Живые организмы постоянно находятся в контакте с чужеродными веществами, которые не участвуют в биохимических реакциях организма, такие вещества называются ксенобиотиками. Их число в окружающей среде постоянно возрастает в связи с развитием промышленности и хозяйственной деятельностью человека, например пестициды, моющие средства, синтетические красители и др.
Живые существа имеют гемсодержащие ферменты, которые относятся к семейству цитохрома Р-450, в его состав входит более трехсот изоформ, способных катализировать порядка 60 типов энзиматических реакций с участием сотен тысяч различных химических структур. Цитохром Р-450 входит в класс гемопротеинов, является ферментом реакции гидроксилирования липидорастворимых субстратов с участием молекулярного кислорода. Ферментные системы, которые осуществляют метаболизм чужеродных соединений в клетках печени, расположены в цитоплазматической сети гепатоцитов, где размещены НАДН- и НАДФН-зависимые редоксцепи, осуществляющие транспорт электронов к цитохрому Р-450.
Цитохромы Р-450 способены принимать участие в окислении большого количества химических веществ, благодаря существованию множественных форм этого фермента. Цитохромы Р-450 организма представляют собой разные по структуре и функционалу изоферменты, которые кодируются сложными суперсемействами генов. Основное биологическое значение изоформ цитохрома Р-450 - это регуляция уровня небелковых липофильных сигнальных молекул, которые являются регуляторами важных физиологических процессов (гормоны, витамины А, D, жирные кислоты, биогенные амины и др.) в метаболизме которых участвует цитохром Р-450-зависимая монооксигеназная ферментная система. Итак, семейство цитохромов Р-450 - является важным звеном в регуляции гомеостаза.
Наиболее популярными лекарственными средствами патологии печени с нарушением ее антитоксической функции являются индукторы фенобарбиталового (ФБ) типа, например фенобарбитал, бензонал и зиксорин. Введение этих препаратов сопровождается резким увеличением содержания цитохромов Р-450 в микроомах печени живых организмов. В месте с этим увеличивается скорость метаболизма субстратов, так как цитохромы имеют обширную субстратную специфичность. Вышеупомянутые индукторы используются для восстановления нарушений антитоксической функции печени при таких заболеваниях, как интоксикация ядами, инфекции, передозировки лекарственными средствами и холестатический синдром. Также индукторы способны ускорять биотрансформацию некоторых токсичных лекарственных препаратов и усилению их фармакологического действия. Однако, существует не так много индукторов ФБ-типа, а многие из них (фенобарбитал, бензонал и зиксорин) имеют побочные действия и даже могут вызывать задержку оттока желчи. Поэтому, постоянный поиск новых малотоксичных веществ селективной регуляции активности монооксигеназной системы является актуальной задачей фармакологии и по сей день.
Согласно литературным данным значительное количество веществ, влияющих на монооксигеназную систему печени (индукторов и ингибиторов), относится к азотсодержащим соединениям ациклической и гетероциклической структуры. Ряд ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений были использованы нами для изучения их влияния на систему цитохрома Р-450 печени экспериментальных животных.
Проведен скрининг ферментиндуцирующей активности множества соединений в отношении монооксигеназной системы печени белых беспородных мышей-самцов. Известно, что о состоянии мононоксигеназной системы печени и каталитической активности отдельных изоформ цитохрома Р-450 in vivo можно судить по продолжительности действия различных ксенобиотиков - типичных субстратов цитохрома Р-450. Для оценки влияния азотсодержащих соединений на монооксигеназную систему печени мы использовали гексобарбитал, ускорение метаболизма которого характерно для ФБ-типа индукции.
В результате скрининга индукторов монооксигеназной системы среди азотсодержащих соединений различных классов и анализа их структур, у веществ, проявляющих ферментиндуцирующую активность, установлены следующие особенности. Среди исследуемых бензгидрилмочевин обнаружены препараты (бензгидрилмочевина 1, m-хлорбенгидрилмочевина 6), которые проявляют ферментиндуцирующую активность сравнимую или даже превышающую фенобарбитал. Активные представители ациклических мочевин (бензгидрилмочевина и ее мета-хлор- замещенное производное) вызывают у крыс значительное увеличение содержания цитохрома Р-450 и повышение активности НАДФН-зависимой цитохром-Р-450- редуктазы в микросомах печени, ускорение метаболизма субстратов, изменение иммунохимических и электрофоретических свойств микросомальных белков характерное для ФБ-типа индукции. Указанные ациклические мочевины повышают активность микросомальной глутатион-8-трансферазы печени кровью.
Ациклические мочевины - бензгидрилмочевина (БГМ) и ее мета-хлор-замещенное производное (мета-хлорБГМ), так же, как и фенобарбитал, вызывают достоверное увеличение содержания микросомального цитохрома Р-450 в печени крыс.
