Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ВЫСОКОЛИПОФИЛЬНЫХ N- И О-СОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ НОСИТЕЛЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Работа №194252

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

химия

Объем работы84
Год сдачи2018
Стоимость4925 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
13
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Введение 4
1 Липофильность, методы липофилизации, биологическая роль липофильных
соединений 5
1.1 Методы липофилизации гидрофильных соединений 6
1.2 Методы определения липофильности 7
1.3 Основные методы расчета коэффициента log P для системы н-октанол/вода, их
принципы 15
2 Биологически активные соединения (противовоспалительные, анестетики,
антиоксиданты, антибиотики). Вклад липофильности в биологическую активность 20
3 Амиды и сложные эфиры как пролекарства. Методы получения амидов и сложных
эфиров 24
4 Галогенангидриды высших жирных кислот. Олеиновая кислота и ее производные по
двойной связи. Роль высших жирных кислот в лекарственных молекулах 29
5 Экспериментальная часть 37
5.1 Оборудование и реагенты 37
5.2 Синтез хлорангидридов высших жирных кислот 37
5.3 Синтез стеароловой кислоты 37
5.4 Синтез 9,10-дикетостеариновой кислоты 38
5.5 Синтез ацильных производных 4-аминоантипирина 38
5.6 Синтез ацильных производных бензокаина и прокаина 40
5.7 Синтез ацильных производных аскорбиновой кислоты 40
5.8 ВЭЖХ-анализ ацильных производных 4-аминоантипирина и бензокаина 41
6 Физико-химические характеристики полученных продуктов 45
6.1 1Н- и 13С-спектры синтезированных продуктов 47
6.2 Расчет коэффициента липофильности log P методом KOWWIN 50
7 Обсуждение результатов 53
Выводы 57
Список использованной литературы 58
Приложение А 65
Приложение Б 70
Приложение В 74
Приложение Г


Липофильность, т е сродство к жирам, для лекарственной молекулы является важным свойством, включенным как одно из обязательных для определения в правило пяти Липинского и оказывает непосредственное влияние на ADMET характеристики (адсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, токсичность). Липофильные лекарственные молекулы, в отличие от гидрофильных, способны проникать через различные биологические барьеры, например, такие как гематоэнцефалический барьер, мембраны, кожу и оказывать фармакологическое действие в тканях.
Липофилизация гидрофильных молекул открывает возможности для создания новых лекарственных форм (мицелл, гелей, липосом), пролекарств для таргетной доставки, также этот подход устраняет свойственные им недостатки: плохая всасываемость, отсутствие способности к дозированному высвобождению, что соответственно, создает сложности в создании пролонгированных препаратов. Полярные группы, которые обычно имеются в таких молекулах, помимо того, что могут нести в себе фармакологический эффект, также могут обусловливать проявляемые побочные эффекты, либо провоцировать процессы, приводящие к потере препаратом своей лекарственной способности (окисление, полимеризация, переход в другую форму и т.д.).
В связи с вышеизложенными недостатками гидрофильных лекарств, целью нашей работы являлся синтез и исследование новых высоколипофильных N- и O-содержащих соединений с потенциальными биологически активными свойствами. На примере рада производных 4-аминоантипирина, бензокаина, прокаина и аскорбиновой кислоты различной липофильности предлагается стратегический подход к получению пролекарств с улучшенной проницаемостью в ткани.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

1. Синтезированы новые высоколипофильные производные 4-аминоантиприна, бензокаина, прокаина и аскорбиновой кислоты путем N- и O-ацилирования;
2. Структура полученных соединений подтверждена методом ЯМР-спектроскопии. Согласно разработанной ВЭЖХ-методике, хроматографическая чистота продуктов составила выше 98%;
3. Согласно результатам расчета, коэффициент липофильности (log P) полученных продуктов превышал значение исходных веществ в 4-7 раз.



