многоатомных спиртов и катализатора на деполимеризацию модифицированных спиртами олигомеров гликолевой кислоты.
Научная новизна.
1. Впервые установлено влияние природы активных центров оксидных катализаторов на эпимеризацию олигомеров /-молочной кислоты в условиях модельных реакций и в условиях деполимеризации олигомеров в лактид. Установлено, что наибольшая селективность достигается при синтезе /-лактида в присутствии у-Л12О3, имеющего наибольшую Льюисовскую кислотность. Эпимеризация олигомеров протекает преимущественно на сильных основных центрах и приводит к снижению количества целевого /-лактида в продуктах деполимеризации.
2. На примере механических смесей олигомеров гликолевой и молочной кислот, а также олигомеров молочной кислот различной хиральности, в условиях эксперимента и с помощью квантово-химических расчетов, исследована природа физико-химических взаимодействий олигомеров гидроксикарбоновых кислот при их деполимеризации в соответствующие циклические диэфиры. Установлено, что циклические диэфиры могут образовываться вследствие гомо- и гетеро-парных межмолекулярных, а также внутримолекулярных взаимодействий олигомерных молекул.
3. Определены энергия активации и кинетика некаталитической и каталитической деполимеризации олигомеров гликолевой и /-молочной кислот. Установлено, что деполимеризация олигомеров в присутствии ZnO имеет смешанный характер и лежит в области кинетических уравнений первого и второго порядков, а в случае систем с у-Л12О3 и без катализатора кинетика деполимеризации близка к диффузионным моделям вследствие влияния протекающих процессов поликонденсации.
4. Определены физико-химические свойства модифицированных многоатомными спиртами олигомеров гликолевой кислоты и особенности их деполимеризации. Модифицирование олигомеров многоатомными спиртами приводит к изменению их структуры, снижению степени кристалличности, увеличению реакционной способности, а при деполимеризации увеличивается выход гликолида-сырца и снижается количество гидроксилсодержащих примесей.
Теоретическая значимость исследования.
Результаты диссертационной работы позволяют расширить знания в области химии циклических диэфиров на основе гликолевой и молочной кислот, включая особенности синтеза диэфиров, структуры и физико-химических свойств олигомеров соответствующих гидроксикарбоновых кислот. Представления о природе взаимодействий олигомеров при их деполимеризации позволяют управлять процессом синтеза с целью увеличения выхода и чистоты целевых продуктов. Проведенные исследования процессов эпимеризации олигомеров молочной кислоты в присутствии оксидов металлов позволят разработать научно обоснованный подход к выбору новых селективных катализаторов деполимеризации и условий её проведения.
Практическая значимость исследования.
Разработаны на стадии НИР методики и лабораторные регламенты синтеза гликолида и лактида высокой степени чистоты, которые могут быть использованы при проведении последующих НИОКР и для совершенствования технологии при производстве биоразлагаемых полимеров (ПЛ, СПЛГ), представляющих интерес для предприятий, производящих современные медицинские изделия, фармацевтические препараты, упаковочные материалы и др. Установленные при синтезе гликолида и лактида физико-химические закономерности позволяют улучшить практически значимые параметры: конверсию, селективность, оптическую чистоту и др., тем самым способствуют уменьшению себестоимости биоразлагаемых полимеров и сополимеров на их основе. Результаты исследования частично использованы при разработке курса «Введение в науку о полимерах. Биосовместимые композиционные материалы» автономной магистерской программы «Трансляционные химические и биомедицинские технологии» (НИ ТГУ).
Методология и методы исследования
В рамках диссертационной работы выполнен детальный и систематический анализ литературы, позволяющий определить текущий уровень развития научно-исследовательского направления, связанного с циклическими диэфирами гликолевой и молочной кислот и биоразлагаемыми полимерами на их основе. При исследовании деполимеризации олигомеров использован сравнительный подход, включающий одновременное применение теоретического (квантово-химические расчеты) и экспериментальных методов, которые взаимно дополняют друг друга и способствуют достижению достоверных результатов, позволяют подтвердить представления о межмолекулярных и внутримолекулярных взаимодействиях олигомерных молекул. Определение физико-химических свойств немодифицированных и модифицированных многоатомными спиртами олигомеров гликолевой кислоты проведено с использованием комплексного подхода, предполагающего исследование различных характеристик олигомеров современными физико-химическими методами (ИК-, ЯМР- спектроскопия, рентгенофазовый анализ и термический анализ и др.), что позволяет установить связь структуры олигомеров и их реакционной способности в процессе деполимеризации.
Положения, выносимые на защиту.