1. Waring M. J. Lipophilicity in drug discovery // Expert opin drug discov. - 2010. - Vol. 5. - P. 235-248.
2. Martin Y. C. Chapter 4: The hydrophobic properties of molecules. Quantitative drug design: A critical introduction. (secondary) (2nd ed.). // Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis. - 2010. - P. 66-73.
3. Manners C. N., Payling D. W., Smith D. A. Distribution coefficient, a convenient term for the relation of predictable physico-chemical properties to metabolic processes (secondary). // Xenobiotica. - 1988. - Vol. 18, № 3. - P. 331-50.
4. Comer J., Tam K. Lipophilicity profiles: theory and measurement // Weinheim: Wiley-VCH. - 2001. - P. 275-304.
5. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, № 3. - P. 3-26.
6. Cross S. E., Magnusson B. M., Winckle G., Anissimov Y., Roberts M.S. Percutaneous absorption of steroids: determination of in vitro permeability and tissue reservoir characteristics in human skin layers // Skin Pharmacol Physiol. - 2006. - Vol. 19, № 6. - P. 336-342.
7. Chikhale E. G., Ng K. Y., Burton P. S., Borchardt R. T. Hydrogen bonding potential as a determinant of the in vitro and in situ bloodebrain barrier permeability of peptides // Pharm. Res. - 1994. - Vol. 11 - P. 412-419.
8. Weber S. J., Greene D. L., Sharma S. D., Yamamura H. I., Kramer T. H., Burks T. F. et al. Distribution and analgesia of [3H][d-Pen2, d-Pen5] enkephalin and two halogenated analogs after intravenous administration // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1991. - Vol. 259 - P. 1109¬1117.
9. Bak A., Gudmundsson O. S., Friis G. J., Siahaan T. J., Borchardt R. T. Acyloxyalkoxy¬based cyclic prodrugs of opiod peptides: evaluation of the chemical and enzymatic stability as well as their transport properties across Caco-2 cell monolayers // Pharm. Res. - 1999. - Vol. 16. - P. 24-29.
10. Berthod A., Carda-Broch.S. Determination of liquid-liquid partition coefficients by separation methods // Journal of Chromatography A. - 2004. - № 1037. - P. 3-14.
11. Rutkowska E., Pajak K., Jozwiak K. Lipophilicity - methods of determination and its role in medicinal chemistry // Acta Pol. Pharm. - 2013. - Vol. 70, № 1. - P. 3-18.
12. Plioka V., Testa B., Waterbeemd H. Lipophilicity in drug action and toxicology // VCH Inc.- Weinheim, 1996.
13. Leo A. Calculating log Poct from structures // Chem. Rev. - 1993. - Vol. 93. - P. 1281¬
1306.
14. Leahy D. E., Taylor P. J., Wait A. R. Quantitative Structure-Activity Relationships // 1989. - Vol. 8. - P.17-31.
15. Sangster J. Octanol-water partition coefficients: fundamentals and physical chemistry // Wiley. - New York, 1997. - P. 79-112.
16. Slater B., McCormack A., Avdeef A., Comer J. E. A. pH-Metric log P. Comparison of partition coefficients determined by HPLC and potentiometric methods to literature values // J. Pharm. Sci. - 1994. - Vol. 83 - P. 1280-1283.
17. Nic M., Jirat J., Kosata B. International union of pure and applied chemistry // Compendium of chemical terminology gold book—version 2.3.3. Oxford: Blackwell Scientific Publications. - 2014. - P. 849.
18. Biagi G. L., Barbaro A. M., Sapone A., Recanatini M. Thin-layer chromatographic study of the lipophilicity of triazine herbicides // J. Chromatogr. A - 1992. - Vol. 625. - P. 392.
19. Vrakas D., Giaginis C., Tsantili-Kakoulidou A. Electrostatic interactions and ionization effect in IAM retention. A comparative study with octanol-water partitioning // J.Chromatogr. A. - 2008. - Vol. 1187. - P. 67-78.
20. Cimpan G., Hadaruga M., Miclaus V. Lipophilicity characterization by reversed-phase liquid chromatography of some furan derivatives // J. Chromatogr. A. - 2000. - Vol. 869, № 1-2. - P. 49-55.
21. Kaliszan R. QSRR: Quantitative structure-(chromatographic) retention relationships // Chem. Rev. - 2007. - Vol. 107. - P. 3212-3246.
22. OECD/OCDE Guidelines for the testing of chemicals. Partition coefficient (n- octanol/water): pH-metric method for ionisable substances // - 2004. - Vol. 117. - P. 1-11.
23. Quarry M. A., Grob R. L., Snyder L. R. Separation of peptide mixtures by reversed-phase gradient elution. Use of flow rate changes for controlling band spacing and improving resolution:// Anal. Chem. - 1986. - Vol. 58. - P. 907.
24. Krass J. D., Jastorff B., Genieser H. G. Determination of lipophilicity by gradient elution high-performance liquid chromatography // 1997. - Anal. Chem. - Vol. 69. - P. 2575.
25. Quaglia M. G., Barbato F., Fanali S., Santucci E., Donati E., Carafa M., Marianecci C. Direct determination by capillary electrophoresis of cardiovascular drugs, previously included in liposomes // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2005. - Vol. 37. - P. 73.
26. Giaginis C., Theocharis S., Tsantili-Kakoulidou A. Octanol/water partitioning simulation by reversed-phase high performance liquid chromatography for structurally diverse acidic drugs: effect of n-octanol as mobile phase additive // Anal. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 573.
- P. 311.
27. Benhaim D., Grushka E. Characterization of ascentis RP-amide column: Lipophilicity measurement and linear solvation energy relationships // J. Chromatogr. A. - 2010. - Vol. 1217. - P. 65.
28. Hartmann T., Schmitt J. Lipophilicity - beyond octanol/water: a short comparison of modern technologies // Drug Discov. Today Technol. - 2004. - Vol. 1. - P. 431.
29. Avdeef A., Box K. J., Comer J. E., Hibbert C., Tam K. Y. pH-metric log P. Determination of liposomal membrane-water partition coefficients of ionizable drugs // Pharm. Res. -
1998. - Vol. 15. - P. 209.
30. Klopman G., Ju-Yun Li, Shaomeng Wang, and Dimayuga M. Computer automated log P calculations based on an extended group contribution approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci.. - 1994. - Vol. 34, № 4. - P. 752-781.
31. Mannhold R., Poda G. I., Tetko I. V. Calculation of molecular lipophilicity: state-of-the-art and comparison of log P methods on more than 96000 compounds // J. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 98. - P. 861-893.
32. Klopman G., Iroff L. Calculationof partition coefficients by thecharge density method // J. Comput. Chem. - 1981. - Vol. 2. - P. 157.
33. Bodor N., Gabanyi Z., Wong C. K. A new method for the estimation of partition coefficient // J. Am. Chem. SOC. - 1989. - Vol. 111. - P. 3783.
34. Rekker R. F.. The hydrophobic fragmental constant; an extension to a 1000 data point set // Eur. J. Med. Chem. - 1979. - Vol. 14. - P. 479-488.
35. Rekker R. F., Mannhold R.. Calculation of drug lipophilicity. The hydrophobic fragmental constant approach // Weinheim, 1992.
36. Klopman G, Li J-Y, Wang S., Dimayuga M. Computer automated log P calculations based on an extended group contribution approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1994. - Vol. 34.
- P. 752-781.
37. Klopman G. A hierarchical computer automated structure evaluation program // Quant. Struct.-Activ. Rel. - 1992. - Vol. 11. - P. 176-184.
38. Sedykh A. Y., Klopman G.. A structural analogueapproach to the prediction of the octanol/water partition coefficient // J. Chem. Inf. Model. - 2006. - Vol. 46. - P. 1598¬1603.