1. Природа активных центров катализаторов влияет на процессы селективной деполимеризации (средней силы и слабые основные центры), эпимеризации (сильные основные центры) и дальнейшей поликонденсации (Льюисовские кислотные центры) олигомеров 1- молочной кислоты.
2. Деполимеризация смесей олигомеров гликолевой и l-молочной кислот и смесей олигомеров молочной кислот различной хиральности протекает по смешанному механизму, включающему межмолекулярные гетеро-парные взаимодействия, которые сопровождаются образованием характеристических продуктов 3-метилгликолида и мезо-лактида.
3. Экспериментальная кинетическая модель процесса деполимеризации смесей
олигомеров гликолевой и /-молочной кислот в зависимости от природы активных центров катализатора описывается кинетическими моделями первого-второго порядка (F1, F2) и
диффузионными моделями (D3, D5).
4. Предварительная модификация олигомеров гликолевой кислоты многоатомными спиртами приводит к изменению их структуры, степени кристалличности и термических свойств, способствует увеличению на 10-15% выхода гликолида в условиях деполимеризации и уменьшению количества побочных гидроксилсодержащих примесей.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в постановке цели и задач исследований, подготовке литературного обзора, в проведении всех экспериментов, в интерпретации данных физико-химических методов анализа, в обсуждении полученных результатов, а также в подготовке публикаций и тезисов к докладам по теме диссертационной работы.
Апробация результатов исследования. Основные результаты доложены и обсуждены на следующих конференциях, симпозиумах и форумах: 6th International Symposium Frontiers in Polymer Science (Будапешт, Венгрия, 2019), British Council Researcher Links Workshop “Prevention of microbial contamination of biomaterials for tissue regeneration and wound healing” (Ланкастер, Великобритания, 2018), Международная конференция студентов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск - 2018, 2016, 2015); Всероссийская молодёжная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (п. Шерегеш, 2018); 18th Tetrahedron Symposium: New Developments in Organic Chemistry (Будапешт, Венгрия, 2017); 55-й Международная научная студенческая конференция МНСК-2017 (Новосибирск, 2017); Международный научный форум молодых ученых «Наука будущего - наука молодых» (Севастополь, 2015); Международная научная конференция «Полифункциональные химические материалы и технологии» (Томск, 2019, 2015).
Публикации. По диссертационной работе опубликовано 20 работ, в том числе 2 патента на изобретение РФ, 4 статьи в журналах, 3 из которых индексируются в базах Scopus и Web of Science, а также 14 тезисов и материалов международных и Всероссийских конференций.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов по каждой главе, списка условных обозначений и сокращений, списка литературы из 159 наименований. Диссертация изложена на 121 странице, содержит 21 таблицу и 90 рисунков.
Благодарности
Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н. Филимошкину А.Г. за помощь в постановке экспериментов и в критическом обсуждении их результатов, подготовке статей и материалов конференций, коллективу лаборатории полимеров и композиционных материалов (НУ ТГУ) за помощь в обсуждении экспериментов и всестороннюю поддержку. Также автор выражает благодарность д.т.н., профессору Козику В.В. за рекомендации по оформлению работы и всестороннюю поддержку, к.х.н. Хасанову В.В. (ХФ ТГУ) и к.х.н. Нефедову А.А. (НИОХ СО РАН) за помощь в хроматографическом разделении продуктов деполимеризации, д.х.н. Паукштису Е.А. (ИК СО РАН) за регистрацию и интерпретацию ИК-спектров адсорбированных молекул и ценные рекомендации по оформлению работы, инженеру-исследователю Романовой Е.В. (ЦКП сорбционных и каталитических исследований) за проведенные исследования текстурных характеристик катализаторов и термических свойств немодифицированных и модифицированных олигомеров гликолевой кислоты, сотрудникам ЛФХМА (зав. лаб. Новиков Д.В.) за помощь в проведении физико-химических исследований образцов и Ботвиной Т.М. за регистрацию ИК-спектров модифицированных олигомеров гликолевой кислоты, стереокомплексов на основе олигомеров молочной кислоты различной хиральности и неоценимую моральную поддержку.

Купить

На основании проведенных исследований сделаны следующие выводы:
1. Разработаны подходы к синтезу олигомеров гликолевой и молочной кислот с заданными структурой и молекулярно-массовыми характеристиками методом поликонденсации без использования катализаторов. В условиях деполимеризации на примере олигомеров молочной кислоты показано, что оптимальная среднемассовая молекулярная масса составляет около 11001400, которая позволяет получить циклические диэфиры с наибольшим выходом 89-93 %.