39. Meylan W. M., Howard P. H. Estimating log P with atom/fragments and water solubility with log P // Perspect. Drug Discov. - 2000. - Vol. 19. - P. 67- 84.
40. Leo A. J., Hoekman D. Calculating log P(oct) with no missing fragments. The problem of estimating new interaction parameters // Perspect. Drug Discov. - 2000. - Vol. 18. - P. 19¬38.
41. Wang R. X., Gao Y., Lai L. H. Calculating partition coefficient by atom-additive method // Perspect. Drug Discov. - 2000. - P. 47-66.
42. Wildman S. A., Crippen G. M. Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 1999. - Vol. 39. - P. 868-873.
43. Burdulene D et al. Synthesis and antiinflammatory activity of 4-aminoantipyrine derivatives of succinamides // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1999. - Vol. 33, № 4. - P. 191-193.
44. Turan-Zitouni G et al. Synthesis of some triazolyl-antipyrine derivatives and investigation of analgesic activity // Eur. J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 36. - P. 685-689.
45. Крутиков В. И., Еркин А.В., Крутикова В. В., Захарова Е.С. Синтез противогрибковых и противовирусных соединений в ряду производных антипирина // Известия Санкт- Петербургского государственного технологического института, 2014. - № 26. - С. 53-57.
46. Evstropov A. et al. Synthesis and antiviral activity of antipyrine derivative // Pharm. Chem. J. - 1992. - Vol. 26. - P. 426-430.
47. Sumit S. et al. Design synthesis antimicrobial anticancer evaluation & QSAR studies of 4- (substitutedbenzylideneamino)-1,5-dimethyl-2-phenyl-1, 2-dihydropyrazol-3-ones // Medicinal chemistry Research. - 2012. - Vol. 21. - P. 293-307.
48. Tataringa G., Stan C. D., Zbancioc A.-M., Jitareanu A. , Tuchilus C. Preliminary screening of biological activities of some new Schiff bases of isatins // Farmacia. - 2014. - Vol. 62, №1.
49. Ahmad A., Ahmad A., Varshney H., Rauf A., Rehan M., Subbarao N., Khan A. U. Designing and synthesis of novel antimicrobial heterocyclic analogs of fatty acids // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 70. -P. 887-900.
50. Дубиков А. И. Нестероидные противовоспалительные препараты: возвращаясь к основам // Медицинский совет, 2008. - № 5-6. - С. 61-65.
51. Saratikov A. S., Prishchep T. P., Yavorovskaya V. E. Antiinflammatory agents of the pyrazole group // Tomsk. - 1975. - P. 119.
52. Becker D. E., Reed K. L. Essentials of local anesthetic pharmacology. Anesthesia progress. - 2006. - Vol. 53, №3. - P. 98-110.
53. Cheffer A., Mustafa E. V., Amaral A., Ulrich H. Lipophilicity as a determinant of binding of procaine analogs to rat a3p4 nicotinic acetylcholine receptor // J. Neurosci. Res. - 2012. - Vol. 90. - P. 1607-1614.
54. Franz-Montan M., Baroni D., Brunetto G. et al. Liposomal lidocaine gel for topical use at the oral mucosa: Characterization, in vitro assays and in vivo anesthetic efficacy in humans // Journal of Liposome Research. - 2015. - Vol. 25, №1, P. 11-19.
55. Haci§evki A., Ecz. Fak. Derg. An overview of ascorbic acid biochemistry aysun // J. Fac. Pharm. - Ankara, 2000. - Vol. 38, №3. - P. 233-255.
56. Stamford N. P. J. Stability, transdermal penetration, and cutaneous effects of ascorbic acid and its derivatives // J. Cosmet. Dermatol. - 2012. - Vol. 11. - P. 310-317.
57. Pinnell S. R., Yang H., Omar M., Riviere N. M., DeBuys H. V., Walker L. C., Wang Y. Topical L-ascorbic acid: percutaneous absorption studies // Dermatol. Surg. - 2001. - Vol. 27. - P. 137-142.
58. Gramlich G., Zhang J., Nau W. M. Increased antioxidant reactivity of vitamin C at low pH in model membranes // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - Vol. 124. - P. 11252-11253.
59. Thiele N. A., McGowan J., Sloan K. B. 2-O-Acyl-3-O-(1-acyloxyalkyl) prodrugs of 5,6- isopropylidene-l-ascorbic acid and l-ascorbic acid: Antioxidant activity and ability to permeate silicone membranes // Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 8, №3.
60. Capuzzi G., Nostro P. L., Kulkarni K., Fernandez J. E. Mixtures of stearoyl-6-O-ascorbic acid and a-tocopherol: a monolayer study at the gas/water interface // Langmuir. - 1996. - Vol. 12. - P. 3957-3963.
61. Final report on the safety assessment of ascorbyl palmitate, ascorbyl dipalmitate, ascorbyl stearate, erythorbic acid, and sodium erythorbate // International Journal of Toxicology. -
1999. - P. 1-26.
62. Beaumont K., Webster R., Gardner I., Dack K. Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: Challenges to the discovery scientist // Curr. Drug Metab. - 2003. - Vol. 4. - P. 461-485.
63. Prodrugs for Amines Ana L. Simplicio 1,2,*, John M. Clancy 3 and John F. Gilmer 3
Bundgaard, H.; Johansen, M. Prodrugs as drug delivery systems. XIX. Bioreversible derivatisation of aromatic amines by formation of N-Mannich bases with succinimide. Int. J. Pharm. 1981, 8, 183-192.
64. Bundgaard H., Falch E. Allopurinol prodrugs. I. Synthesis, stability and physicochemical properties of various N-acyl allopurinol derivatives // Int. J. Pharm. - 1985. - Vol. 23. - P. 223-237.
65. Lambert D. M., Geurts M., Scriba G. K., Poupaert J. H., Dumont P. Simple derivatives of amino acid neurotransmitters. Anticonvulsant evaluation of derived amides, carbamates and esters of glycine and beta-alanine // J. Pharm. Belg. - 1998. - Vol. 50. - P. 194-203.
66. Greig N. H., Stahle P. L., Shetty H. U., Genka S., John V., Soncrant T. T. et al. High- performance liquid chromatographic analysis of chlorambucil tert-butyl ester and its active metabolites chlorambucil and phenylacetic mustard in plasma and tissue // J. Chromatogr. - 1990. - Vol. 534. - P. 279-286.
67. Rao T. S., Baker G. B., Coutts R. T. N-(3-chloropropyl)phenylethylamine as a possible prodrug of beta-phenylethylamine: studies in the rat brain // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1987. - Vol. 11. - P. 301-308.
68. Bundgaard H., Falch E. Allopurinol prodrugs. I. Synthesis, stability and physicochemical properties of various N-acyl allopurinol derivatives // Int. J. Pharm. - 1985. - Vol. 23. - P. 223-237.
69. Dufes C. Brain delivery of peptides and proteins. In: Peptide and protein delivery - Elsevier, - 2011. P.105-122.
70. Kirby C. J., Whittle C. J., Rigby N., Coxon D. T., Law B. A. Stabilization of ascorbic acid by microencapsulation in liposomes // International Journal of Food Science and Technology. - 1991. - Vol. 26. - P. 437-449.
71. Janelle L. Davis. Liposomal-encapsulated ascorbic acid: influence on vitamin C bioavailability and capacity to protect against ischemia-reperfusion injury // Nutr. Metab. Insights. - 2016. - Vol. 9. - P. 25-30.
72. Пат. WO2001019403A1. Liposomal mixture of local anesthetics and manufacturing method thereof / Lim Jung Ok. Опубл. 14. 09.1999.
73. Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2001. - Vol. 47. P. 65-81.
74. Taylor J. E., Bull S. D. N-acylation reactions of amines. In: comprehensive organic synthesis II // Elsevier. - 2014. - Vol. 6., № 2. - P. 427-478.