2. С помощью модельных и реальных систем на основании результатов ИК-спектроскопии молекул-зондов, РФА, БЭТ, поляриметрии и газовой хроматографии установлено, что при деполимеризации олигомеров /-молочной кислоты в присутствии оксидных катализаторов их эпимеризация в меньшей степени происходит на средней силы и слабых основных центрах, что способствует снижению количества побочных изомеров лактида (мезо- и d-) в конечном продукте. В ряду катализаторов у-АЬО, MgO ZnO наблюдается увеличение степени эпимеризации олигомеров, которая для оксидов магния и цинка имеет близкие значения. При этом наибольший выход лактида-сырца (~94 %) наблюдается при деполимеризации олигомеров в присутствии ZnO, как за счет большего числа активных центров на поверхности катализатора, так и их геометрической согласованности с молекулами олигомеров, а наибольшая селективность (~80 %) - в присутствии y-Al2O3 вследствие меньшей эпимеризации олигомеров /-молочной кислоты.
3. Показано, что деполимеризация смесей олигомеров гликолевой и молочной кислот и
смесей олигомеров молочной кислот с различной хиральностью приводит к образованию соответствующих циклических диэфиров путем гомо- и гетеро-попарных межмолекулярных взаимодействий олигомерных молекул. При этом характеристические продукты гетеро- попарных межмолекулярных взаимодействий олигомерных молекул, 3-метилгликолид (деполимеризация смеси олигомеров гликолевой и молочной кислот) и мезо-лактид (деполимеризация смеси олигомеров /- и d-молочной кислот), образуются в количестве ~30- 40 %. Меньшее количество мезо-лактида по сравнению с 3-метилгликолидом связано с образованием стереокомплексов на основе олигомеров /- и d-молочной кислот, имеющих параллельное расположение олигомерных молекул, которое затрудняет межмолекулярные взаимодействия, и с различной термодинамической устойчивостью изомеров лактида. Согласно квантово-химическим расчетам межмолекулярные попарные взаимодействия олигомерных молекул гидроксикарбоновых кислот термодинамически предпочтительнее
внутримолекулярных (-39,08 и -17,57 кДж/моль соответственно). Близкие значения изменения энергии Гиббса для обоих процессов не исключают смешанного характера взаимодействий.
4. Рассчитанные величины энергии активации и кинетика деполимеризации на примере смесей олигомеров гликолевой и /-молочной кислот в присутствии ZnO, у-Л12О3 и без катализатора методами изоконверсионного термического анализа свидетельствуют о том, что процесс имеет сложный характер, зависящий от природы активных центров катализатора. Вследствие высокой вязкости реакционной смеси при низких степенях конверсии (О,1-0,4) деполимеризация контролируется преимущественно диффузией. При деполимеризации в присутствии ZnO экспериментальная кинетическая модель имеет смешанный характер и лежит в области кинетических моделей первого и второго порядков. В случае деполимеризации в присутствии у-Л12О3 и без катализатора экспериментальная кинетическая зависимость лежит в области диффузионных моделей (D3 и D5), что связано со значительным вкладом реакции поликонденсации, приводящей к увеличению молекулярной массы олигомеров и вязкости реакционной смеси. Влияние поликонденсации в случае деполимеризации олигомеров с у-Л12О3 и без катализатора также подтверждается наличием нескольких участков в зависимостях энергии активации от степени конверсии.
5. Методами РФА, ИК-, ЯМР-спектроскопии и термического анализа установлены структура и физико-химические свойства олигомеров гликолевой кислоты, модифицированных многоатомными спиртами. Показано, что при модификации образуются олигомеры с оптимальной молекулярной массой, имеющие большее по сравнению с немодифицированными олигомерами число гидроксильных групп, являющихся реакционноспособными центрами при деполимеризации, что подтверждается результатами термического анализа. Модификация олигомеров гликолевой кислоты также приводит к уменьшению их степени кристалличности вследствие образования разветвленных структур, затрудняющих кристаллизацию.
6. Деполимеризация модифицированных этиленгликолем олигомеров гликолевой кислоты позволяет получить с высокими выходом около 90 % и селективностью около 84 % гликолид- сырец, содержащий наименьшее количество гидроксилсодержащих примесей (гликолевая кислота, низкомолекулярные олигомеры гликолевой кислоты). Отмечено, что при модификации олигомеров пропиленгликолем и глицерином, выход гликолида-сырца снижается вследствие образования структур, которые из-за стерических препятствий менее активны при попарной деполимеризации олигомерных молекул.
Перспективы дальнейшей разработки темы могут быть связаны с развитием подходов к получению гликолида и лактида высокой степени чистоты деполимеризацией олигомеров соответствующих гидроксикарбоновых кислот, модифицированные различными органическими функциональными соединениями. Для модифицированных олигомеров гликолевой кислоты рекомендуется исследовать кинетические закономерности их каталитической деполимеризации в гликолид.

Купить