75. Fitt K., Prasad O., Repic T. J. Sodium 2-ethylhexanoate: a mild acid scavenger useful in acylation of amines // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39, P. 6991-6992.
76. Vedje E., Diver S. T. Tributylphosphine: a remarkable acylation catalyst // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - Vol. 115. - P. 3358.
77. Branko S., Jursic Donna Neumann. Preparation of N-acyl derivatives of amino acids from acyl chlorides and amino acids in the presence of cationic surfactants. A variation of the Schotten-Baumann method of benzoylation of amino acids // Synthetic Communications. - 2001. - Vol. 31, № 4. - P. 555-564.
78. Joong-Gon Kim., Ok Jang Bull. Mild and efficient cooper (II) oxide-catalyzed acylation of amines and alcohols // Korean Chem. Soc. - 2009. - Vol. 30, № 7. - P. 1435.
79. Li Jie Jack Name reactions: a collection of detailed reaction mechanism // Springer-Verlag. - Machigan, 2006. - Vol. 3. - P. 10.
80. Villeneuve G. B., Chan T. H. A rapid, mild and acid-free procedure for the preparation of acyl chlorides including formyl chloride // Tetrahedron Lett. -1997. - Vol. 38. - P. 6489.
81. Bosshard H. H., Morey R., Schmid M., Zollinger H. Eine methode zur katalysierten herstellung von carbonsaure- und sulfosaure-chloriden mit thionylchlorid // Helv. Chim. Acta. - 1959. - Vol. 42. - P. 1653.
82. Hackett M. J., Zaro J. L., Shen W. C., Guley P. C., Cho M. J. Fatty acids as therapeutic auxiliaries for oral and parenteral formulations // Advanced drug delivery reviews. - 2013. - Vol. 65, № 10. - P. 1331-1339.
83. Maher S., Leonard T. W., Jacobsen J., Brayden D. J. Safety and efficacy of sodium caprate in promoting oral drug absorption: from in vitro to the clinic // Adv. Drug Deliv. Rev-
2009. - Vol. 61. - P. 1427-1449.
84. Mansbach C. M., Siddiqi S. A. The biogenesis of chylomicrons // Annu. Rev. Physiol -
2010. - Vol. 72. - P. 315-333.
85. Li Y., Wang Y., Wei Q. et al. Variant fatty acid-like molecules conjugation, novel approaches for extending the stability of therapeutic peptides // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 1803.
86. Kurtzhals P., Havelund S., Jonassen I., Markussen J. Effect of fatty acids and selected drugs on the albumin binding of a long-acting, acylated insulin analogue // J. Pharm. Sci. - 1997. Vol. 86., № 12. - P. 1365-1368.
87. Li X. C., Jacob M. R., Khan S. I., Ashfaq M. K., Babu K. S., Agarwal A. K., Elsohly H. N., Manly S. P., Clark A. M. Potent in vitro antifungal activities of naturally occurring acetylenic acids // Antimicrob. Agents Chemother.- 2008. - Vol. 52, № 7. - P. 2442-2448.
88. Silbert L. S. Facile dehydrobromination of vic-dibromo fatty acids: a one-vessel bromination-dehydrobromination of oleic acid to stearolic acid // JAOCS. - 1984. - Vol. 61, № 6. - P. 1090-1092.
89. Gunstone F. D., Hornby G. M. The conversion of alkenoic acids to alkynoic acids by bromination-dehydrobromination // Chem. Phys. Lipids. - 1969. - Vol. 3. - P. 91-97.
90. Khan N. A., Newman M. S. Ozonization and oxidation of stearolic acid to 9,10- diketostearic acid // J. Org. Chem. - 1952. - Vol. 17, № 7. - P. 1063-1065.
91. Garti N., Avni E. Permanganate oxidation of oleic acid using emulsion technology // JAOCS. - 1981. - Vol. 58, № 8. - P. 840-841.


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.